治疗稳定性间歇性跛行的新药_西洛他唑

~ 6 周 , 体重 ( 18~ 22) g, 随 机分 为 5 组 ( 大 、 小剂 量中 药 p o 组 , 大、 小剂 量中药 ip 组 , 空白对照组 ) , 每组 8 只。将瘤块 制 成单细胞悬液 , 接种于右侧腋窝部皮下。 1. 2 1. 3 中药制备 人 参、 附 子、 黄芪、 白 术、 川椒、 莪 术、 青皮、 接 种次 日实 验组开 始给 药 , 疗 白芍、 甘草等采用水煮醇沉法制成 200% 浓度药液。 药物剂量及给 药方法 程 4 周 , 每天给药 1 次 , 药 物剂 量按体 重计 算 , p o 和 ip 大 剂 量组均予 200% 中药煎剂 0. 2 ml/ 10 g, 小剂 量组予 100% 中 药煎剂 0. 2 ml/ 10 g, 对照组予等容量生理盐水。 1. 4 检测 包括一 般情 况变化 、 血 液白 细胞 计数和 血红 蛋 因子 相关抗原抗 体染色肿 瘤 白含量、 出瘤情况、 抑菌率、 抗 微血管计数。 2 2. 1 结 果 动物一般情况 实 验组动 物实 验全 程均表 现活 泼、 反
国外新药
治疗稳定性间歇性跛行的新药
姚晖
( 佛山 528000 佛山市第二人民医院药剂科 )
西洛他唑
1999 年 5 月美国 FDA 批准了治疗稳定性间歇性跛行 的 药物西洛他唑 ( cilostazol, 商品 名 Pletal) 上 市。在此 之 前 , 该 药已在日本上市。本品是过去 15 年 中第一个获 得许可用 于 该适应症 的药 物 [ 1] 。西 洛他 唑 ( 6 [ 4 ( 1 环 己烷 1H 四唑 5 丁醇 ) 丁氧 基 ] 3, 4 2 氢 2( 1H ) ) 喹 啉 , 是 一 种 磷 酸 二 酯 酸 ( PDE ) 抑制剂 , 由美国的 Otsuka Amer ican 公司生产。其口 服主要用于治疗稳定性间歇性跛行。分子式 C 20H 27N 5O2 , 相 对分子质量 369. 47, 其 CAS 号为 73963 72 1 。本品 为白色晶 体或粉末 , 微溶 于甲醇 和乙 醇中 , 不溶 于水 中。西洛 他唑 结 构如下。
科研简报 温阳散结中药对裸鼠移植性肝癌生长及微血管密度的影响
张侠 刘端祺 刘彦珠1 ( 北京 100700 北京军区总医院肿瘤科; 1 美国格伦比亚大学)
2. 4 出瘤情况 实验组动物开始出 瘤时间及 平均出瘤时 间
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本 实验 将传 代的 人 BEL 7402 肝 癌细 胞接 种于 裸鼠 腋 下 , 观察温阳散结中药不同浓度及不 同给药途径 对裸鼠肿 瘤 生长影响。并采用免疫组织化学染色方法 , 对肿 瘤间质内 微 血管标记后定量计数 , 探讨中医药在 抑制肝癌微 血管方面 的 作用。 1 1. 1 材料与方法 动物及分组 BAL B/ C 纯裸鼠 ( hu/ nu) 40 只 , 鼠 龄 4
[ 1] [ 2] 钟 倩采编 . 西洛他 唑获 FDA 许 可用于 治疗稳 定性间 歇性 跛 行 . 国外医药 合成药 , 生化药 , 制剂分册 , 1999, 20( 4) : 249. 陈灏 珠 , 李 宗 明 . 内 科 学 . 第 4 版 . 北 京 : 人民 卫 生 出 版 社 , [ 5] [ 3] [ 4]
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典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指 周围的大、 中动 脉 由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受 阻 , 表 现为肢体 缺 血症状 , 阻塞性病 变的发 展使 动脉管 腔逐 渐狭窄 而致 闭塞 , 也可因斑块内出血 或其表 面血 栓形成 而突 然堵 塞。当侧 支 循环不能满 足肢体血供 时或 狭窄动 脉节 段有 血栓形 成或 近 段溃疡性粥 样斑块内容 物脱 落致远 端动 脉栓 塞使管 腔完 全 闭塞时造成肢体肌肉疼痛、 痉挛或 无力 , 从而出现跛 行症状 , 该症状表 现为 行 走 疼痛 休 息 缓解 的 重复 规律 [ 2] 。西 洛 他唑是喹啉 类衍生物 , 通过 抑制 细胞的 磷酸 二酯酶 ( 特别 是 对 PDE 的抑制 ) 来治疗稳定性间歇性 跛行。西 洛他唑和 它 抑 制剂。 抑制 磷酸 二酯 酶活 性 的代谢产物是 cAM P P DE
伤患者游离的西洛他唑 百分率 比正常 志愿者 高 27% 。红 霉 素、 奎尼丁、 华法林、 奥美拉唑等药可 以与西洛 他唑竞争性 结 合蛋白 , 但并无临床意义。 口服 100 mg 带有放 射标记 的西洛 他唑后 , 血浆 分析 物 中 56% 是西洛他唑原形物 , 15% 是 3, 4 去氢西 洛他唑 ( 活 性 是西洛他唑的 4~ 7 倍 ) , 4% 是 4 羟基西洛 他唑 ( 活性只有 西 洛他唑的 1/ 5) 。西洛 他唑 首要 消除 路线 为尿 液 ( 占 74% ) , 剩余将从粪便排泄 ( 占 20% ) 。小于 2% 的剂量 是转 变为 3, 4 西洛他唑而消除。大 约 30% 的剂 量是以 4 西洛他 唑的 形 式通过尿液排泄。剩余的 ( 不超过 5% ) 是以其它形式的代谢 物消除。没有证据表明西洛他唑有诱导肝药酶作用。 3 临床评价 Elam [ 4] 等用西 洛他唑 和安慰 剂对 189 例间歇性 跛行 患 者的 血 浆脂 蛋 白进 行对 比 试验。经 过 12 周 , bid, 每次 100 mg 的治 疗 , 发现 服 用 西 洛他 唑 的 血 浆中 的 三 酰 甘 油 减 少 15%( P < 0. 001) , 同 时也 可增加 血浆 中高 密度脂 蛋白 胆 固 醇( HDL C) 10% 和 Apo A 15. 7% ( P < 0. 001 和 P < 0. 01) 并
本实验表明温阳散结中药可有效抑 制肿瘤微 血管形成 , 从而抑制肿瘤 生长 , 并且 可改 善荷瘤 裸鼠 的全身 状况 , 增 强 裸鼠抗病能力。基于微 血管 形成 与肿瘤 复发 和转移 的关 系 推测 , 温阳散结中药还可能具有预防 术后肝癌 患者复发或 转 移作用 , 值得 进一步研究。另外 , 以上各项指标 的检测 , 均显 示出 ip 组优于 p o 组的趋势。分析原因可能与 某些有效成分 可能未经消化道吸收 , 或经消化 道代谢失活 有关。因而有 必 要在以后的工 作中 , 对其 有效 成分进 一步 分析 , 以便 更好 地 应用于临床。
中国药学杂志 2000 年 4 月第 35 卷第 4 期
和阻碍 cA M P 降解 ( 和转 化 ) 导致 cA M P 在血 小板和 血管 内 上升 , 抑制了血小板 聚集 和使血 管扩 张 , 防止 血栓形 成和 血 管阻塞 , 从而有效的达到治疗目的 [ 3] 。 2 药动学 西洛他唑可经口服给药吸收 , 本 品和它的活 性代谢产 物 消除半衰期大约为 11~ 13 h, 蛋白结 合率为 95% ~ 98% , 轻 度肝损伤并 不影响蛋 白结 合 , 数日后 可达 到稳态 血药 浓度。 高脂饮食可以 增加吸收 , 使血药 浓度增加 约 90% , 相对生 物 利用度增加 25% 。 西洛 他唑 经肝 脏代 谢与 细胞 色素 P 450 系统有关 ( 主要 是 3A4) , 主要 经肾 脏排泄 , 在尿 中有 两种 主 要代谢产物 , 其中一种活性代谢产物含量达到 50% 。肾脏损 278
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药理作用 间歇性 跛行是 闭塞性周 围动脉 粥弱硬 化的临 床表现 和
且 H DL 3 和 HDL2 也增加 , 其中 HDL 2 增加最 多。一部分 患 者 HDL C 增加 12. 2% , 三酰甘油减少 23% , 有趋势表明 ( HK 3% ) 减少 ApoB 同时增 加 apoAl, 导 致一 种有 意义 ( 9. 8% , P < 0. 002) 的结 果 : 增加 apoAl 达 到 appB 占有率 , L DL 含量 未 受影响。西洛他唑治疗的结果导致增加踏 车时间 35% ( P = 0. 0015) 。 Daw son S 等[ 5] 对年龄 h
Chin Phar m J , 2000 Apr il , Vol . 35 N o. 4
Hale Waihona Puke Baidu
本品标签上提醒医 生 , 本品 禁用于 心衰 患者 , 且 对无 心 衰患者的生存是否有不良反应尚未有 充分资料。此 外 , 还 缺 乏本品与氯吡格雷联用的安全性资料。 7 规 格 片剂 , 剂型为片剂 , 每片 50 或 100 mg, 处方 药。 参考文献
40 在踏车 ( 斜度 12. 5% , 3. 2 km
) 最初跛行距离 ( ICD) 30~ 200 m 之 间并 患有慢 性肢 端
动脉闭塞疾病的 81 例患者 ( 62 男 , 19 女 ) , 将他们随 机、 不均 匀性 ( 2 1) 地分成 3 组 , 进行 单盲性试验 , 经过 12 周、 每天 服 2 次 , 每次 100 mg 安慰剂或西洛他唑 治疗试验。首先的测定 结果 包括 ICD 和最大 行走距 离 ( ACD) 。然后 测定的 包括 腕 压、 患者和 医生 的 主观 评估。 结果 表明 经 过西 洛 他唑 的 治 疗 : ICD 增加 35% ( P < 0. 01) , ACD 增 加 41% ( P < 0. 01) 。 患者和医生确证西洛他唑可增加步行距 离 , 数 据显示西洛 他 唑是一个安全、 有良好耐受性的治疗间 歇行跛行的药物。 4 剂量与适应证 西洛他唑适用于减轻和缓解间歇性 跛行症状 , 增加步 行 距离。一般用量为 bid, 每次 50~ 100 mg, 口服 ( 饭前或后 1. 5 ~ 2 h 服用 , 服用时避免饮柚子汁 ) 。 5 不良反应 最常见的不良反应是 头痛 , 其它 的有心悸、 心动过度、 腹 泻、 头晕等。 6 注意事项
1998: 324. S orkin EM , M arkham A . Cilostazol. Dr ugs Ag ing , 1999, 14( 1 ) : 63. Elam M B, Heckman J, Crouse JR , et al . Ef fect of t he novel an t iplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in pat ient s w ith int ermitt ent claudicat ion. Art erioscler Thromb Vasc Bi ol , 1998, 18( 12) : 1942. D aw son DL, Cut ler BS, M eissner M H, et al . Cilostazol has bene f icial ef fect s in t reat ment of int ermitt ent claudicat ion: resuls from a mult icent er, ran domized, prospect ive, double blind t rial. Cir cu lati on , 1998, ( 7) : 678.
均晚于对照组 , P < 0. 01 。用药 各组间 比较 , 以 ip 大 剂量 组 平均出瘤时间最晚 , P < 0. 05~ 0. 01 。 2. 5 肿瘤形态学观察 肉眼可见 肿瘤均呈 粉红色 , 分叶状 , 质中。中药组肿瘤 包膜大 多数 完整易 剥离。对 照组 肿瘤 包 膜多数不整齐 , 与周围组织发生 较广泛的粘 连而难剥离 。光 镜观察可见中 药组肿 瘤细 胞排列 稀疏 , 弥 散分布 , 细 胞大 小 较一致 , 胞核形 态不一 , 部 分较规则 , 病 理核分 裂象较 少 , 间 质毛细血管较 少 ; 对 照组 肿瘤 细胞排 列紧 密而紊 乱 , 细胞 大 小不一 , 多数异型性明显 , 胞核形态极不 规则 , 常见多极性 的 病理核分裂相 , 间质可见较多毛细血管 。 2. 6 瘤重及抑瘤率 中药各组瘤重均比对照组 轻 , P < 0. 05 ~ 0. 01, 两种给药方法均为大剂量组瘤重比小剂量组轻 , P < 0. 05; 相同剂量不同给药方法比较 , ip 组较 p o 组瘤重有较 轻 趋势 , 但无统计学意义 , P > 0. 05 。 2. 7 微血管检测 实验 组每 视野血 管数 均低于 对照 组 , 有 显著统计学意义 , P < 0. 05~ 0. 01; 两种给药途 径均为大剂量 组微血管数目低于小剂量组 , P < 0. 05~ 0. 01; 相同剂量不同 给药途径比较 , ip 组微血管数目低于 po 组 , P < 0. 05~ 0. 01。 3 讨 论