第三十四章抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs.
第三十四章抗菌药物概论（Introductiontoantibacterialdrugs）
第三十四章抗菌药物概论（Introductiontoantibacterialdrugs）第三十四章抗菌药物概论（Introduction to antibacterial drugs）一、基本概念1.抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物，属于化疗药的范畴。
2.化学治疗（chemotherapy）：是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程，简称化疗。
3.化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）：是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。
包括抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。
4.抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围，可分为：①窄谱（narrow spectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用，如青霉素、红霉素、氨基苷类等。
②广谱（broad spectrum）：对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用，如四环素类、氯霉素等。
5.抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
①抑菌药（bacteriostatic drugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物，如大环内酯类等。
评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
②杀菌药（bacteriocidal drugs）：能杀灭细菌的药物，如：β-内酰胺类抗生素等。
评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。
指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。
6.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即CI=LD50/ED50。
《抗菌药物概论》
抗生素（antibiotics）
是某些微生物产生的具有抑制或 杀灭其它微生物作用的代谢产物。
整理课件
5
一、常用术语
抗菌谱(antibacterial spectrum)
抗菌药物的抗菌作用范围。
窄谱(narrow spectrum)：抗菌谱窄，如异烟肼
化疗药物(chemotherapeutic Drugs)：防治病原 体引起的感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤 的药物。
包括： 抗微生物药(antimiczobial drug)
抗寄生虫药(antiparasitic drug)
抗癌药(anticancer drug)
整理课件
4
抗菌药物（Antimicrobial agents）
1. 抑制细胞壁的合成
2. 影响胞浆膜通透性
3．影响胞浆内生命物质的合成
—— 影响叶酸代谢
—— 抑制核酸合成
—— 抑制蛋白质合成
整理课件
11
整理课件
12
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胺类
环丝氨酸
消旋酶 合成酶 万古霉素
粘肽杆合菌成肽酶
↓
N-乙酰胞壁酸 ↓ 直链十肽 ↓
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
整理课件
13
——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用 多肽类抗菌药 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
整理课件
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—— 影响叶酸代谢 ——
抗菌药物概论
细菌耐药性 bacterial resistance
是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏 感性下降。须不断加大剂量才能保持原有的疗 效。
耐药性种类：
天然耐药性 intrinsic resistance 又称固有 耐药性，如青霉素对G－肠道杆菌无效 获得性耐药性 acquired resistance，如金 葡菌对青霉素耐药
抗菌作用机制
影响胞浆膜的功能
多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透 性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡 制霉素、二性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇 结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真 菌死亡 如:多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B、新生 霉素。
抗菌作用机制
抑制蛋白质的合成
抑核蛋白体70S始动复合物的生成 与核蛋白体30S的 P10蛋白结合→翻译错误 阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋白质的释放 抗菌药不影响人蛋白质合成，因人与细菌的核蛋白 体不同： 细菌：70S ——50S（原核细胞）和30S 人：80S——60S（真核细胞）和40S 如:氯霉素、林可霉素、大环内酯类抗生素、四环素、 氨基糖苷类
按照患者的情况合理用药
肾功能损害：
• 主要经肾排泄的药物宜↓量和/或↑给药间隔 时间 • 避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨 基糖苷类、两性霉素B等
按照患者的情况合理用药
肝功能损害：
• 肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、
利福平、四环素等
早产儿、新生儿：忌用氯霉素（灰婴综合征） 妊娠期、哺乳期：应考虑对胎儿和婴儿的影响
问题的通知》
以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加 强围手术期抗菌药物预防应用的管理
严格控制氟喹诺酮类药物临床应用
抗菌药概论
CI↑
药物治疗效果↑ 对机体的毒性↓
临床价值↑
微生物的种类
原核生物 细菌、放线菌、 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体
真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物 藻类
非细胞生物 病毒、类病毒、阮病毒等
革 兰 染 色
白喉棒状杆菌
炭疽杆菌
产气荚膜杆菌
气性坏疽（Gas gangrene）是一种严重 的创伤感染，以水肿、产气及全身中毒为特 征，常由几种病原菌混合感染，主要为产气 荚膜杆菌，还有水肿杆菌，败毒杆菌及溶组 织杆菌等。
放线菌
放线菌是属于一类具有分支状 菌丝体的细菌，格兰染色为阳性。
放线菌与人类关系密切，在医药工业上有 重要意义。少数放线菌也会对人类构成危害。
由放线菌引起的慢性化脓性疾 病好发于面颈部及胸腹部，以向周 围组织扩展形成瘘管并排出带有硫 磺样颗粒的脓液为特征
放线菌：肺内、颅内感染
直的 成束 勾型
轮伞 螺旋 松螺旋 丛生 弯曲
机体、抗菌药物及病原微生物三者的关系
理想的抗病原微生物药物
高度选择性 不易产生耐药性 药动学特点优良 性状稳定 价格低廉
常用术语
抗生素 化疗指数 抗菌谱 窄谱抗菌药物 广谱抗菌药物 抗菌活性 细菌耐药性 最低抑菌浓度 杀菌剂 最低杀菌浓度
1、肠道外感染 多为内源性感染，以泌尿系感染为主，如尿道炎、
膀胱炎、肾盂肾炎。可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎 等。婴儿、年老体弱、慢性消耗性疾病、大面积烧伤 患者，大肠杆菌可侵入血流，引起败血症。早产儿， 尤其是生后30天内的新生儿，易患大肠杆菌性脑膜炎。 2、急性腹泻
某些血清型大肠杆菌能引起人类腹泻。肠产毒性大 肠杆菌，肠致病性大肠杆菌。
人卫药理学抗菌药物概论
第1节 抗菌药物的的常用术语
3.抗菌谱(antibacterial spectrum)：
抗菌药物抑制/杀灭病原微生物的范围。 分为窄谱抗菌药、 广谱抗菌药。 4.抑菌药(bacteriostatic): 仅抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。如 四环素、磺胺药。
人卫药理学抗菌药物概论
因此死亡。中国成为世界上滥用抗生素问题最严重
的国家之一。
人卫药理学抗菌药物概论
学习要求
1. 掌握抗菌药的基本概念。 2. 掌握抗菌药物作用机制。 3. 掌握细菌耐药性产生机制。 4. 熟悉抗菌药合理使用原则。
人卫药理学抗菌药物概论
化学治疗相关术语
化学治疗学(chemotherapeutics):
据2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示， 全国医院抗菌药物年使用率高达74%，在美英等发达 国家，医院的抗生素使用率仅为22%~25%。
1995~2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部
疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的
18%~21%，即80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人
氯霉素类 林可霉素类 → 抑制50S亚基。 大环内酯类
第38章 抗菌药物概论
Introduction to antibacterial drugs
抗生素（antibiotics）
是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具 有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物。
临床常用的抗生素有微生物培养以及用化学方法合 成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万 种。
1929年英国细菌学家弗莱明最先发现抗生素--青霉 素。
1943年，中国的微生物学家朱既明，从长霉的皮革 上分离到了青霉菌，利用这种青霉菌制造出了青霉 素。
抗菌药物概述摘要
抗菌药物概述抗菌药物（antibacterial agents）是对病原菌有抑制和杀灭作用，用于细菌感染性疾病治疗的药物。
包括抗生素和人工合成抗菌药。
抗菌药物是治疗细菌性感染最主要的手段。
根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药。
临床合理使用抗菌药物：是指医务人员在预防、治疗疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物，采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途径用于人体，达到有效预防和治疗疾病的目的，同时减少细菌耐药、保护患者不受或少受用药有关的损害。
抗菌药物的选择应依据抗菌谱，以及药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等特点，同时要结合患者的生理、病理情况选择用药。
抗菌药物分类•青霉素类（青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾）•头孢菌素类（头孢唑林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松）•其他β内酰胺类•氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）•四环素类•大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）•其他抗生素（克林霉素、磷霉素）•糖肽类•喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）•磺胺类（复方磺胺甲噁唑）抗（耐）药性(resistance)1、含义：固有耐药，intrinsic resistance：又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。
获得性耐药，acquired resistance：是指细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。
这种耐药菌可通过耐药基因的传代、转移、传播、扩散、变异等，形成高度和多重耐药。
交叉耐药，cross resistance：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。
2、细菌耐药性变异的趋势：近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：1.耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高2.凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多3.耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播4.出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染5.耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现6.产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。
《抗菌药物概述》幻灯片PPT
1945年三人获诺贝尔奖
1943年，瓦瑟曼发现了链霉素，首次发现可以对抗结核杆菌的 抗生素，并获得1952年诺贝尔医学奖、生理学奖
第二节 化学治疗 概念
一、根本概念
1.化学治疗〔chemotherapy〕：细菌、 真菌、病毒、寄生虫和 恶性肿瘤细胞
所致疾病的药物 治疗，简称化疗。 2.化学治疗药物〔chemotherapeutic
G+菌
产气荚膜杆菌、炭疽杆菌
球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌
G-菌
杆菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、 变形杆菌、肺炎杆菌、 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、 流感杆菌、铜绿假单胞菌
球菌：脑膜炎球菌、淋球菌
白喉棒状杆菌
产气荚膜杆菌
气性坏疽(Gas gangrene)是一种严重的创伤 感染, 以水肿、产气及全身中毒为特征, 常由几 种病原菌混合感染, 主要为产气荚膜杆菌, 还有 水肿杆菌, 败毒杆菌及溶组织杆菌等。
螺形菌
革兰氏染色 革兰氏阳性 革兰氏阴性
氧气 需氧菌 厌氧菌 兼性厌氧菌
………等等
光学显微镜下观察到的放线菌
放线菌：肺内，颅内感 染
电镜下的衣原体
肺炎支原体
立克次氏体也是专性 细胞内寄生的，主要 寄生于节肢动物，有 的会通过蚤、虱、蜱 、螨传入人体、如斑 疹伤寒、战壕热。
附着在内皮细胞外表的立克次氏体 和细胞内包含立克次氏体的内吞体
—— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成
1. 抑制细胞壁粘肽的合成 青霉素、头孢类
3
(-) 在转肽酶作用下，网状肽聚糖层
2 重复交替联接→双糖十万肽古聚霉合素物、杆菌肽
1 尿苷二磷酸-乙酰胞壁酸五肽〔UDPNAM〕
细胞浆
抗菌药物概论
抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs◆背景疾病的细菌学理论❿20世纪❿多种病原的分离、描述和鉴定❿病原所致疾病的发病机理❿抗菌药物研发的开始Louis Pasteur and Robert Koch◆主要内容专用术语抗菌药物作用机制抗菌药物耐药机制抗菌药物联合应用的原则◆专业术语化学治疗（Chemotherapy，化疗）❿使用药物（天然或合成）杀灭或抑制体内入侵的微生物（细菌、病毒或真菌）、寄生虫及肿瘤细胞化疗药物（Chemotherapeutic Agents）❿抗病原微生物药抗细菌药, 抗病毒药, 抗真菌药❿抗寄生虫药抗疟药，抗阿米巴病药及抗滴虫药，抗血吸虫病药和抗丝虫病药，抗肠蠕虫药❿抗恶性肿瘤药◆专业术语抗菌药物（antibacterial drugs）❿对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治感染性疾病的一类药物抗生素（antibiotics ）❿微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其它病原微生物天然人工半合成抗菌药概论抗肿瘤抗生素免疫抑制类抗生素1.抗细菌类①β-内酰胺类②氨基糖苷类③四环素类④氯霉素类⑤大环内酯类林⑥可霉素类⑦其他类2.抗真菌类3.抗结核菌类化学合成的抗菌药物①头霉素类②甘氨酰环素类③环脂肽类④恶唑烷酮类⑤喹诺酮类⑥磺胺类⑦呋喃类⑧硝基咪唑类抗“生”素抗“菌”药物◆专业术语化疗指数（Chemotherapeutic Index, CI）❿CI = LD50/ ED50❿化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高❿化疗指数高者并不是绝对安全抗菌谱（Antibacterial spectrum）❿抗菌药物的抗菌范围❿广谱抗菌药对多种病原微生物有效（喹诺酮类、四环素、氯霉素）❿窄谱抗菌药仅对一种细菌或局限于某类细菌有抗菌作用（异烟肼）◆专业术语抑菌剂（Bacteriostat）❿抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物：磺胺类、四环素类 杀菌剂（Bactericide）❿不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭微生物的药物:β内酰胺类、氨基糖苷类◆专业术语最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）❿药物作用24小时后，能够抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度最小杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration,MBC）❿能够杀死99.9%的某种微生物所需的最低药物浓度◆专业术语抗菌后效应（Post antibiotic effect, PAE）❿细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓度下降到低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应（氨基糖苷类药物）首次接触效应（first expose effect）❿抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用（氨基糖苷类药物）◆理想化疗药物标准对病原体有高度的选择毒性，而对宿主无毒或毒性很低 不引起宿主过敏反应，不使宿主被其它病原感染在组织和体液内保持抗菌活性对宿主自身防御系统有支持或辅助作用不产生耐药性状稳定使用方便价格易于接受◆抗菌药物作用机制抑制细菌细胞壁合成直接作用于细菌细胞膜，提高细胞膜通透性，使细胞内成分漏出破坏细菌核糖体30S或50S大小亚基，可逆性抑制蛋白合成 结合细菌核糖体30S小亚基，影响蛋白合成影响细菌核酸代谢抑制细菌叶酸代谢的关键酶活性◆细菌对抗菌药物的耐受耐药性（Drug resistance）❿在长期应用化疗药物后，病原体包括微生物、寄生虫和肿瘤细胞UI化疗药物产生的耐受性交叉耐药（Cross resistance）❿病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性◆细菌对抗菌药物的耐受固有耐药性（Intrinsic resistance）❿部分细菌对于某些抗菌药具有天然的耐受能力染色体中某种基因的功能体现获得性耐药（Acquired resistance）❿细菌对曾经敏感的抗菌药物产生耐受基因突变产生新的基因或从其他物种获得由耐药功能的基因◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿减少进入病原体的药物的量❿抗菌药向细菌外排出增多❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构❿改变药物作用的靶蛋白◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿减少进入病原体的药物的量G-外膜孔蛋白通道出现缺失、突变或丢失，则减少药物进入细胞的速度甚至阻止其进入，减少药物在细菌菌体内的浓度若药物的靶点在细胞内，药物又需要跨膜转运进入细胞，蛋白通道的突变或表型的改变关闭了跨膜转运的机制，就会导致耐药❿抗菌药向细菌外排出增多通过主动外排系统把进入细胞内的药物泵出细胞外◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构氨基糖苷类修饰酶和β-内酰胺酶❿改变药物作用的靶蛋白增加靶蛋白数量，在药物存在时仍有维持细菌形态和功能的靶蛋白靶蛋白基因突变，合成新的蛋白靶蛋白修饰，使其与抗菌药的亲和力降低Excessive / inappropriateantibiotic use抗菌药概论◆细菌对抗菌药物的耐受细菌耐药性的转移方式❿突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌可以因编码某个蛋白质的基因发生突变、导致蛋白质结构改变，不能与药物结合或结合能力降低。
第三十四章抗菌药物概论
• 是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，
表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指
数越大并非绝对安全。
2020/12/6
第三十四章抗菌药物概论
•二、抗菌药物作用机制
• 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎
• 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔
• 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药
• 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量
• 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流
脑
2020/12/6
第三十四章抗菌药物概论
•联合用药——结果
第三十四章抗菌药物概 论
2020/12/6
第三十四章抗菌药物概论
•
一、基本概念
2020/12/6
第三十四章抗菌药物概论
•
1、抗菌药物（antibacterial drugs）：是指
对
• 病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药
。
•
•
2、化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)
2020/12/6
第三十四章抗菌药物概论
•
• 5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指 抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
• 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭 作用的药物。 • • 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀 灭细菌的药物。
• 评价指标：
• 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细 菌生长的最低浓度。
第三十四章抗菌药物概论
获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
注意：与耐受性相区别
2020/11/5
12
（二）细菌耐药性产生机制
1、产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
② 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。
2020/11/5
4
5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指 抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭 作用的药物。
杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭 细菌的药物。
评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细 菌生长的最低浓度。
最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细
第三十四章 抗菌药物概论
Introduction to antibacterial drugs
2020/11/5
1
一、基本概念
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2
1、抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对
病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。
2、化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。
菌的最低浓度。
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6、抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时
，细菌仍受到持久抑制的效应。
2020/11/5
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7、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI） ：
抗菌药概论
2.抗菌药物作用靶位改变
由于与抗生素结合靶蛋白的改变 细菌与抗生素接触之后产生一种 新的靶蛋白
靶蛋白数量的增加
3.改变细菌外膜通透性 细菌接触抗生素后，可以通过改 变通道蛋白（porin）的性质和数 量来降低细菌的膜通透性
4.影响主动流出系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外， 这种泵因需能量，故称主动流出系统 (active efflux system) 流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附 加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称 三 联 外 排 系 统 （ tripartite efflux system）
细菌耐药性
（一）细菌耐药性的产生
细菌耐药性 (bacterial resistance) 又称抗药性 是细菌对抗生素不敏感的现象
（二）耐药性的种类：
固有耐药（intrinsic resistance ） （天然耐药性） 获得性耐药（acquired resistance）
the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapy
常用术语
抗微生物药（antimicrobial drugs） 抗菌药物（antibacterial drugs） 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药（antiviral drugs）
（四）影响核酸代谢 (modification of nucleic acid/DNA synthesis)
利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚 酶，阻碍mRNA的合成 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶 (gyrase) ，抑制细 菌的DNA复制和mRNA的转录 核 酸类 似物 抗病 毒药 物阿 糖腺 苷 (vidarabine) 、更昔洛韦（ ganciclovir ） 等抑制病毒 DNA 合成的酶，使病毒复制受阻， 发挥抗病毒作用。
抗菌药物概论
发挥协同抗菌作用以提高疗效 延缓或减少耐药性的产生 对混合感染或不能作细菌学诊断的病例可扩大抗菌范围
适应证
病因未明的严重感染
单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重感染 长期用药可能产生耐药性者
其他：减少剂量，减轻毒性反应（两性霉素B与氟胞嘧啶）
33
抗菌药物按作用性质分类
第一类：繁殖期杀菌剂
研制新药
27
多重耐药
细菌对多种抗菌药耐药
死亡率增高
住院时间延长
治疗费用高
28
耐药菌株的危害
耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌引起的感染较敏感 菌引起的感染死亡率增高（relative risk, 5.02）， 住院时间延长1.5倍，治疗费用高达29379美元 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ MRSA）引起的菌 血症、手术切口感染，病死率高于致病菌为甲氧西 林敏感金葡菌（ MSSA ），并且治疗费用前者为 13901美元，后者为9275美元
抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药
2
人体
抗菌作用 抗菌药 耐药性 病原体
机体、病原体、抗菌药物的相互关系
抗菌药物的常用术语
抗菌药物
抗生素 antibiotics
由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌） 产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质
天然抗生素 人工半合成抗生素
人工合成抗菌药物
4
抗菌药物的常用术语
抗菌谱 Antibacterial spectrum
药物抑制或杀灭病原微生物的范围（抗菌范围）
临床选药的基础
广谱抗菌药：四环素、氯霉素等 窄谱抗菌药：异烟肼
第三十四章抗菌药物概论
39
氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）
F比诺氟沙星高1倍，
分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度
尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）
抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）
应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等
治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药
4/7/2020
40
左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）
1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消
旋体）的2倍 3、不良反应少
4/7/2020
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洛美沙星（Lomefloxacin）
特点：1、生物利用度高（90~100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE， 1次/d 4、光敏反应发生率较高
4/7/2020
42
（1）改变靶蛋白结构
如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。
（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药
（3）生成耐药靶蛋白
如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
4/7/2020
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3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内
如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药
注意：与耐受性相区别
4/7/2020
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（二）细菌耐药性产生机制
1、产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
② 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。
4/7/2020
13
2、改变靶位结构
5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
第三十四章 抗菌药物概论 PPT课件
* 对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。
抗菌药物的常用术语
抗生素后效应（post antibiotic effect ， PAE）
* 细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于 MIC或消失后
最低药物浓度。
最低杀菌浓度（minimum bactericidal concent药物抗菌活性大小的指标。 * 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓
度称为最低杀菌浓度。 * 有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物
的MBC比MIC大，如β -内酰胺类抗生素。
①肽脱甲酰基酶抑制剂研究：肽脱甲酰基酶(peptide deformylase)为细菌必要的 金属酶，催化新合成细菌蛋白的N- 甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白 合成的关键一步，但对哺乳动物细胞蛋白合成无影响，为一良好筛选靶位。
②硫内酯霉素(thiolactomycin)抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabB、FabF与Fab H 酶，在体内外都有较强的抗结核杆菌作用分子量低，是一良好的药物化学先 导物。
抗菌药物的常用术语
抗菌谱（antibacterial spectrum）
抗菌药物的抗菌范围。
广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如 四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、 四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱 头孢菌素。
青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑 制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于 β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌 细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。
药理学-抗菌药物概论
60年代 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母 核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功半合成青霉素迅 速发展，头孢菌素萌芽
发展简史
70年代
80年代
80年代 后期至 90年代 中期
头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青 霉素 头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹 诺酮类抗菌药崛起 对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发 新品种，主攻方向仍为β-内酰胺类与氟喹诺酮两大 类；头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研 究的新的β-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类、 碳青霉烯类、β-内酰胺类酶抑制剂、口服高效头孢 菌素类等。氟喹诺酮类新品种的开发则侧重在扩大 抗菌谱、改变药代动力学特点与降低不良反应
发展简史
1920 1940
1940~ 1950
1953~ 1959
Alexander Fleming 发现青霉素 Floreu & Chain 分离提纯青霉素G成功，使其成为全 身应用的抗生素应用于临床 从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应 用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉 素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素
疗效下降 不良反应增多 细菌耐药性增长 医药费用无序增加
抗生素的应用保护了医生，而不是
患者
部分医生把应用抗生素作为治疗的
常规程序
许多疗效很好的抗菌制剂，由于广
泛应用，使致病菌对他们产生了
“免疫力”，导致超级细菌的产生
葡萄球菌感染
50s，100%的葡萄球菌对青霉素敏感 80s，不到10%的葡萄球菌对青霉素敏感 60s，甲氧西林对葡萄球菌感染有效 80s，葡萄球菌对青霉素、甲氧西林、萘夫 西林和头孢菌素类产生耐药性
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替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）
欧美已撤出市场
格帕沙星 （心血管毒性）
第四代
曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林 沙星
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1、抗菌作用
共同特点
（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣
原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）
（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌
第三十四章 抗菌药物概论
Introduction to antibacterial drugs
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一、基本概念
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2
1、抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对
病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。
2、化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。
2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染
五官科感染、伤口感染
化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）
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不良反应
1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内
蛋白质合成全过程抑制药 30S 亚基抑制药
50S 亚基抑制药
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三、细菌对抗菌药物的耐药性
（一）耐药性（drug resistance）的概念
是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。
耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；
避免用 2021/2/23
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药物相互作用
1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服
2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用
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常用药物特点
诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为35~45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般
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氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）
F比诺氟沙星高1倍，
分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度
尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）
抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）
应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等
治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药
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左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）
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5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指 抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭 作用的药物。
杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭 细菌的药物。
评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细 菌生长的最低浓度。
最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶 对氨基苯甲酸 ( PABA )
（-） 磺胺
二氢叶酸
（-） 甲氧苄啶
四氢叶酸
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② 抑制DNA、RNA的合成
如： 喹诺酮类 ——（-）DNA回旋酶 RFP ——（-）依赖DNA的RNA多聚酶
4. 抑制蛋白的合成
氨基苷类
四环素类 氯霉素 林可霉素类 大环内酯类
意义： 是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表 明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数 越大并非绝对安全。
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二、抗菌药物作用机制
与药物作用有关的细菌结构
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1. 抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素
N-乙酰胞壁酸
环丝氨酸↗
消旋酶
↘ 合成酶
-内酰胺类
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药动学
吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其
余吸收率>80%
分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、
关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）
达治疗浓度
代谢与排泄：差异较大（见表）
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敏感菌感染
临床应用
1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列
腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效
5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
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联合用药——目的
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1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱
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联合用药——指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑
如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药
4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸
5、主动流出作用
喹诺酮类
大环内酯类等
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外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）
泵出菌体外
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四、抗菌药的合理应用
用药原则：
1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用：
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联合用药——结果
1. 协同作用（增强）：1 + 2 3
2. 相加作用： 1 + 2 = 3
3. 无关作用： 1 + 2 = 2
4. 拮抗作用： 1 + 2 2
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如何正确地联合用药
药物分类： Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 Ⅲ 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 Ⅳ 慢效抑菌药： 磺胺类
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环丙沙星（Ciprofloxacin）
F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、
绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及TB杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药
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喹诺酮类靶点 A——DNA链断裂与重接
DNA回旋酶 B——能量转换，ATP水解
喹诺酮类作用靶点为A亚单位
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3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制
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人工合成抗菌药
喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物
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喹诺酮类药物
第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星
环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星
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1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星
（五）人工合成抗菌药
（六）抗结核病及抗麻风病药
（七）抗真菌药与抗病毒药
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小
结
1、基本概念 抗菌谱 抗菌活性
化疗指数 耐药性
2、抗菌机制（四种）
3、细菌耐药性产生的机制（五种）
4、预防用药的指征（五个）
5、联合用药的指征（六个）
6、正确联合用药（四类药物）
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第三十五章 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs
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2、机制：
（1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）
（2）诱导细菌DNA紧急修复系统
（SOS）
错误复制
（次）
（3）改变细胞壁成分
自溶酶
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细菌直径
1~2 M
DNA分子长度 >1000 M
后者需要高度扭转、形成超螺旋结构
装配在菌体内（回旋酶）
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药无明显交叉耐药性
（3）PAE较长
2、给药途径广（口服、注射均可）
3、生物利用度较高，通透性较好
4、不良反应较小
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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抗菌作用（第三代）
1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球——强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球——敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感
获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
注意：与耐受性相区别
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（二）细菌耐药性产生机制
1、产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类