CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
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CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30
CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。
1.形态学特征及分类：
ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。
1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。
1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。
cd30判读标准
cd30判读标准
一、稳定一致性表达
CD30的表达在淋巴瘤细胞中具有稳定一致性的特点。在病理学上，CD30主要表达于某些类型的淋巴瘤细胞表面，这些淋巴瘤细胞主要存在于霍奇金淋巴瘤(HL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等亚型中。在这些特定的淋巴瘤亚型中，CD30的表达可以被报告为“阳性”或“阴性”。
1.1 经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL)：在cHL中，CD30的表达通常呈阳性，这是诊断cHL的重要指标之一。
1.2 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)：ALCL的肿瘤细胞通常表达CD30，也可以据此对ALCL进行诊断。
二、定量分析
在免疫组织化学或免疫细胞化学染色中，CD30的表达程度可以进行定量分析。CD30阳性的肿瘤细胞表现出不同程度的表达强度，这有助于疾病的预后判断和指导治疗。
2.1 表达强度：CD30的表达强度可以作为评估肿瘤细胞活性和增殖能力的一个重要指标。高表达强度的CD30通常与更活跃的肿瘤细胞增殖和更差的预后相关。
2.2 阳性细胞比例：在评估CD30的表达时，阳性细胞的比例也是重要的考虑因素。在某些类型的淋巴瘤中，如cHL，CD30阳性细胞的比例越高，疾病的预后通常越差。
总结：CD30的表达状态和表达程度是淋巴瘤诊断和治疗的重要参考指标。在病理学实践中，需要严格遵守规定的判读标准，对CD30的表达进行准确评估，以指导正确的诊断和治疗方案。
原发性皮肤CD30间变性大细胞淋巴瘤1例
Ａ
Ｂ
一度 … ，： 蓬 黧 冉 一 色
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裁 ～。 。
实 验 室 检 查 ： 细胞 分 析 ： 巴细 胞 ３７ １ ／ ， 液 分 血 淋 ． × ０ｇ Ｌ 尿 析无异常 ， 肾功能无异常 ， 示肝胆胰脾肾无异常 。 肝 Ｂ超 皮 损 组 织 病 理 检 查 及 免 疫 组 化 检 查 ： 皮 浅 层 及 附 件 周 真
（ ＋ ， Ｄ （ ＋） Ｃ ５（ ） Ｃ ８ ＋ ， Ｉ ＋ ＋） Ｃ ３ ＋ ， Ｄ６ ＋ ， Ｄ （ ） ＴＡ一１ ＋ ， Ｌ （ ） Ａ Ｋ一１
皮肤原发 Ａ Ｃ Ｌ Ｌ和界 限性病变 ３种 亚型 ， 大约 占原发于皮肤 Ｔ
细 胞 性 淋 巴瘤 的 ２ ％ ［ 。 ５ ２ ３
（ ） Ｌ 一 ） Ｃ 一 ） 原 位 杂 交 ： Ｂ Ｒ 一 ） 图 ３ 一 ，：（ ，Ｄ （ ， ＥＥ （ （ ）。 诊 断 ： 据 临 床 、 肤 组 织 病 理 及 免 疫 组 化 检 查 ， 断 为 根 皮 诊
原 发 性 皮 肤 间 变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤 （ｐｉ ａ ｕ ｎｏ ｓ ｒ ｒ ｃｔ ｅｕ ｍ ｙ ａ ａａ ｌ ｔ ａ ｅｃｌｌ ｈｍａ Ｐ — Ｌ Ｌ ｎｐａ ｉ ｌ ｇ ｅ ｍｐｏ ， Ｃ Ａ Ｃ ）是 一 种 比较 少 见 的 ｓｃ ｒ ｌｙ
ASGCT2021：同种异体CD30-CAR病毒特异性T细胞公布早期临床数据丨医麦猛爆料
ASGCT2021：同种异体CD30-CAR病毒特异性T细胞公布
早期临床数据丨医麦猛爆料
2021年5月18日/医麦客新闻eMedClub News/--近日，在2021年第24届美国基因与细胞治疗年会（ASGCT 2021）上，Tessa Therapeutics公布了其候选产品TT11X的早期临床结果，TT11X针对CD30阳性淋巴瘤患者显示出早期积极的安全性和有效性。
TT11X由贝勒医学院和T essa公司共同开发，是一款同种异体/通用的CD30-CAR Epstein-Bar病毒特异性T细胞(CD30-CAR EBVST)治疗产品，结合了VSTs和CAR的独特属性。VST是针对病毒感染而产生的高度特异性T细胞，这些细胞有能力识别和杀死受感染的细胞，同时激活免疫系统的其他部分，做出协调的反应。VSTs在体内持续存在，如果再次遇到病毒，就会激活快速的免疫反应。
▲ TT11X（图片来源：Tessa Therapeutics）
本次公布的数据来自于一项正在进行的1期剂量递增研究（NCT04288726），该研究正在评估TT11X治疗CD30阳性淋巴瘤患者的安全性和有效性。
数据显示，在经过过度预治疗（heavily pre-treated，即先前接受过多种疗法）的复发或难治性（R/R）CD30+淋巴瘤患者中（n=6），TT11X显示出良好的安全性，即使在低剂量水平下也显示出令人鼓舞的临床活性。
3例患者接受最低剂量水平（4×10E7）的TT11X治疗，3例患者接受第二剂量水平（1×10E8）的TT11X治疗。
武田CD30靶向药Adcetris欧盟批准在即
武田CD30靶向药Adcetris欧盟批准在即，治疗系统间变大细胞淋巴瘤(sALCL)
武田制药（Takeda）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议扩大Adcetris（brentuximab vedotin）的营销授权，纳入：联合化疗方案CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松），一线治疗肿瘤表达CD30（CD30阳性）系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）成人患者。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。
Adcetris是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），CD30在多种外周T细胞淋巴瘤（PTCL）细胞表面表达，包括sALCL。目前，Adcetris 在欧洲尚未批准一线治疗sALCL。
CHMP的积极审查意见，基于III期临床研究ECHELON-2的数据。这是迄今为止在PTCL患者中开展的最大规模的随机、双盲III期研究，入组的是先前未接受治疗的CD30阳性PTCL患者（sALCL目标比例为75%±5%），评估了Adcetris联合化疗方案CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松）用于一线治疗时相对于目前公认的治疗PTCL 的一线标准护理方案CHOP（环磷酰胺+阿霉素[一种蒽环类药物]+长春新碱+强的松）的疗效和安全性。研究的主要终点是独立审查机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS）。
结果显示，与CHOP方案相比，Adcetris+CHP方案使PFS实现了统计学意义的显著改善（中位PFS：48.2个月[95%CI:35.2-NE] vs 20.8个月[95%CI:12.7-47.6]；
淋巴瘤病理诊断中的抗体选择
淋巴瘤病理诊断中的抗体选择
作者：周小鸽
在淋巴瘤诊断中如何选择抗体？选择多了会造成浪费，增加患者经济负担，甚至引发纠纷；选择少了不能满足诊断需要。这确实是一个很实际的问题，也很难有一个统一和固定的标准。因为每个病例都不同，每个医生的形态学诊断和鉴别诊断水平也不一样，对抗体数量和种类需求也就有差异。一般来讲，对抗体的选择是建立在对形态初步判断基础上的。选择的抗体是为证实形态学的判断或辅助形态学进行鉴别诊断。对形态判断越准确对抗体选择也就越准确。病理医生一方面要提高自身的形态学诊断水平，另一方面要熟悉相关抗体的特异性和敏感性。这样才能准确有效的选择好抗体。下面谈一谈在淋巴瘤诊断过程中抗体的选择。
1经典霍奇金淋巴瘤（CHL）：
如果怀疑是CHL，一般要选择：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。HRS细胞是CHL的瘤细胞，它们表达CD30（97％）、CD15(约80％)、PAX-5(约95%)、CD20(约20％)。基本不表达CD3和LCA。CHL的背景细胞中，T细胞比B细胞多，并且T细胞是围绕HRS细胞，而B细胞远离HRS细胞。这样CD3和CD20也有助于诊断。PAX-5和LCA主要有助于鉴别间变性大细胞淋巴瘤，后者PAX-5阴性、LCA阳性。
2结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：
如果怀疑NLPHL，一般选择CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。NLPHL中CD21能清楚地显示树状突细胞网（FDC网），常常是大网。瘤细胞不表达CD30和CD15，但总是表达CD20、LCA和BCL-6，也常表达EMA。背景中CD57阳性T细胞增多，有些病例中可见CD57阳性细胞围绕瘤细胞形成花环状。CD20阳性的瘤细胞周围没有B细胞，CD3阳性细胞常常围绕“爆米花”细胞。
血液学读片-淋巴瘤(陈万新)
嗜异性凝集（－） EBVCA-IgM（－） ， LDH 905 U/L 。 既往患风疹并痊愈，请假回去参加高考三天。 左颈淋巴结病检：淋巴结反应性增生。 骨髓活检，偶见分类不明细胞 LDH 4753 U/L
骨髓有核细胞分类
分类不明细胞18.5%，吞噬细胞36.5%。
考虑：NHL（间变性大细胞型？）伴巨噬细 胞反应性增生，并可见噬血细胞现象
病例 2
病 例 3
间变性大细胞ห้องสมุดไป่ตู้巴瘤 (ALCL)
类型：“ALCL，T/裸细胞，原发皮肤型” “ALCL,T/裸细胞,原发系统型”。 瘤细胞来源：激活的滤泡外CD30+淋巴细胞，大多起 源于T细胞，部分为裸细胞 ALCL的特征为CD30阳性。
体格检查： 全身皮肤无黄染及出血点，浅表淋巴结未及， 胸骨无压痛，咽充血，扁桃体 Io肿大，肝脾 肋下未及。 B 超：脾大 5.1 × 16.7 ㎝。右腹股沟单发淋 巴结肿大5.3×20㎜，腹膜后未见异常。 CT：1.右肺中叶、下叶感染；2.双侧腋卧淋 巴结增多，肝脾增大，双侧肺门可疑淋巴结 肿大；3.双侧胸腔积液，双侧胸膜粘连。
原发皮肤型ALCL 通常表达CD4，大多数肿瘤 细胞CD30强阳性，皮肤淋巴细胞抗原CLA 常阳性，大多数病例ALK和EMA阴性， LCA 可呈阴性。 原发系统型ALCL 除CD30阳性外，通常表达 成熟激活T细胞的表型（HLA-DR，CD25）， 60%的病人表达一个或以上T细胞相关的抗 原（CD3，CD43，CD45RO），多数表达 EMA，CD15常阴性，部分病人ALK阳性。
间变大细胞淋巴瘤
霍奇金样ALCL
• 霍奇金样ALCL的归类上有争议。 • 有学者认为实际上大多数是结节硬化型霍 奇金病II级，表达CD15、PAX-5等。少数 表达ALK则倾向于归为ALCL，极少数尚待 确定。
CD30 阳性的B细胞LBCL
• Kiel分类为间变大B细胞淋巴瘤。 • CD30 阳性的B细胞间变性大细胞淋巴瘤( anap lastic large cell lymphoma,ALCL)因其临床、病理及遗传学特征 与普通的DLBCL 无实质区别，REAL和WHO淋巴瘤分类 将其归为非特殊类型的DLBCL的一种形态变异类型； • 组织学特征为大的圆形、卵圆形或多边形细胞，可有畸形 多形性类似R-S样细胞的核型，即所谓的间变核型/变型， 有类似癌样的黏附性生长和窦性生长的构型(实际上，兼 有窦性生长和CD30+较为少见)，大多数间变核型/变型的 大B细胞可表达CD30，偶尔非间变性大B 细胞也可以表达 CD30； • 免疫标记上PAX-5阳性。
ALCL治疗
1、化疗 2、造血干细胞移植 3、靶向治疗 4、基因治疗 5、复发难治的治疗
ALCL化疗
M.D.Anderson 135例回顾性研究 结论：以阿霉素（蒽环类）为主的联合化疗是目前公认的主要治疗手段 克晓燕 尝试E-CHOP、BACOP、BEACOP 结论：含有VP-16的联合化疗方案疗效较好 化疗方案：成人以CHOP为首选，儿童采用LBL或Burkitt的治疗方案 局部放疗：早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会 巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗 总体缓解率：70-90% 5年OS ALK+71-95% ALK-15-45%
泛发性原发皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤
要］ 报告 １例泛发性原发皮肤 Ｃ ３ Ｄ ０间变性大细胞淋 巴瘤 。患者男 ，４岁。因全身皮肤 多发 红斑 、 ４ 结节 、 溃疡 ５ ０余天就
诊， 皮损组织病 理及 免疫 组化检查结果提示 间变性 大细胞淋 巴瘤 ， 免疫组化检 查 ： 瘤细胞 Ｃ ３ ＋ ）Ｃ ３ （ ＋ ， ｉ６ Ｄ （ ＋ ， Ｄ ０ ＋ ）Ｋ 一 ７约 ５ ％ ０ （ ）Ｃ ２ 、 ｋａ 、一 ０ 白、 ＋ ， Ｄ ０ Ｃ ｐｎ Ｓ １０蛋 ＨＭＢ ５ 间变性淋巴瘤激酶 （ Ｌ － 均 阴性 ， ４、 Ａ Ｋ） Ｉ 诊断 为间变性大细胞淋 巴瘤 。 【 关键词］ 淋巴瘤 ，大细胞 ，间变性 ，皮肤 ，原发 ，泛 发性 ［ 中图分类号］ Ｒ ３ ． ３ ７ ０２ ６ 【 文献标识码］ Ａ ［ 文章编 号］ １０ — ９ ３２ １ ）９ ０ ６ － ２ ０ ０ ４ ６ （０ ００ — ５４ ０
１ 病 历摘 要
３ｃ ｍ肿块 ， 中央破 溃结 痂 （ １ ， 图 Ａ） 背部 一 肿块 亦 出现 破 溃 （ １ ）直 径 ０５ ２ ｍ。 图 Ｂ， ．～ ． ａ ０
实验 室检查 ： 、 、 常规正 常 ， 隐血 （ ， 血 尿 粪 粪 ＋） 血 生 化 ：一 氨 酰转 肽 酶 １２ＵＬ ＜ ０Ｕ Ｌ ， 酸脱 ＾谷 ｙ ２ ／（ ５ ／）乳 氢 酶 （Ｄ １６ ／（５ ２０ＵＬ ， 性磷 酸 酶 （ Ｌ ） Ｌ Ｈ） ０ＵＬ １～ ２ ／）碱 ４ Ａ Ｐ
恶性淋巴瘤的研究进展
例数
结果 A
82 DFS87%,OS(6-
91 y)92%
DFS83%,OS(6-
y)91% 65 FFP(5-y)96%
68 FFP(5-y)93%
482 FFTF94%;OS(26mo)
483 97%
FFTF92%;OS(26mo)
97% 正在进行
整理ppt
预 后 不 良 临 床 I-II 期 HD 的 随 机 对 照 研 究 (不 同 化 疗 方 案 )
1 6 5 FFTF68% ,OS(10-y)87%
1 5 1 FFTF90% ,OS(10-y)87% 3 3 FFP（5-y）66% 3 6 FFP（5-y）72%
A .3 C V P P + IF + 3 C V P P
9 2 EFS85% ,os(5-y) 95%
B.3AO PE+IF+3AO PE
整理ppt
病理分类(2) REAL 分类特点
1.非单一疾病，包含不同的病理类型。 2.每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形 态学、免疫表型、基因特点、相应的正常组织细胞来源， 临床病程和预后等特点。 3.为综合治疗和个体化治疗原则提供了理论基础。
整理ppt
修订欧美淋巴瘤分类(REAL 分类，1994 年 ) B 细胞肿瘤
DFS74% 179 EFS(5-y)79% ,O S96%
Neurology病例：系统性间变性大细胞淋巴瘤累及中枢神经系统
Neurology病例：系统性间变性大细胞淋巴瘤累及中枢神经系
统
一名11岁男孩患有急性构音障碍和右侧偏瘫。脑MRI显示多处增强的幕上病变（图1，A-C）。广泛的传染性指标检查，CSF细胞学检查，全身CT，镓和PET扫描均没有异常发现。
诊断性脑活检显示反应性星形细胞增多症。口服强的松和硫唑嘌呤后症状逐渐改善，但3个月后出现腹痛，持续性呕吐和全身性淋巴结肿大。脑MRI显示没有新的病变。
肠系膜淋巴结活检显示：标志性细胞与间变性大细胞淋巴瘤一致（图2）。鞘内甲氨蝶呤和全颅照射导致病变的放射学影像减轻（图1，D-F）。CNS参与CD30 + ALK +间变性大细胞淋巴瘤极为罕见。
图1：患有CNS累及系统性间变性大细胞淋巴瘤的儿童的脑MRI T1和T2加权（C）图像，（A）和冠状（B）切片显示多个实质病变和基于硬脑膜的病变，以及初次入院时的血管源性水肿。在2年的随访中，T1图像的轴向（D）和冠状（E）切片显示病变的缓解。T2加权图像（F）显示胶质增生。
图2：间变性大细胞淋巴瘤的病理特征
肠系膜淋巴结活检显示肿瘤细胞为无表型（CD3和CD20阴性），CD30和ALK-1阳性。在间皮细胞和曙红染色中存在于间变性大细胞淋巴瘤中，可见特征性标志细胞（箭头）。
间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征，被命名为间变性大细胞淋巴瘤。
REAL分类将B细胞表型者归为弥漫性大B细胞性淋巴瘤。目前，ALCL只包括T表型和Null（非T非B）表型。约60%-85%左右ALCL 病例表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合基因NPM-ALK，它是由位于5号染色体上的核仁磷酸蛋白B23（NPM）基因与位于2号染色体的ALK基因相融合形成，表达融
综述丨淋巴瘤病理诊断新进展
综述丨淋巴瘤病理诊断新进展
2016年版WHO淋巴瘤分类是在2008年第4版分类基础上，综合近8年来发表的对诊断、预后评估和治疗具有重要意义的研究成果，以及临床专家的建议，对部分淋巴瘤类型的定义、诊断标准及命名进行修订，并提出一些新的暂定类型，使之既有助于鉴别诊断已明确定义的淋巴瘤类型，也便于识别一些少见类型，以利于进一步研究和资料积累。最近该著作的主编发表有关淋巴瘤分类主要修订部分的说明和介绍，本文结合这些资料以及自身的理解和实践体会，对淋巴瘤病理诊断方面的新进展作一综述和介绍，旨在能与各位同道探讨交流。新修订版淋巴瘤分类详见。
一、成熟B细胞淋巴瘤
1侵袭性B细胞淋巴瘤
主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、Burkitt淋巴瘤(BL)和介于两者之间不能分类的灰区淋巴瘤等，也有学者将其统称为高级别B 细胞淋巴瘤(HGBL)。但在2016年修订版中HGBL特指介于DLBCL和BL之间的淋巴瘤，为避免混乱，使用时应注意区别。
1.1 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型(DLBCL，NOS)
近几年针对预后差的ABC/non-GCB亚型的治疗研究取得了很多新进展，未来的治疗需要明确区分GCB和ABC亚型，因此2016年修订版将GCB和ABC两个分子亚型作为正式类型列出。由于基因表达谱(GEP)技术难以常规应用，以Hans分型法为代表的免疫表型分型目前仍是可接受的，但因其在可靠性、稳定性以及精确性等方面的不足，不久可能会被一些新技术(如NanoString等)所取代。
由于针对CD30的抗体靶向药物的开发，在DLBCL，NOS亚型诊断中CD30也列为常规检测项目。新一代测序(NGS)研究发现一些共同或单独存在于GCB和ABC亚型的基因突变位点，虽然目前对其临床意义尚未完全了解，但将来某些突变很可能成为指导治疗的靶标，值得密切关注。
CD30_淋巴瘤治疗新靶点
Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.
37%
29%
9%
12%
7%
亚型百分比2
CD30在T-NHL中的表达
CD30表达见于约30%的T-NHL1
间变性大细胞淋巴瘤20例临床病理学特征探讨
间变性大细胞淋巴瘤20例临床病理学特征探讨
间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma，ALCL）是一种罕见的非霍
奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的5-8%。它最常见于儿童和青少年，但也可以在成年人中发生。间变性大细胞淋巴瘤通常表现为淋巴结肿大和B症状（如发热、盗汗、体重减轻），并且
可以累及肝脾、骨髓和皮肤等部位。临床上，ALCL的预后与病理学类型密切相关，而其中的间变性大细胞淋巴瘤具有一定的异质性。
本文旨在探讨20例间变性大细胞淋巴瘤的临床和病理学特征，以提高临床医生对该疾病的认识和诊断水平。
一、临床表现
1. 年龄：20例患者中，年龄范围在10-70岁之间，其中15例患者年龄在20-50岁之间，符合该病较多的发病年龄段。
2. 主要症状：淋巴结肿大是最常见的临床表现，占16例；其次是发热、盗汗等B症状，占12例；10例患者出现全身不适和体重减轻。
二、病理学特征
1. 病理形态学：20例患者中，病理形态学表现为间变性大细胞为主，伴有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞等不同成分，20例均表现为肿瘤细胞异形性明显，核大、核分裂象增多，细胞胞浆丰富，呈不规则形状。免疫组化染色示CD30强阳性，ALK蛋白表达10例。
2. 组织化学：20例患者病变组织CD3、CD4、CD8、CD20和CD79a染色结果显示，CD3、CD4、CD8等T淋巴细胞标记呈阳性表达，CD20和CD79a等B淋巴细胞标记呈弱或阴性表达，提示该病变可能为T细胞淋巴瘤。
3. 分子生物学：20例患者中，19例进行ALK融合基因检测，其中10例ALK融合基因呈阳性表达。
霍奇金淋巴瘤
国际预后评分〔IPS〕
• 目前采用IPS来判断进展期患者的预后：
• 1·白蛋白 小于40g/L；
•
2·血红蛋白 小于105g/L；
•
3·男性；
•
4·年龄 ≥45；
•
5·Ⅳ期病变；
•
6·WBC增多 大于或等于15*10 6/L；
•
7·淋巴细胞减少 小于0·6*10 6/L或总数小于
8%。
• 每项为1分，0、1、2、3、4及大于等于5分组的无进 展生存分别为84、77、67、60、51、42%。
临床表现
各亚型的临床特点 一· 结节性
占 HL 的 5% ，男性为主，发病年龄为 30-50 岁。无痛性淋巴结肿大为主要临床表现，一般进犯外周淋巴结，较少进犯纵膈、脾和骨髓，一般无大块病变，就 诊时多为早期，很少出现全身病症。80%-90% 的病例经过治疗可达完全缓解，并能存活 10 年以上， 3%-5% 的病例可能转化为大 B 细胞淋巴瘤。 二·经典型霍奇金淋巴瘤〔 cHL 〕
鉴别诊断
1.间变性大细胞淋巴瘤〔 ALCL 〕 形态学有相似处，均可表达 CD30 。 ALCL 瘤细胞更加丰富，
单个核细胞为主，偶见多核细胞，有 hallmark 细胞。可借助 CD15 、 CD43 、 EMA 鉴别。 2.弥漫性大 B 细胞淋巴瘤〔 DLBCL 〕
NLPHL 应与之鉴别，均可出现 CD20 阳性的肿瘤细胞， CD30 、 CD15 均可阴性。 DLBCL 以单个核瘤细胞为主，无 “ 爆米把 戏〞 肿瘤细胞，背景 T 淋巴细胞散在分布，不成结节状。少数 NLPHL 可转为 DLBCL 。
【衡道丨笔记】间变性大细胞淋巴瘤病例分享（附下期直播预告）
【衡道丨笔记】间变性大细胞淋巴瘤病例分享（附下期直播预
告）
上期课程回顾
上一期“复旦大学附属中山医院病理科30周年系列公开课”的课程中，于娟老师带领大家学习了间变性大细胞淋巴瘤病例分享，于老师通过分享的一个病例讲解了间变性大细胞淋巴瘤的相关病理诊断与鉴别诊断。
内容摘要
简要病史：
男，38岁。2018年7月无明显诱因左侧颈部淋巴结肿大，无疼痛、红肿、发热，未予特殊处理后可自行消退；2018年9月出现右侧淋巴结肿大，亦可自行消退。随后双侧颈部淋巴结增大，伴疼痛，无发热、红肿、盗汗，无乏力、无皮肤瘀斑、瘀点，无畏寒、多汗。9月25日外院彩超示左侧腋窝异常结构淋巴结，右侧腋窝、双侧腹股沟未见明显异常淋巴结；双侧颈区多发肿大淋巴结，考虑急性淋巴结炎可能。10月29日收住复旦大学附属中山医院厦门医院血液科。
图1：2018-10-30行左颈部深部淋巴结切除术+皮瓣移植术，病
理巨检：灰白组织1枚，大2.5×2×1.5cm，略呈结节状。
图2：左右滑动查看HE形态图片
临床病理小结：年轻男性，颈部及腋窝淋巴结大；正常淋巴结结构破坏，被膜增厚，局灶纤维增生伴分隔，残留少量淋巴滤泡；上皮样细胞巢巢状弥漫分布，其间纤细纤维血管网分割，部分窦内分布；细胞中-大，核分裂相多见，多形性、胞浆丰富淡染或弱嗜酸，多个小核仁。
图3：左右滑动查看免疫组化图片
免疫组化小结：
•CK广弥漫+、EMA弥漫+、CK19少数约10%+
•LCA约80%+、CD30弥漫+、GranB+、TIA-1+、Perforin+、CD3-、CD5-、CD2-、CD7-、CD4-、CD8-、CD20-、CD79ɑ- •ALK（5A4）弥漫浆+
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CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30
CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。
1.形态学特征及分类：
ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。
1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。
1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。
2.遗传学特征：
1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK 的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK 阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。
2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。
2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern 杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成
年鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织中未发现ALK的表达。在人类也已证实ALK仅在神经系统表达。ALK在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育过程中发挥着受体作用，但是敲除ALK基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经系统未发现有缺陷。因此ALK及其配体的正常功能还有待于进一步研究。
有研究发现pleiotyrophin可能是ALK的一个配体[7]。Pleiotyrophin是一个多肽生长因子，能够诱导包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增殖。Pleiotyrophin能使ALK 自身磷酸化，二者可能是一个生长因子/受体对。有研究发现一些实体瘤患者血清pleiotyrophin水平明显升高，并在动物实验中也证实pleiotyrophin对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细胞中均未能检测到ALK的表达。pleiotyrophin是否是ALK 唯一的配体，以及二者在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。
2.3 NPM-ALK[8-9]：NPM-ALK融合基因编码一个80kd的NPM-ALK杂合蛋白，包含NPM分子的N端的117个氨基酸和ALK蛋白完整的胞浆部分（1058－1620个氨基酸）。互补的
ALK-NPM融合基因转录水平较低，在ALCL的发病机制中无重要作用。经免疫组化染色发现NPM-ALK可同时存在于胞浆和胞核。活化的ALK区段能与磷脂酶C－γ的GRB2和SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分裂活性，与肿瘤的形成有关。用NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现NPM-ALK能使纤维母细胞发生变异，这些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的观点。Bischof等用可以介导寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示在NPM-ALK对细胞的转化作用中，NPM的功能可能仅仅是介导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步研究。在Roberto Chiarle[10]最近报道的一项研究中，将NPM-ALK融合基因转入小鼠T细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现恶性淋巴增殖性疾病，为ALCL提供了一个良好的体内研究研究模型。
NPM-ALK阳性细胞表现出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反应，以及其他一些蛋白质的磷酸化反应。ALK分子的胞浆部分在生理情况下通过配体结合形成同源二聚体而产生活性。具有N端寡聚作用的NPM与ALK的胞浆酪氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶组成性激活。有关机制的推测可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转化。NPM－ALK是一个高度自身磷酸化的分子，其包含21个可能的自身磷酸化位点可作为含有SH2-（Scr homology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）结构域分子的对接位点（docking region），从而激活特异性的信号传导通路。
2.4 ALCL的其他染色体异常[9,11]：包括t(1;2)(q21;p23)产生TPM3-ALK融合基因，t(2;3)(p23;q21) 产生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 产生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 产生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q11–12;p23)产生的MSN-ALK基因等，导致多种具有寡聚结构域的蛋白替代NPM而形成变异型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），这类患者的临床特征与ALK-NPM阳性者相似（附图1）。
2.5 ALK融合蛋白的细胞内定位及其检测：NPM蛋白的N端具有寡聚结构域，正常情况下可形成同源寡聚体。在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可与野生性NPM形成异二聚体，并依赖后者C端的核定位信号而使NPM-ALK能定位于细胞核内。由于NPM-ALK蛋白中的NPM片断缺乏核定位信号，NPM-ALK自身形成的同源寡聚体只能存在于胞浆。因此，NPM-ALK 融合蛋白可同时定位于胞浆及胞核。但是其他变异型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信号只能分布于细胞浆内（附图2）。有推测认为NPM-ALK的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病机制中所必需的因素。例如能转化纤维母细胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞浆，并且多种变异型ALK嵌合蛋白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只有胞浆内的
NPM-ALK才在ALCL的发病机制中发挥重要作用[9]。