抗菌药物概论-05

3.与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形 成和延伸受阻
–大环内酯类、氯霉素、林可霉素
细菌耐药性的发生机制
产 生 方 式
• 细菌产生灭活抗菌药的酶(水解酶和钝化酶) • 抗菌药作用靶位改变
• 抗菌药物渗透障碍 • 细菌代谢途径的改变
一、产生灭活抗菌药物的酶
1、水解酶：-内酰胺酶使青霉素类和头 孢菌素类的-内酰胺环水解而灭活
2.除病情严重或疑为细菌感染外，原 因不明的发热患者不宜用抗菌药 3.除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、 磺胺嘧啶银外，应尽量避免局部使用， 防止发生过敏及耐药性。 4.剂量要适当，疗程应足够
三、抗菌药物的预防性应用
• 1.预防风湿热的发作—苄星青霉素、普鲁 卡因青霉素。
• 2. 心脏病患者（风湿性、先天性、动脉硬 化等）口腔、尿路及心脏手术前—青霉素。
Gram-positive bacteria
Gram-negative bacteria
细菌细胞壁的生物合成
• 胞浆内： N-乙酰胞壁酸以及N-乙酰胞 壁酸五肽的合成
• 胞浆膜： N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的 形成、脱磷酸化及转运到细胞外
• 胞浆膜外： N-乙酰葡聚糖胺与N-乙酰 胞壁酸十肽聚合物在转肽酶作用下交叉 联结形成胞壁粘肽
细菌核蛋白体23S亚基的嘌呤甲基化 （耐林可酶素和红霉素）
青霉素结合蛋白改变（耐青霉素类和 头孢菌素类）
三、抗菌药物渗透障碍
（一）细菌细胞壁、膜通透屏障作 用
外膜非特异性通道功能改变，对 广谱青霉素、头孢菌素、四环素、 氨基苷类摄取减少而造成抗菌作用 下降
G-杆菌对青霉素G固有耐药性
（二）细菌对抗菌药物 的泵出作用
胞浆膜结构与功能：由类脂质和蛋 白质分子构成的半透膜，具有渗透屏 障及运输物质的功能
与G-菌胞浆膜中磷脂结合
–多粘菌素B、E
与真菌胞浆命物质的合成
（一）抑制细菌核酸的合成
1、影响细菌叶酸代谢
• 抑制二氢叶酸合成酶与还原酶，防 碍叶酸的代谢：磺胺类、甲氧苄氨 嘧啶
载 • 16世纪水银被用于治疗梅毒 • 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.
化疗药物发展简史
• 1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息 (Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保 护作用
• 1929 Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌 作用
• 1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提 炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由 此开创了抗生素“黄金年代”
• 3.复杂外伤、战伤等，防止气性坏疽—青 霉素
• 4.结肠手术前，预防需氧菌与厌氧菌感 染—甲硝唑加庆大霉素或卡那霉素
• 5.预防流脑、结核、疟疾、白喉的接触性 感染。
四、抗菌药物的联合应用
• 联合用药的目的 • 联合用药可能产生的后果 • 联合用药的指征
抗菌药联合应用的目的
• 1.利用协同作用提高疗效 • 2.延迟或减少耐药菌的出现，并
（二）抑制细菌蛋白质的合成
细菌核蛋白体为70S（30S、 50S亚基），哺乳动物为80S
抗菌药对菌体的核蛋白体高 度选择性
细菌蛋白质的合成过程： 始动阶段
肽
肽
链
链
延
终
伸
止
1.对蛋白质合成的三个阶段均有影响
–氨基苷类
2.与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰 t-RNA进入30S亚基A位
–四环素类
• 病因未明的严重感染； • 单一抗菌药不能控制的混合感染及严重感染； • 长期用药产生耐药性者； • 其他：
–治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B及氟胞 嘧啶，可减少前者的用量，降低毒性。
–中枢神经系统或骨组织的感染，合用易渗 入的药
复习思考题
• 简述抗菌药物的主要作用机制以及 细菌对抗菌药物耐药性的产生方式。
胞浆内:磷霉素抑制胞壁酸的合成 ；环丝 氨酸阻止胞壁酸五肽的合成。
胞浆膜：万古霉素抑制十肽聚合物的形成 及转运;杆菌肽抑制十肽聚合物的焦磷酸化 合物脱磷酸化反应。
-内酰胺类与胞浆膜上的PBPS结合，抑制 转肽酶的作用，阻止细胞膜外的N-乙酰葡聚 糖胺与十肽聚合物的交叉联结，阻止粘肽的 形成。
二、改变胞浆膜的通透性
减轻毒副反应 • 3.对混合感染或不能作细菌学诊
断时可扩大抗菌范围
联合用药的四种可能结果
• 协同作用 • 累加作用 • 无关作用 • 拮抗作用
抗菌药根据作用性质可分为：
• Ⅰ类：繁殖期或速效杀菌剂 – 青霉素、头孢菌素类
• Ⅱ类：静止期杀菌剂 – 氨基苷类、多粘菌素类
• Ⅲ类：快速抑菌剂 – 四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素
1、抗菌药物：对病原菌具有抑制其生长
几
个 繁殖或杀灭作用，用于对病原菌所致的感
概
念 染性疾病的治疗。 2、抑菌药：仅抑制病原菌生长无杀灭作 用 3、杀菌药：抑制病原菌生长并具杀灭作 用 4、抗菌谱：抗菌范围，有窄、广之分
• 5、抗菌活性：抗菌药物抑制或 杀灭病原菌的能力（用MIC及MBC 表示）
• 某些细菌能将进入菌体的药物泵出 体外，这种泵因需能量，故称主动 流出系统(active efflux system)
• 流出系统由三个蛋白组成，即转运 子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺 一不可，又称三联外排系统 （tripartite efflux system）
Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria.
• 抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶 酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁 殖
2、抑制核酸的合成
抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导 致DNA降解及细菌死亡：喹诺酮类
抑制RNA多聚酶，从而阻断mRNA的合成： 利福霉素类
核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷 (vidarabine)、更昔洛韦 （ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的 酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。
四、细菌代谢途径的改变
金黄色葡萄球菌对磺胺类耐药是 由于PABA增多和可以直接利用环境 中的叶酸。
抗菌药物合理应用原则
一、尽早确定病原菌 二、严格按照适应症选药 • 患者具有明确的使用抗菌药物的
指征 • 患者状况和药物特点 • 实施用药个体化
1.各种病毒、衣原体、支原体感染， 抗菌药通常无效，感冒、上呼吸道 感染多是病毒性，故少用抗菌素， 而使用抗病毒药。
7、化学治疗（chemotherapy)：对病 原菌和其他病原微生物、寄生虫及癌 细胞所致疾病的药物治疗统称为化学 治疗或化学疗法。
化疗指数（chemotherapeutic index,CI）：
LD50/ED50或LD5/ED95
化疗药物发展简史
• 古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱虫药 • 古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病 • 我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记
第37章
抗菌药物概论
General Consideration of Antimicrobial Agents
目的和要求：
• 认识机体、病原体、抗菌药三者之间的关系， 熟悉抗菌作用机理及耐药机制，为临床合理 用药打下理论基础。
• 内容：几个概念，一个关系，两个机制（作 用机制和耐药机制）和抗菌药物的合理应用.
抗菌药作用机制
• 干扰病菌的生化代谢过程，影 响其结构和功能，致使其失去 生长繁殖的能力，达到抑菌或 杀菌目的
一、 抑制细菌细胞壁的合成
细胞壁作用
细胞壁的基本成分-胞壁粘肽
胞壁粘肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、 胞浆膜外三个连贯的过程
细菌细胞壁缺损：受菌体内高渗透压的影 响，水分不断渗入至胞浆内，使细菌膨胀、 变形，在自溶酶的作用下破裂溶解而死亡。
• 繁殖期杀菌剂与速效抑菌剂是否可 联合应用？
• 6、细菌耐药性：病原菌对抗菌 药物的敏感性下降甚至消失
• 固有耐药（intrinsic resistance） ：又称天 然耐药，由细菌染色体基因决定，如绿脓杆 菌对多数抗菌药不敏感
• 获得性耐药（acquired resistance）：细菌 多次与药物接触以后，对药物的敏感性减小 甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚 至无效。多由质粒介导获得，也可以由染色 体介导。
• Ⅳ类：慢速抑菌剂 – 磺胺类
联合用药中相互作用
• Ⅰ类和Ⅱ类合用获增强作用 – 青霉素与链霉素或庆大霉素合用
• Ⅰ类和Ⅲ类合用出现拮抗作用 – 青霉素与四环素及氯霉素 – 速效抑菌药使细菌迅速处于静止态
• Ⅲ类和Ⅱ类合用获增强或相加作用 • Ⅳ类和Ⅰ类合用获增强或相加作用
联合用药必须有明确的指征
细菌细胞壁的特点：
• 革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量 大约50%~80%，菌体内渗透压高
• 革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅 占1%~10%，类脂质较多，占60%以 上。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及 脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层 的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异 蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护 屏障
2、钝化酶：
对氨基苷类耐药的G-杆菌产生此种酶
乙酰转移酶，使庆大霉素-NH2乙酰化失效； 磷酸转移酶及腺苷转移酶将磷酸基或AMP 转移到链霉素的-OH上而使药物不能与细 菌核蛋白体结合
二、抗菌药作用靶位改变
细菌核蛋白体30S亚基上的链霉素作用 靶位P10蛋白构象变化
RNA多聚酶的亚基结构变化 （耐利福 平）