胆碱受体激动剂(1)
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21
M受体亚型的选择性激动剂
O
O
OCH3
N CH3
槟榔碱 Arecoline
H3C
O
S NN
O
N 呫诺美林
Xanomeline
N(CH3)3
22
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能抑制 AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度 增高、增强, 并延长乙酰胆碱的作用， 是一类间接的拟胆碱药。
功能，并增加汗
腺和消化腺体的
分泌
M2 中枢神经系统较 引起心肌收缩力 有可能用于治
低脑区和心脏等 减弱、心率降低、 疗冠心病和心
周围效应器组织 传导减慢
动过速
治疗心动徐缓 性心率失常
M3 腺体和平滑肌
M4 腺体和平滑肌 M5 大脑
血管平滑肌舒张、 胃肠道和膀胱平 滑肌收缩、括约 肌松弛、瞳孔缩 小、腺体分泌增 加
6
乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）
平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理 效应
7
能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经也称胆碱能神经。
3
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活 性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
Serine
HO
COOH 1 decarboxylase
HO
NH2
Choline E
NH2 2 N-methyltransferase
11
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药Cholinergic Agents）
完全拟胆碱药
胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
12
一、乙酰胆碱的结构修饰
O
O
N+
H3C
O
O
乙酰氧基
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
C
HO +
H2O AChE-Ser-OH +
N+ . Br-
O N OH
释放速度慢，延长 并增强乙酰胆碱的
作用
31
2. 酯：碱水解 再碱性溶液中不稳定, 其NaOH水溶 液加热水解生成间二甲氨基酚钠盐, 加入重氮苯磺酸 试液生成红色的偶氮化合物.
32
Neostigmine Bromide的合成
用途：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 1. 口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀
18
毛果芸香碱(pilocarpine)
Pilocarpine 芸香科植物
毛果芸香 (pilocarpus
jaborandi)叶子中分离出
的生物碱。 别名：匹鲁卡品
OO
N
化学名: (3S-cis)-3-乙基- H3C
N
二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪
唑基）甲基）-2-（3H)-
CH3
呋喃酮
眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N
N
H3C
20
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂
M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。
是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
– 开发治疗AD症； – 开发治疗其他认知障碍疾病药物。
• M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用
及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗
33
氢溴酸加兰他敏
H O H3CO
石蒜科植物石蒜中
OH
提取的生物碱
N CH3
. HBr
1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹，老年痴呆症
34
1.什么是传统机械按键设计？
CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 M受体激动剂
如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比 （R)-(-)-isomer 大240倍。
15
对乙酰氧基部分的修饰
1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性 下降。
2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱 活性。
存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）
烟碱样胆碱受体（N受体）
5
能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。
分为三类：
直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 动剂和N受体激动剂；
抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减 少 ACh的降解；
间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经 末梢释放的药物。
17
性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。
化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于 120℃。
代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 道中吸收慢。
临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 肠道和膀胱功能异常。
治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜,降低眼内压, 治疗青光眼
散瞳, 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 治疗 消化道溃疡
抑制钙离子通道 缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经肌肉接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压 松弛骨骼肌 9
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质， 在调节自主神经系统功能上起重要作 用。
但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为 什么？
10
ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导 致产生副作用。
Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生 物利用度极低。
Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道 和在血液中易被酯酶水解，失去活性。
所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰 胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发 的合成药物。
HO
胆碱
Choline
O
N+
3 acetyltransferase
N+
O
Acetylcholine
乙酰 胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
4
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。
14
H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位
H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.
H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
1
中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
2
交感神经系统
植物神经系统
_
(自主神经) 副交感神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
26
水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
27
上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定 的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯， 酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计 并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。
24
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
HLeabharlann Baidus H
N
N
25
乙酰胆碱的水解: Glu327,His440,Ser200构 成催化三连体, 催化底 物ACh的水解。 His440的咪唑环上H质 子与ACh的羰基氧形成 氢键； Ser200的-OH进攻ACh的 羰基碳，形成过渡态， 不稳定，分解为胆碱和 乙酰化酶，乙酰化酶迅 速水解，重新生成AChE 和乙酸
最早发现并用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂， 从西非出产的豆科植物Physostigma veneosum的种 子毒扁豆中提取的生物碱。
化学结构属氨基甲酸芳酯类, 不具季铵阳离子，脂溶 性好。
29
Physostigmine的性质不稳定：
依色林 红
临床用于治疗青光眼，近年来也用于治疗抗胆碱 药阿托品及三环类抗抑郁药过量中毒的解救。
传统的机械按键设计是需要手动按压按键触动PCBA上的开关按键来实现功 能的一种设计方式。
传统机械按键结构层图：
按键
PCBA
开关键
传统机械按键设计要点：
1.合理的选择按键的类型，尽量选择 平头类的按键，以防按键下陷。
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
2. 合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响
可逆性AChEI: 酰化的AChE可水解复活 不可逆性AChEI: 酰化的AChE水解非常缓慢，造
成AChE全部抑制，导致体内ACh浓度异常增高， 引起支气管收缩，呼吸抑制，最终导致死亡。 不可逆性AChEI多做杀虫剂和战争毒气（如有 机磷农药和芥子气）
28
二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）, 别名依色林
23
一、乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理
AChE的3个活性点位： 1、酯解部位； 2、阴离子部位； 3、疏水性区域。
1 含Ser、His，能与 ACh的羰基碳原子结合； 2 含Glu，有羧基，能和ACh的季铵阳离子结合； 3 含Trp或Tyr，ACh的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的 π电子作用结合。
3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。
如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 光眼。
O
H2N
O
N+(CH3)3
16
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低
13
O CH3 O
N+(CH3)3
1、季胺基部分的修饰 N+(CH3)3被
P+(CH3)、3
As+(CH3)3、 S+(CH3、)2 Se+(CH3取)2代 ——活性降低
说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性
最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。
N(CH3)3
乙撑基桥 季胺盐
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 以亚不乙超基桥过：五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获 得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢, 活性增加，
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
30
溴新斯的明 + H3C N
O
O
N CH3 . Br
Neostigmine Bromide H3C CH3
CH3
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
AChE-Ser-OH +
NO O
乙酰胆 碱酯酶
N+ . Br-
O N O Ser AChE
N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松 弛，用于麻醉辅助药
8
受体
分布
生理功能
激动剂药物 拮抗剂药物
M M1 大脑皮质、海马、与传递神经元的 治疗早老性痴 治疗消化道溃
纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 呆
疡
经节和分泌腺体 调节大脑的各种
体内的活性形式：季铵 阳离子。
19
硝酸毛果云香碱
CH3
N
性质：
N
H
1．两个手性碳原子，3S－cis
2．酯键：水解和差向异构，失活
O H3C
O
O
epimerization
H3C N
N H3C
O
NaOH
N N H3C
CH3
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
H3C
N N H3C
OR
O
O R`
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C
M受体亚型的选择性激动剂
O
O
OCH3
N CH3
槟榔碱 Arecoline
H3C
O
S NN
O
N 呫诺美林
Xanomeline
N(CH3)3
22
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能抑制 AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度 增高、增强, 并延长乙酰胆碱的作用， 是一类间接的拟胆碱药。
功能，并增加汗
腺和消化腺体的
分泌
M2 中枢神经系统较 引起心肌收缩力 有可能用于治
低脑区和心脏等 减弱、心率降低、 疗冠心病和心
周围效应器组织 传导减慢
动过速
治疗心动徐缓 性心率失常
M3 腺体和平滑肌
M4 腺体和平滑肌 M5 大脑
血管平滑肌舒张、 胃肠道和膀胱平 滑肌收缩、括约 肌松弛、瞳孔缩 小、腺体分泌增 加
6
乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应： 心收缩力减弱，心率减慢； 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）
平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 可产生一定的生理 效应
7
能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
M受体拮抗剂 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经也称胆碱能神经。
3
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活 性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
Serine
HO
COOH 1 decarboxylase
HO
NH2
Choline E
NH2 2 N-methyltransferase
11
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药Cholinergic Agents）
完全拟胆碱药
胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
12
一、乙酰胆碱的结构修饰
O
O
N+
H3C
O
O
乙酰氧基
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
C
HO +
H2O AChE-Ser-OH +
N+ . Br-
O N OH
释放速度慢，延长 并增强乙酰胆碱的
作用
31
2. 酯：碱水解 再碱性溶液中不稳定, 其NaOH水溶 液加热水解生成间二甲氨基酚钠盐, 加入重氮苯磺酸 试液生成红色的偶氮化合物.
32
Neostigmine Bromide的合成
用途：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 1. 口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀
18
毛果芸香碱(pilocarpine)
Pilocarpine 芸香科植物
毛果芸香 (pilocarpus
jaborandi)叶子中分离出
的生物碱。 别名：匹鲁卡品
OO
N
化学名: (3S-cis)-3-乙基- H3C
N
二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪
唑基）甲基）-2-（3H)-
CH3
呋喃酮
眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N
N
H3C
20
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂
M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。
是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
– 开发治疗AD症； – 开发治疗其他认知障碍疾病药物。
• M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用
及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品对抗
33
氢溴酸加兰他敏
H O H3CO
石蒜科植物石蒜中
OH
提取的生物碱
N CH3
. HBr
1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹，老年痴呆症
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1.什么是传统机械按键设计？
CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 M受体激动剂
如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比 （R)-(-)-isomer 大240倍。
15
对乙酰氧基部分的修饰
1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性 下降。
2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱 活性。
存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体）
烟碱样胆碱受体（N受体）
5
能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。
分为三类：
直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 动剂和N受体激动剂；
抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减 少 ACh的降解；
间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经 末梢释放的药物。
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性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有 轻 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。
化学稳定性: 0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于 120℃。
代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 道中吸收慢。
临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 肠道和膀胱功能异常。
治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜,降低眼内压, 治疗青光眼
散瞳, 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 治疗 消化道溃疡
抑制钙离子通道 缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经肌肉接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压 松弛骨骼肌 9
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递质， 在调节自主神经系统功能上起重要作 用。
但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为 什么？
10
ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导 致产生副作用。
Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生 物利用度极低。
Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道 和在血液中易被酯酶水解，失去活性。
所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰 胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发 的合成药物。
HO
胆碱
Choline
O
N+
3 acetyltransferase
N+
O
Acetylcholine
乙酰 胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
4
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。
14
H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位
H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于M样作用.
H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
1
中枢神经系统 人体神经系统 传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
2
交感神经系统
植物神经系统
_
(自主神经) 副交感神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 的神经递质主要是: 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
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水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
27
上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定 的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯， 酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计 并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。
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乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
HLeabharlann Baidus H
N
N
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乙酰胆碱的水解: Glu327,His440,Ser200构 成催化三连体, 催化底 物ACh的水解。 His440的咪唑环上H质 子与ACh的羰基氧形成 氢键； Ser200的-OH进攻ACh的 羰基碳，形成过渡态， 不稳定，分解为胆碱和 乙酰化酶，乙酰化酶迅 速水解，重新生成AChE 和乙酸
最早发现并用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂， 从西非出产的豆科植物Physostigma veneosum的种 子毒扁豆中提取的生物碱。
化学结构属氨基甲酸芳酯类, 不具季铵阳离子，脂溶 性好。
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Physostigmine的性质不稳定：
依色林 红
临床用于治疗青光眼，近年来也用于治疗抗胆碱 药阿托品及三环类抗抑郁药过量中毒的解救。
传统的机械按键设计是需要手动按压按键触动PCBA上的开关按键来实现功 能的一种设计方式。
传统机械按键结构层图：
按键
PCBA
开关键
传统机械按键设计要点：
1.合理的选择按键的类型，尽量选择 平头类的按键，以防按键下陷。
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
2. 合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响
可逆性AChEI: 酰化的AChE可水解复活 不可逆性AChEI: 酰化的AChE水解非常缓慢，造
成AChE全部抑制，导致体内ACh浓度异常增高， 引起支气管收缩，呼吸抑制，最终导致死亡。 不可逆性AChEI多做杀虫剂和战争毒气（如有 机磷农药和芥子气）
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二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）, 别名依色林
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一、乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理
AChE的3个活性点位： 1、酯解部位； 2、阴离子部位； 3、疏水性区域。
1 含Ser、His，能与 ACh的羰基碳原子结合； 2 含Glu，有羧基，能和ACh的季铵阳离子结合； 3 含Trp或Tyr，ACh的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的 π电子作用结合。
3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。
如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 光眼。
O
H2N
O
N+(CH3)3
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氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低
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O CH3 O
N+(CH3)3
1、季胺基部分的修饰 N+(CH3)3被
P+(CH3)、3
As+(CH3)3、 S+(CH3、)2 Se+(CH3取)2代 ——活性降低
说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性
最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。
N(CH3)3
乙撑基桥 季胺盐
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 以亚不乙超基桥过：五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获 得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢, 活性增加，
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
30
溴新斯的明 + H3C N
O
O
N CH3 . Br
Neostigmine Bromide H3C CH3
CH3
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
AChE-Ser-OH +
NO O
乙酰胆 碱酯酶
N+ . Br-
O N O Ser AChE
N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松 弛，用于麻醉辅助药
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受体
分布
生理功能
激动剂药物 拮抗剂药物
M M1 大脑皮质、海马、与传递神经元的 治疗早老性痴 治疗消化道溃
纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 呆
疡
经节和分泌腺体 调节大脑的各种
体内的活性形式：季铵 阳离子。
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硝酸毛果云香碱
CH3
N
性质：
N
H
1．两个手性碳原子，3S－cis
2．酯键：水解和差向异构，失活
O H3C
O
O
epimerization
H3C N
N H3C
O
NaOH
N N H3C
CH3
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
H3C
N N H3C
OR
O
O R`
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C