胆碱受体激动剂(1)

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性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。
化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于 120℃。
代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 道中吸收慢。
临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 肠道和膀胱功能异常。
N(CH3)3
乙撑基桥 季胺盐
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 以亚不乙超基桥过：五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获 得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢, 活性增加，
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。
如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 光眼。
O
H2N
O
N+(CH3)3
16
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗
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氢溴酸加兰他敏
H O H3CO
石蒜科植物石蒜中
OH
提取的生物碱
N CH3
. HBr
1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹，老年痴呆症
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1.什么是传统机械按键设计？
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经也称胆碱能神经。
3
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活 性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
Serine
HO
COOH 1 decarboxylase
HO
NH2
Choline E
NH2 2 N-methyltransferase
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第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药Cholinergic Agents）
完全拟胆碱药
胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
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一、乙酰胆碱的结构修饰
O
O
N+
H3C
O
O
乙酰氧基
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
HO
etyltransferase
N+
O
Acetylcholine
乙酰 胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
4
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
1
中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
2
交感神经系统
植物神经系统
_
(自主神经) 副交感神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松 弛，用于麻醉辅助药
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受体
分布
生理功能
激动剂药物 拮抗剂药物
M M1 大脑皮质、海马、与传递神经元的 治疗早老性痴 治疗消化道溃
纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 呆
疡
经节和分泌腺体 调节大脑的各种
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
2. 合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响
存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）
烟碱样胆碱受体（N受体）
5
能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。
分为三类：
直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 动剂和N受体激动剂；
抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减 少 ACh的降解；
间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经 末梢释放的药物。
治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜,降低眼内压, 治疗青光眼
散瞳, 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 治疗 消化道溃疡
抑制钙离子通道 缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经肌肉接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压 松弛骨骼肌 9
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质， 在调节自主神经系统功能上起重要作 用。
体内的活性形式：季铵 阳离子。
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硝酸毛果云香碱
CH3
N
性质：
N
H
1．两个手性碳原子，3S－cis
2．酯键：水解和差向异构，失活
O H3C
O
O
epimerization
H3C N
N H3C
O
NaOH
N N H3C
CH3
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
H3C
N N H3C
OR
O
O R`
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C
眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N
N
H3C
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二、选择性作用于M受体亚型的激动剂
M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。
是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
– 开发治疗AD症； – 开发治疗其他认知障碍疾病药物。
• M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。
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H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位
H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.
H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同
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水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
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上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定 的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯， 酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计 并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。
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乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）
平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理 效应
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能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
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溴新斯的明 + H3C N
O
O
N CH3 . Br
Neostigmine Bromide H3C CH3
CH3
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
AChE-Ser-OH +
NO O
乙酰胆 碱酯酶
N+ . Br-
O N O Ser AChE
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乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
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乙酰胆碱的水解: Glu327,His440,Ser200构 成催化三连体, 催化底 物ACh的水解。 His440的咪唑环上H质 子与ACh的羰基氧形成 氢键； Ser200的-OH进攻ACh的 羰基碳，形成过渡态， 不稳定，分解为胆碱和 乙酰化酶，乙酰化酶迅 速水解，重新生成AChE 和乙酸