CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
cd30判读标准
cd30判读标准
一、稳定一致性表达
CD30的表达在淋巴瘤细胞中具有稳定一致性的特点。
在病理学上，CD30主要表达于某些类型的淋巴瘤细胞表面，这些淋巴瘤细胞主要存在于霍奇金淋巴瘤(HL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等亚型中。
在这些特定的淋巴瘤亚型中，CD30的表达可以被报告为“阳性”或“阴性”。
1.1 经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL)：在cHL中，CD30的表达通常呈阳性，这是诊断cHL的重要指标之一。
1.2 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)：ALCL的肿瘤细胞通常表达CD30，也可以据此对ALCL进行诊断。
二、定量分析
在免疫组织化学或免疫细胞化学染色中，CD30的表达程度可以进行定量分析。
CD30阳性的肿瘤细胞表现出不同程度的表达强度，这有助于疾病的预后判断和指导治疗。
2.1 表达强度：CD30的表达强度可以作为评估肿瘤细胞活性和增殖能力的一个重要指标。
高表达强度的CD30通常与更活跃的肿瘤细胞增殖和更差的预后相关。
2.2 阳性细胞比例：在评估CD30的表达时，阳性细胞的比例也是重要的考虑因素。
在某些类型的淋巴瘤中，如cHL，CD30阳性细胞的比例越高，疾病的预后通常越差。
总结：CD30的表达状态和表达程度是淋巴瘤诊断和治疗的重要参考指标。
在病理学实践中，需要严格遵守规定的判读标准，对CD30的表达进行准确评估，以指导正确的诊断和治疗方案。
皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤一例的开题报告
皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤一例的开题报告一、选题背景和意义皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种罕见的淋巴瘤，其主要特征是皮肤或淋巴结中存在CD30阳性的大细胞，其病理类型主要分为两种亚型：良性和恶性。
尽管皮肤ALCL的发病率相对较低，但近年来其发病率有所上升，且易被误诊为其他皮肤疾病，如荨麻疹、皮肤过敏等。
早期诊断及治疗对于预后的改善至关重要。
因此，本文将通过一例皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤的病例分析，探讨该疾病的临床特征、诊断和治疗的策略，以及其对皮肤科医生的临床实践所带来的启示。
二、研究目的和内容本文的研究目的旨在通过一例皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤的病例分析，系统探讨该疾病的临床表现、诊断和治疗策略。
具体内容包括：1. 文献综述：回顾该疾病的疫学、病理生理学、临床表现、诊断和治疗等方面的研究成果。
2. 病例介绍：介绍一例经过详细检查和诊断的皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤患者。
3. 报告分析：对该病例的临床症状、体征、病理检查、影像学表现和治疗过程进行分析。
4. 讨论与思考：探讨该疾病的临床特征、病理生理学、诊断和治疗策略，并对皮肤科医生的临床实践提出建议与启示。
三、研究方法本文将采用病例分析法，以一例经过详细检查和诊断的皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤患者为研究对象，结合文献研究进行病例分析和讨论。
具体内容包括：1. 文献查阅：收集与皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤相关的文献，回顾该疾病的疫学、病理生理学、临床表现、诊断和治疗等方面的研究成果。
2. 病例介绍：介绍一例经过详细检查和诊断的皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤患者。
3. 报告分析：对该病例的临床症状、体征、病理检查、影像学表现和治疗过程进行分析。
4. 讨论与思考：对该疾病的临床特征、病理生理学、诊断和治疗策略进行探讨，并对皮肤科医生的临床实践提出建议与启示。
四、研究预期结果通过病例分析，本文旨在全面了解皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤的临床特征、诊断和治疗策略，并为其临床实践提出建议与启示。
原发性皮肤CD30间变性大细胞淋巴瘤1例
同见淋 巴样细胞浸润 ， 部分侵 入表皮 ， 异型淋 巴样 细胞体积 中
等 大 ， 分 胞 浆 丰 富 ， 型 不 规 则 ， 分 裂 易 见 （ ２ Ａ、 。 部 核 核 图 ， Ｂ） 免疫组化 ： 型淋巴样细 胞 ， 疫组化 示 ：Ｄ ＋ ＋ ，Ｃ Ｌ 异 免 Ｃ （ ＋ ） Ｕ Ｈ
皮 肤 病 与性 病
２ １ 年 １ 第 ３ 第 ６期 ０ １ ２月 ３卷
ＪＤ ｒ ｔ ｏｙａｄＶ ｎ ｒ ｌ ｙ Ｄ ｃ２ １ ， ｏ．３ Ｎ ． ｅｍａ ｌｇ ｎ ｅｅ ｏｏ ， ｅ ０ １Ｖ １３ ， Ｏ ６ ｏ ｅ ｇ
・ 临床 病 例 ・ ３ １ ６
・
临床 病例 ・
原 发 性 皮 肤 ｃＤ 间 变 性 大 细 胞 淋 巴瘤 １例
原发性皮肤 Ｃ Ａ Ｃ Ｄ３ Ｌ Ｌ临床少 见 ， ｏ 男性发 病率 略高。临 床表现多为单发或局 限性 皮损 ， 常表 现为从 红色 至青紫 色结
节 、 块 （直 径 达 １ ｍ） ， 以 溃 烂 （５ ％ ） 也 可 以 表 现 为 肿 ０ｅ 可 ０ ，
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
原发性皮肤 Ｃ 间变性大细胞淋 巴瘤 。 Ｄ
以 多形 性 大 细胞 增 殖 为 特 征 的 淋 巴 瘤 ， 命 名 为 间变 大 细 胞 并 淋 巴 瘤 （ Ａ ａｌｓｃｌｒｅｃｌ ｌ ｈｍａ Ｌ Ｌ ） 。临 床 上 ， ｎｐ ｔ ａｇ ｅ ｍｐｏ ，Ａ Ｃ ａｉ ｌｙ ＡＣ Ｌ Ｌ可 为 原 发 性 的 ． 可 以继 发 于 进 展 性 淋 巴细 胞 增 殖 性 疾 也 病 。原 发 Ａ Ｃ Ｌ Ｌ又 可 以进 一 步 分 为 原 发 系 统 型 Ａ Ｃ Ｌ Ｌ和 原 发 皮 肤 型 Ａ Ｃ 。新 的 ＷＨ 分 类 中 ， 发 于 皮 肤 的 Ｃ Ｔ细 胞 ＬＬ Ｏ 原 Ｄ。 性 淋 巴 增 殖 性 疾 病 谱 系 包 括 淋 巴瘤 样 丘 疹 （ 型 和 Ｂ 型 ） 、 Ａ
间变性大细胞淋巴瘤常识
间变性大细胞淋巴瘤常识间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL）是一种非常罕见的恶性淋巴瘤，属于一类特定的B淋巴细胞或T淋巴细胞恶性增生的疾病。
以下是关于该疾病的具体知识。
1. ALCL的发病机制：ALCL主要由淋巴细胞突变引起。
突变后的细胞会失去正常细胞生长和分化的控制机制，导致细胞过度增殖和扩散。
其中，某些T淋巴细胞的突变可以导致CD30蛋白的过度表达，从而刺激肿瘤细胞的增长。
2. 发病年龄：ALCL通常发生在青少年和年轻成年人身上，但也可以发生在儿童和中年人身上。
男性患病的比例略高于女性。
3. 临床症状：ALCL的症状因个体差异而有所不同，但主要表现为多个肿块或肿瘤在体内快速增长，引起相应部位的疼痛、肿胀和不适感。
其他常见症状包括体重减轻、乏力、发热和夜间盗汗等。
4. 分类：根据临床和病理学特征，ALCL主要分为两类：ALK阳性和ALK阴性。
ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种蛋白酶，与ALCL的发生有关。
ALK阳性的ALCL患者中，大约70%同时伴有ALK融合阳性，它是由一种称为t（2；5）染色体易位的遗传突变引起的。
5. 诊断方法：ALCL的诊断主要依靠临床、病理学和免疫组化检测。
对于疑似患者，通常需要进行淋巴结活检或穿刺活检，检查细胞学和组织学特征。
病理学家使用各种免疫组化标记物来确定淋巴瘤细胞的分子特征以进一步确诊。
6. 治疗方法：ALCL的治疗方法因个体差异而有所不同，常规治疗方法包括放疗、化疗和造血干细胞移植。
针对ALK阳性的ALCL，目前可以使用一些新型药物（如Crizotinib）来针对ALK基因突变进行靶向治疗。
7. 预后：ALCL的预后因患者的年龄、疾病阶段和分子亚型而异。
ALK阳性的ALCL患者通常有良好的预后，而ALK阴性的患者的预后较差。
早期诊断和治疗可以显着提高患者的生存率。
8. 合并症：ALCL的患者可能会在治疗过程中遇到一些合并症，例如感染、出血、中毒和营养不良等。
Brentuximab vedotin(SGN-35)治疗CD30阳性复发难治淋巴瘤的最新进展
患者 中 ３ ６例 （ ８ ６ ％） 观 察到肿瘤 缩小 － ６ Ａ 。Ｓ Ｇ ０ ３ ５—０ ０ ０ １研
接 器三部分组成。Ｓ Ｇ Ｎ一 ３ ５单药 治疗复发 难 治霍奇金 淋 巴
瘤（ Ｈ Ｌ ） 和 间变 大 细 胞 淋 巴瘤 （ Ａ Ｌ Ｃ Ｌ ） 的客 观 疗 效 和 完 全 缓
善这些不足 ， 早期 有 结 合 放 射 性 同 位 素 ， 靶 向释 放 放 射 线 到
肿瘤 细胞 的 治 疗 方 式， 如 Ｚ ｅ ｖ ａ ｌ ｉ ｎ （ ｉ ｂ ｒ ｉ ｔ ｕ ｍｏ ｍａ ｂ ｔ ｉ ｕ ｘ ｅ ｔ ａ ｎ ） 和
被 清 除 ］ 。 ２ ． ２ 临床 耐 受性 研 究 ２ ０ ０ ６年 起 关 于 Ｓ Ｇ Ｎ一３ ５治 疗 复发 难
到肿瘤细胞的治疗模式， 如 Ｂ ｒ ｅ ｎ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍ ａ ｂ ｖ ｅ ｄ ｏ ｔ ｉ ｎ 。Ｂ ｒ ｅ ｎ ｔ ｕ ｘ — ｉ ｍａ ｂ ｖ ｅ ｄ ｏ ｔ ｉ ｎ （ Ｓ Ｇ Ｎ一 ３ ５ ） 是 一 种新 型抗 体 一药物 偶 联 物 （ ａ ｎ ｔ ｉ —
瘤（ ４ ２例 Ｈ Ｌ， ２例 Ａ Ｌ Ｃ Ｌ ， １例血管免疫母 Ｔ细胞淋 巴瘤 ） ， 剂
量为 ０ ． １ ～ ３ ． ６ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 每 ３周静 脉 给 药 。 其 中 ７ ３ ％ 的 患者 接
受 过 造 Biblioteka 干 细 胞 移 植 且 中位 ３疗 程 化 疗 失 败 。４ ２例 可 评 估
ｂ ｏ ｄ ｙ —ｄ ｒ ｕ ｇ ｃ ｏ ｎ ｊ ｕ ｇ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｄ Ｃ ） ， 它 由 药物 、 抗 体 和 抗 体 一药物 连
治Ｃ Ｄ ３ ０阳性 造 血 系统 恶性 肿 瘤 的安 全 性研 究 陆 续进 行 ， 包括 ２个 剂量 爬 坡研 究 （ Ｓ Ｇ ０ ３ ５—０ ０ ０ １ ， Ｓ Ｇ ０ ３ ５— ０ ０ ０ ２ ） 、 ２ 个 临床 药
恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.0901恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗研究进展王刚刚，王先火，张会来Research Progress on Molecular Diagnosis and Individualized Treatment for Malignant LymphomaWANG Ganggang, WANG Xianhuo, ZHANG HuilaiDepartment of Lymphoma, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, the Sino-US Center for Lymphoma and Leukemia Research, Tianjin 300060, ChinaCorrespondingAuthor:ZHANGHuilai,E-mail:**************张会来 主任医师，副教授，博士生导师。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO ）淋巴瘤专家委员会常委，中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员，中国医促会肿瘤内科分会副主任委员，中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员，中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员，天津市血液病质控中心副主任委员，天津市医师协会血液医师分会副会长。
主要研究方向为恶性淋巴瘤的精准诊断和个体化治疗。
主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目，以第一或通讯作者在Blood 、Journal of Experimental Medicine 、Journal for Immunotherapy of Cancer 、Leukemia 、American Journal of Hematology 、Blood Advance 等国内外知名期刊发表论著90余篇。
维布妥昔单抗在外周T细胞淋巴瘤中的应用进展
㊃综述与讲座㊃维布妥昔单抗在外周Ｔ细胞淋巴瘤中的应用进展∗∗㊀基金项目：国家自然科学基金项目（８１９７０１８７，８１６３０００７，８１５７０１８１）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（ＣＡＭＳ⁃２０１７⁃Ｉ２Ｍ⁃１⁃００５，ＣＡＭＳ⁃２０１６⁃Ｉ２Ｍ⁃３⁃０１３，２０１７⁃Ｉ２Ｍ⁃３⁃０１８）１㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｉｓｈｕｈｕａ＠ｉｈｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ３０００２０㊀天津㊀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）国家血液病临床医学研究中心实验血液学国家重点实验室于㊀颖，易树华１，邱录贵㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀维布妥昔单抗（ＢＶ）是新型靶向ＣＤ３０的抗体药物偶联物，最早被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准用于复发难治霍奇金淋巴瘤（ＨＬ）和间变性大细胞淋巴瘤（ＡＬＣＬ）的治疗㊂而外周Ｔ细胞淋巴瘤（ＰＴＣＬ）是Ｔ细胞淋巴瘤中非常重要的一个类型，具有异质性㊁侵袭性强及恶性程度高和疗效差的特点，其表面通常表达ＣＤ３０㊂本文将对ＢＶ在ＰＴＣＬ中的应用及最新进展作一综述㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀外周Ｔ细胞淋巴瘤；㊀维布妥昔单抗；㊀治疗；㊀进展中图分类号：Ｒ７３３ ４㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００７２⁃０５ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ㊀㊀ＹＵＹｉｎｇ，ＹＩＳｈｕｈｕａ，ＱＩＵＬｕｇｕｉ．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆ＢｌｏｏｄＤｉｓｅａｓｅｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｌｏｏｄＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００２０，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＩＳｈｕｈｕａ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｉｓｈｕｈｕａ＠ｉｈｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ（ＢＶ），ａｎｏｖｅｌＣＤ３０⁃ｄｉｒｅｃｔｅｄａｎｔｉｂｏｄｙ⁃ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｌｓ，ｉｓｆｉｒｓｔａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｐｌａｓｅｄ／ｒｅｆａｃｔｏｒｙｃｌａｓｓｉｃａｌＨｏｄｇｋｉｎ ｓｌｙｍｐｈｏｍａ（ＨＬ）ａｎｄａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ（ＡＬＣＬ）．ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ（ＰＴＣＬ），ａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｙｐｅｏｆＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ，ｓｔｒｏｎｇｉｎｖａｓｉｏｎ，ｈｉｇｈｍａｌｉｇｎａｎｃｙａｎｄｐｏｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄＣＤ３０ｉｓｕｓｕａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｉｔｓｓｕｒｆａｃｅ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＢＶｉｎＰＴＣＬａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ；㊀Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ；㊀Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；㊀Ｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀外周Ｔ细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＴＣＬ）是非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ⁃Ｈｏｄｇｋｉｎ ｓｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ）少见类型，在欧美国家约占ＮＨＬ的５％ １０％，在亚洲则更为常见，约为ＮＨＬ的２０％ ２５％［１］㊂在过去数十年间，ＰＴＣＬ的基础与临床研究进展缓慢，其治疗效果均不理想㊂目前治疗ＰＴＣＬ的常用方法主要是借鉴Ｂ细胞淋巴瘤的化疗方案，比如ＣＨＯＰ㊁ＣＨＯＥＰ㊁ＩＣＥ或其他化疗方案，效果并不理想，采用ＣＨＯＰ／ＣＨＯＰ样方案治疗外周Ｔ细胞淋巴瘤非特异型（ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ）的５年生存率仅为３５％［２］㊂近年来，几款新药相继应用于ＰＴＣＬ，如组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛和已在我国上市的西达本胺㊁靶向ＣＣ趋化因子受体４单克隆抗体（ＣＣＲ４）以及在日本上市的嘌呤核苷磷酸化酶的过渡态类似物抑制剂Ｆｏｒｏｄｅｓｉｎｅ，均在ＰＴＣＬ的治疗中表现出令人鼓舞的疗效㊂维布妥昔单抗（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ，ＢＶ）作为一种新型靶向ＣＤ３０的抗体药物偶联物，在治疗ＰＴＣＬ中具有独特优势，已被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准用于间变性大细胞淋巴瘤（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＬＣＬ）㊁已接受过全身治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ｐｃＡＬＣＬ）或表达ＣＤ３０的蕈样肉芽肿（ｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ，ＭＦ）患者，以及联合ＣＨＰ化疗方案（环磷酰胺㊁阿霉素㊁强的松）一线治疗ＣＤ３０阳性的ＰＴＣＬ初治患者㊂本文将阐述ＢＶ在ＰＴＣＬ中的应用和最新进展㊂１㊀ＣＤ３０在ＰＴＣＬ中的表达ＣＤ３０抗原是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族㊂在正常或者炎症组织中ＣＤ３０表达受限，在淋巴细胞增殖性疾病中，ＣＤ３０表达主要见于经典霍奇金淋巴瘤（ｃＨＬ）和ＡＬＣＬ中［３］㊂除了ＡＬＣＬ外，其他ＰＴＣＬ中ＣＤ３０表达的频率和强度不一㊂在ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ中，有３％ ５０％的病例可表达ＣＤ３０［４⁃６］；血管免疫母细胞性Ｔ细胞淋巴瘤（（ａｎｇｉｏ⁃ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＩＴＬ）也不同程度表达ＣＤ３０，一般为弱表达，阳性率也较低（＜２０％）［４⁃５］；肠病相关Ｔ细胞淋巴瘤和自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤（ＮＫＴＣＬ）偶尔也可表达ＣＤ３０［４，７⁃８］；结外ＮＫＴＣＬ常表达ＣＤ３０（６３％），其中ＣＤ３０在鼻ＮＫＴＣＬ中的表达率为３９％［７］；约２０％的成人Ｔ细胞白血病／淋巴瘤可表达ＣＤ３０［９⁃１０］；在ＭＦ中，５％ ２０％的新诊断病例表达ＣＤ３０，转化后的ＭＦ往往有较高的ＣＤ３０表达［５，１１⁃１２］；原发皮肤ＣＤ３０阳性Ｔ细胞淋巴增殖性疾病，包括原发皮肤ＡＬＣＬ（ｐｃＡＬＣＬ）和淋巴瘤样丘疹病（ＬｙＰ），也常为ＣＤ３０阳性［１３］；在乳房移植物相关的ＡＬＣＬ中ＣＤ３０呈一致性强阳性［１４］㊂２㊀ＢＶ在ＡＬＣＬ中的应用ＡＬＣＬ是一组侵袭性非霍奇金淋巴瘤，以典型的形态学改变㊁肿瘤细胞一致性强表达ＣＤ３０为特征，在我国的发病率仅次于ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤［１５］㊂ＣＤ３０和ＡＬＫ是参与ＡＬＣＬ发病机制㊁诊断及治疗的关键靶标，ＡＬＫ阳性的ＡＬＣＬ患者对蒽环类药物高度敏感［１６］，ＣＨＯＰ方案被认为是该类患者的标准一线治疗㊂在一线治疗后约一半的患者复发，对于复发难治的成人ＡＬＣＬ（Ｒ／ＲＡＬＣＬ）患者往往预后不佳，自体造血干细胞移植（ＡＳＣＴ）巩固治疗是当前的标准治疗方案［１７⁃１９］㊂由于ＣＤ３０的强表达，人们对ＢＶ在Ｒ／ＲＡＬＣＬ中进行了广泛的研究㊂一项早期研究将４５例ＣＤ３０阳性复发的霍奇金淋巴瘤（ＨＬ）㊁系统性间变性大细胞淋巴瘤（ｓＡＬＣＬ）和ＡＩＴＬ患者纳入ＢＶ单药治疗的Ⅰ期多中心临床剂量递增研究［２０］，２例ｓＡＬＣＬ患者全部获得完全缓解（ＣＲ），平均缓解时间超过９ ７个月㊂随后另一项全球㊁开放㊁Ⅱ期研究评估了５８例Ｒ／ＲＡＬＣＬ患者接受ＢＶ单药的安全性和有效性［２１］，患者中位年龄５２岁，其中１６例ＡＬＫ阳性，４２例ＡＬＫ阴性，既往化疗中位数为二线，５０％的患者对近期的治疗无效㊂在接受单药ＢＶ治疗后，客观缓解率（ＯＲＲ）为８６％㊂正是基于该研究，ＢＶ于２０１１年被美国ＦＤＡ批准用于Ｒ／ＲＡＬＣＬ患者的二线治疗㊂２０１７年该研究组公布了其５年最新随访结果［２２］，３８例（６６％）患者获得了ＣＲ，这些患者的５年生存率达７９％，且无进展生存率明显高于总入组患者（５７％ｖｓ．３９％）㊂在进行ＡＳＣＴ的患者和未进行ＡＳＣＴ的患者中ＢＶ治疗均显示出持久的ＣＲ㊂２０１７年意大利的一项多中心㊁回顾性研究［２３］分析４０例Ｒ／ＲｓＡＬＣＬ患者接受ＢＶ单药治疗的疗效，ＯＲＲ为６２ ５％，ＣＲ率为４５％，ＰＲ率为１７ ５％，再次证明ＢＶ单药可有效治疗Ｒ／ＲＡＬＣＬ㊂３㊀ＢＶ在ＣＤ３０阳性皮肤Ｔ细胞淋巴瘤中的应用皮肤Ｔ细胞淋巴瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＣＴＣＬ）是一种少见的ＮＨＬ，最常见的类型为ＭＦ和Ｓéｚａｒｙ综合征（ＳＳ）［２４⁃２５］㊂根据细胞表面抗原ＣＤ３０表达，可将ＣＴＣＬ重新分为一个亚类，即ＣＤ３０阳性Ｔ细胞淋巴增殖性疾病，包括ｐｃＡＬＣＬ和ＬｙＰ［２４，２６］㊂ＭＦ／ＳＳ也有部分细胞表达ＣＤ３０㊂因此，我们将ｐｃＡＬＣＬ㊁ＬｙＰ和ＭＦ／ＳＳ统称为ＣＤ３０阳性的原发ＣＴＣＬ㊂ＣＴＣＬ是无法治愈的，与全身性淋巴瘤不同，多药全身化疗对ＣＴＣＬ效果差，对药物的反应通常只能维持３ ６个月㊂在疾病早期皮肤定向疗法可控制皮肤症状，晚期通常无有效的治疗方案［２７］㊂维甲酸㊁甲氨蝶呤仍是当前指南推荐的治疗ＭＦ㊁ｐｃＡＬＣＬ的药物［２８］㊂随着ＢＶ在Ｒ／ＲＨＬ和Ｒ／ＲＡＬＣＬ治疗中的成功，其在ＣＴＣＬ中的研究也相继开展㊂Ｄｕｖｉｃ等［２９］在２０１５年发表了一项Ⅱ期研究，观察ＢＶ在ＣＤ３０阳性ＣＴＣＬ中的活性㊂研究共纳入５４例患者，４１例为ＭＦ（１０例同时伴有ＬｙＰ或ｐｃＡＬＣＬ），３例ｐｃＡＬＣＬ，１０例ＬｙＰ㊂可评估疗效的４８例患者，其ＯＲＲ为７３％，其中ｐｃＡＬＣＬ和ＬｙＰ患者的ＯＲＲ更高，可达到１００％，ＣＲ率达７５％；单纯ＭＦ组的ＯＲＲ为５４％，ＣＲ率为７％㊂ｐｃＡＬＣＬ和ＬｙＰ患者比ＭＦ患者达到最佳疗效时间更短（３周ｖｓ．１２周），但其疗效持续时间也较短（２６周ｖｓ．３２周）㊂同年，Ｋｉｍ等［３０］的Ⅱ期研究报道了接受ＢＶ治疗的３２例ＭＦ或ＳＳ患者的疗效㊂可评估疗效的３０例患者中，ＯＲＲ为７０％，ＣＲ率为３％（１例ＳＳ），ＰＲ率为６６％，疾病稳定率为１３％，疾病进展率为１７％㊂同时该研究探讨了ＣＤ３０表达与药物疗效的关系，发现ＣＤ３０表达５％及以上的患者更有可能出现对药物的应答㊂２０１７年Ｌａｎｃｅｔ发表了著名的ＡＬＣＡＮＺＡ临床研究，该研究旨在评估ＢＶ单药与甲氨蝶呤或贝沙罗汀对ＣＤ３０阳性ＣＴＣＬ患者治疗的有效性［３１］㊂甲氨蝶呤为传统化疗方案，贝沙罗汀是唯一一个同时被欧洲药品管理局（ＥＭＡ）和美国ＦＤＡ批准用于经过一次或多次治疗仍难治的晚期ＣＴＣＬ的新药［３２］，这两种药物是经过调研后一线临床医师的首选用药㊂研究共入组１３１例既往接受过系统治疗的ｐｃＡＬＣＬ或ＭＦ患者，以１ʒ１的比例随机分入ＢＶ治疗组和甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗组㊂ＢＶ组的ＯＲＲ为６７％，而对照组为２０％㊂主要研究终点是至少持续４个月的ＯＲＲ（ＯＲＲ４），在ＢＶ组为５６％，而在对照组中为１２ ５％㊂４８例ＭＦ患者接受ＢＶ治疗的ＯＲＲ４为５０％，１６例ｐｃＡＬＣＬ患者接受ＢＶ治疗的ＯＲＲ４为７５％，对照组为２０％㊂ＢＶ组的中位无进展生存期（ＰＦＳ）为１６ ７个月，而在对照组中仅为３ ５个月（Ｐ＜０ ０００１）㊂基于该研究，美国ＦＤＡ批准ＢＶ用于治疗已接受过全身治疗的ｐｃＡＬＣＬ或表达ＣＤ３０的ＭＦ患者㊂４㊀ＢＶ治疗其他ＰＴＣＬＰＴＣＬ是一群由成熟Ｔ淋巴细胞发育而来的恶性肿瘤，常见的类型包括ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ㊁ＡＩＴＬ以及ＡＬＣＬ，共占ＰＴＣＬ的６０％［３３］㊂ＰＴＣＬ通常具有很强的侵袭性，除ＡＬＫ阳性ＡＬＣＬ外，整体预后不佳㊂化疗目前仍是ＰＴＣＬ治疗的基础，主要包括ＣＨＯＰ方案㊁氟达拉滨／克拉曲滨㊁吉西他滨及ＥＰＯＣＨ方案等㊂但是，令人遗憾的是，基于现有的治疗方案，ＰＴＣＬ的疗效及预后难以令人满意㊂除了ＡＬＫ阳性ＡＬＣＬ外，一线以ＣＨＯＰ方案为基础，无论是否使用依托泊苷，５年生存率和５年无进展生存率均ɤ３０％［３４⁃４０］㊂因此，亟待发现更有效的新型靶向药物来提升ＰＴＣＬ患者的总体生存㊂ＢＶ单药治疗复发难治性ｓＡＬＣＬ的疗效颠覆了该亚型的治疗模式，可谓一鸣惊人，从而人们尝试将ＢＶ进一步用于其他ＰＴＣＬ亚型治疗㊂最早美国和欧洲开展了一项ＢＶ联合环磷酰胺㊁阿霉素和强的松（ＣＨＰ）一线治疗ＣＤ３０阳性ＰＴＣＬ的Ⅰ期临床研究［４１］㊂该项研究采用两种治疗方案：一种是序贯疗法：ｓＡＬＣＬ患者以ＢＶ１ ８ｍｇ／ｋｇ给药，每３周为１个周期，共２个周期，然后进行６次ＣＨＯＰ⁃２１方案；另一种是联合给药，对ＣＤ３０阳性ＰＴＣＬ和ｓＡＬＣＬ患者给予ＢＶ１ ８ｍｇ／ｋｇ＋ＣＨＰ６个周期化疗㊂由于ＢＶ的主要毒性是周围神经病变，与长春新碱相似，因此化疗方案去掉了长春新碱㊂在两个治疗组中，达到ＰＲ或ＣＲ的患者可以接受多达１０个周期的ＢＶ维持治疗㊂２６例患者的ＯＲＲ为１００％，ＣＲ率为８８％㊂２０１８年Ｂｌｏｏｄ杂志上公布了其５年最新随访结果［４２］，采用ＢＶ＋ＣＨＰ联合治疗的患者预计５年无进展生存率和５年生存率分别为５２％和８０％㊂尽管非ＡＬＣＬ亚型患者并不多（ＡＬＴＬ２例㊁ＡＩＴＬ２例㊁ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ２例），但截至随访日期，这些患者全部存活㊂基于上述研究结果，美国ＦＤＡ于２０１８年１１月扩大了ＢＶ联合化疗对ＣＤ３０阳性ＰＴＣＬ患者的适应证㊂然而，该研究并没有比较各亚型之间的疗效及非ＡＬＣＬ人群亚组的疗效，未来需要进一步研究ＢＶ在ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ和ＡＩＴＬ一线治疗中的确切作用㊂随后开展了著名的ＥＣＨＥＬＯＮ⁃２（Ｅ⁃２）研究［４３］，这是迄今为止在ＰＴＣＬ患者中开展的最大规模的随机㊁双盲国际多中心Ⅲ期研究，在北美㊁欧洲㊁亚太和中东地区的１７个国家的１３２个中心进行㊂该临床研究比较ＢＶ＋ＣＨＰ方案与ＣＨＯＰ方案治疗ＣＤ３０阳性ＰＴＣＬ的疗效和安全性㊂研究共纳入４５２例新诊断的ＣＤ３０阳性ＰＴＣＬ患者，分别按照１ʒ１比例随机分配至ＣＨＯＰ方案组（２１天疗法）或ＢＶ＋ＣＨＰ方案组进行治疗，共６ ８个周期，其主要研究终点为ＰＦＳ㊂中位随访时间为３５ ２个月，结果显示：（１）ＰＦＳ方面，ＢＶ＋ＣＨＰ方案ｖｓ．ＣＨＯＰ方案的中位ＰＦＳ分别为４８ ２个月ｖｓ．２０ ８个月（Ｐ＝０ ０１１）；（２）总生存期（ＯＳ）方面，ＢＶ＋ＣＨＰ方案亦存在显著优势，可降低死亡风险３４％（Ｐ＝０ ０２４）；（３）在缓解率方面，ＢＶ＋ＣＨＰ方案ｖｓ．ＣＨＯＰ方案的ＯＲＲ分别为８３％ｖｓ．７２％（Ｐ＝０ ００３），ＣＲ率分别为６８％ｖｓ．５６％（Ｐ＝０ ００７）㊂正是基于该研究的良好结果，ＢＶ被美国ＦＤＡ列为 优先审批和突破性疗法 ，批准ＢＶ＋ＣＨＰ用于ＰＴＣＬ的一线治疗㊂５㊀ＣＤ３０表达与ＢＶ疗效ＣＤ３０在ＡＬＣＬ中普遍表达，但是在非ＡＬＣＬ亚型中表达具有多变性，Ｅ⁃２研究中入组患者ＣＤ３０表达均＞１０％，且大部分为ＡＬＣＬ患者㊂２０１９年ＡＳＣＯ大会上Ａｄｖａｎｉ等［４４］公布了对Ｅ⁃２研究中非ＡＬＣＬ患者的ＣＤ３０表达水平高低与ＣＲ率㊁ＯＲＲ及ＣＲ持续时间（ＤＯＣＲ）之间关系的研究结果㊂ＣＤ３０在ＡＩＴＬ患者中的表达水平大多为１０％ ３０％，在ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ中大多为１０％ １００％㊂ＣＤ３０表达水平与ＡＩＴＬ和ＰＴＣＬ⁃ＮＯＳ患者的ＯＲＲ及ＤＯＣＲ均无明显相关性（Ｐ＝０ ３０）㊂研究者推测无论ＣＤ３０表达水平是否高于１０％，ＢＶ联合环磷酰胺㊁阿霉素和强的松（Ａ＋ＣＨＰ）方案均能有效治疗非ＡＬＣＬ患者㊂Ｊａｇａｄｅｅｓｈ等［４５］一项最新的研究分析了既往５项临床试验，包括ＰＴＣＬ㊁ＣＴＣＬ和Ｂ细胞淋巴瘤患者共２７５例，均接受了ＢＶ治疗，评估患者ＣＤ３０表达水平与ＢＶ治疗疗效的关系㊂结果显示，１４３例患者ＣＤ３０表达水平＜１０％，其中５８例患者ＣＤ３０表达未测出㊂包括ＣＤ３０表达未测出的患者在内，所有患者接受ＢＶ治疗后均达到了持续缓解㊂ＢＶ治疗ＰＴＣＬ㊁Ｂ细胞淋巴瘤的上述多项研究结果证实，无论患者ＣＤ３０表达水平高低，ＢＶ均表现出良好疗效㊂综上所述，ＢＶ目前已成为ＰＴＣＬ一线／二线治疗的重要治疗药物，为ＰＴＣＬ治疗开辟了新的方向㊂然而ＢＶ在ＰＴＣＬ各亚组的疗效以及ＢＶ联合用药在ＰＴＣＬ中的应用，未来仍需要更多的探索㊂期待ＢＶ能尽早在中国上市，改变我国当前ＰＴＣＬ的治疗困境㊂参考文献［１］㊀ＣａｒｓｏｎＫＲ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，Ｐｉｎｔｅｒ⁃ＢｒｏｗｎＬＣ，ｅｔａｌ．ＡｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｎｔｈｅＵ⁃ｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，１２３（７）：１１７４－１１８３．［２］㊀ＳａｖａｇｅＫＪ，ＣｈｈａｎａｂｈａｉＭ，ＧａｓｃｏｙｎｅＲＤ，ｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓｉｎａｓｉｎｇｌｅＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎｉｎｓｔｉ⁃ｔｕｔｉｏｎｂｙｔｈｅＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００４，１５（１０）：１４６７－１４７５．［３］㊀ｖａｎｄｅｒＷｅｙｄｅｎＣＡ，ＰｉｌｅｒｉＳＡ，ＦｅｌｄｍａｎＡＬ，ｅｔａｌ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ⁃ｉｎｇＣＤ３０ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇ：ａｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ／ＯＬ］．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ，２０１７［２０２０⁃０４⁃１３］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２８８８５６１２／．［４］㊀ＷｅｎｔＰ，ＡｇｏｓｔｉｎｅｌｌｉＣ，ＧａｌｌａｍｉｎｉＡ，ｅｔａｌ．ＭａｒｋｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ａｐｒｏｐｏｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌ⁃ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｒｏｇ⁃ｎｏｓｔｉｃｓｃｏｒｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４（１６）：２４７２－２４７９．［５］㊀ＳａｂａｔｔｉｎｉＥ，ＰｉｚｚｉＭ，ＴａｂａｎｅｌｌｉＶ，ｅｔａｌ．ＣＤ３０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｅ⁃ｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ／ＯＬ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１３［２０２０⁃０４⁃１３］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２３７１６５３７／．［６］㊀ＷｅｉｓｅｎｂｕｒｇｅｒＤＤ，ＳａｖａｇｅＫＪ，ＨａｒｒｉｓＮＬ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ：ａｒｅｐｏｒｔｏｆ３４０ｃａｓｅｓｆｒｏｍｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌＬｙｍｐｈｏｍａＰｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１２）：３４０２－３４０８．［７］㊀ＤｅｌａｂｉｅＪ，ＨｏｌｔｅＨ，ＶｏｓｅＪＭ，ｅｔａｌ．Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｎａ⁃ｔｉｏｎａｌｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｐｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１）：１４８－１５５．［８］㊀ＦｅｄｅｒｉｃｏＭ，ＲｕｄｉｇｅｒＴ，ＢｅｌｌｅｉＭ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｈａｒ⁃ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｎｇｉｏｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｐｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１３，３１（２）：２４０－２４６．［９］㊀ＯｈｔｓｕｋａＥ，ＫｉｋｕｃｈｉＨ，ＮａｓｕＭ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａ⁃ｔｕｒｅｓｏｆａｄｕｌｔＴ⁃ｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈＣＤ３０ａｎｔｉｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａ，１９９４，１５（３⁃４）：３０３－３１０．［１０］㊀ＫａｒｕｂｅＫ，ＡｏｋｉＲ，ＮｏｍｕｒａＹ，ｅｔａｌ．ＵｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐｒｅｃｕｒｓｏｒａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌａｎｄＮＫ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ４９０ｃａｓｅｓ［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＩｎｔ，２００８，５８（２）：８９－９７．［１１］㊀ＥｄｉｎｇｅｒＪＴ，ＣｌａｒｋＢＺ，ＰｕｃｅｖｉｃｈＢＥ，ｅｔａｌ．ＣＤ３０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｆｒａｃｔｉｏｎｉｎｎｏｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌ，２００９，３３（１２）：１８６０－１８６８．［１２］㊀ＢｅｎｎｅｒＭＦ，ＪａｎｓｅｎＰＭ，ＶｅｒｍｅｅｒＭＨ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１００ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（７）：１６４３⁃１６４９．［１３］㊀ＳａｂａｔｔｉｎｉＥ，ＢａｃｃｉＦ，ＳａｇｒａｍｏｓｏＣ，ｅｔａｌ．ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｕｒｓｏｆｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃａｎｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅｓｉｎ２００８：ａｎｏｖｅｒ⁃ｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０１０，１０２（３）：８３－８７．［１４］㊀ＭｉｒａｎｄａＲＮ，ＡｌａｄｉｌｙＴＮ，ＰｒｉｎｃｅＨＭ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅａｓｔｉｍｐｌａｎｔ⁃ａｓ⁃ｓｏｃｉａｔｅｄａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｏｆ６０ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１４，３２（２）：１１４－１２０．［１５］㊀ＴｉｌｌｙＨ，ＧａｕｌａｒｄＰ，ＬｅｐａｇｅＥ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｎａｄｕｌｔｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ａｎｄｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９７，９０（９）：３７２７－３７３４．［１６］㊀ＴｓｕｙａｍａＮ，ＳａｋａｍｏｔｏＫ，ＳａｋａｔａＳ，ｅｔａｌ．Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｘｐＨｅｍａｔｏｐ，２０１７，５７（３）：１２０－１４２．［１７］㊀ＳａｖａｇｅＫＪ，ＨａｒｒｉｓＮＬ，ＶｏｓｅＪＭ，ｅｔａｌ．ＡＬＫ⁃ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｓｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｂｏｔｈＡＬＫ＋ＡＬＣＬａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎｏｔｏｔｈ⁃ｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ：ｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｐｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１１（１２）：５４９６－５５０４．［１８］㊀ＳｍｉｔｈＳＭ，ＢｕｒｎｓＬＪ，ｖａｎＢｅｓｉｅｎＫ，ｅｔａｌ．ＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃｍａｔｕｒｅＴ⁃ｃｅｌｌｎｏｎ⁃Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１３，３１（２５）：３１００－３１０９．［１９］㊀ＭｏｒｅｌＡ，ＢｒｉｅｒｅＪ，ＬａｍａｎｔＬ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｆｉｒｓｔ⁃ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｃａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｎｔｈｅｐｒｅ⁃ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｅｒａ：ＡＬＹＳＡ／ＳＦＧＭ⁃ＴＣｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１７，８３：１４６－１５３．［２０］㊀ＹｏｕｎｅｓＡ，ＢａｒｔｌｅｔｔＮＬ，ＬｅｏｎａｒｄＪＰ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ（ＳＧＮ⁃３５）ｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄＣＤ３０⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６３（１９）：１８１２－１８２１．［２１］㊀ＰｒｏＢ，ＡｄｖａｎｉＲ，ＢｒｉｃｅＰ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ（ＳＧＮ⁃３５）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｃａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（１８）：２１９０－２１９６．［２２］㊀ＰｒｏＢ，ＡｄｖａｎｉＲ，ＢｒｉｃｅＰ，ｅｔａｌ．Ｆｉｖｅ⁃ｙｅａｒｒｅｓｕｌｔｓｏｆｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｃａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１７，１３０（２５）：２７０９－２７１７．［２３］㊀ＢｒｏｃｃｏｌｉＡ，ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＣ，ＤｉＲｏｃｃｏＡ，ｅｔａｌ．Ｉｔａｌｉａｎｒｅａｌ⁃ｌｉｆｅｅｘ⁃ｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｌａｒｇｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆ４０ｃａｓｅｓｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｃａｎ⁃ａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１７，１０２（１１）：１９３１－１９３５．［２４］㊀ＢｕｒｇＧ，ＫｅｍｐｆＷ，ＣｏｚｚｉｏＡ，ｅｔａｌ．ＷＨＯ／ＥＯＲＴＣｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙｍｐｈｏｍａｓ２００５：ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＪＣｕｔａｎＰａｔｈｏｌ，２００５，３２（１０）：６４７－６７４．［２５］㊀ＫｏｒｇａｖｋａｒＫ，ＸｉｏｎｇＭ，ＷｅｉｎｓｔｏｃｋＭ．ＣｈａｎｇｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅｔｒｅｎｄｓｏｆｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＪＡＭＡＤｅｒｍａｔｏｌ，２０１３，１４９（１１）：１２９５－１２９９．［２６］㊀ＫｅｍｐｆＷ，ＰｆａｌｔｚＫ，ＶｅｒｍｅｅｒＭＨ，ｅｔａｌ．ＥＯＲＴＣ，ＩＳＣＬ，ａｎｄＵＳＣＬＣｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓＣＤ３０⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｌｙｍｐｈｏｍ⁃ａｔｏｉｄｐａｐｕｌｏｓｉｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅ⁃ｃｅｌｌｌｙｍ⁃ｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１５）：４０２４－４０３５．［２７］㊀ＷｉｌｌｅｍｚｅＲ，ＨｏｄａｋＥ，ＺｉｎｚａｎｉＰＬ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ＥＳＭＯＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１８，２９（Ｓｕｐｐｌ４）：３０－４０．［２８］㊀ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，ＺｅｌｅｎｅｔｚＡＤ，ＧｏｒｄｏｎＬＩ，ｅｔａｌ．ＮＣＣＮＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎｓｉｇｈｔｓ：Ｎｏｎ⁃Ｈｏｄｇｋｉｎ ｓｌｙｍｐｈｏｍａｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ３ ２０１６［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣｏｍｐｒＣａｎｃＮｅｔｗ，２０１６，１４（９）：１０６７－１０７９．［２９］㊀ＤｕｖｉｃＭ，ＴｅｔｚｌａｆｆＭＴ，ＧａｎｇａｒＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｆｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｆｏｒＣＤ３０＋ｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｌｙｍｐｈｏｍａｔｏｉｄｐａｐｕｌｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１５，３３（３２）：３７５９－３７６５．［３０］㊀ＫｉｍＹＨ，ＴａｖａｌｌａｅｅＭ，ＳｕｎｄｒａｍＵ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩＩｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ⁃ｉｎｉｔｉａｔｅｄｓｔｕｄｙｏｆｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｉｎｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓａｎｄｓｅｚａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｖａｒｉａｂｌｅＣＤ３０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌ：Ａｍｕｌｔｉ⁃ｉｎ⁃ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｐｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１５，３３（３２）：３７５０－３７５８．［３１］㊀ＰｒｉｎｃｅＨＭ，ＫｉｍＹＨ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｏｒｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｓｃｈｏｉｃｅｉｎＣＤ３０⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ（ＡＬＣＡＮＺＡ）：ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１７，３９０（１００９４）：５５５－５６６．［３２］㊀ＱｕａｇｌｉｎｏＰ，ＭａｕｌｅＭ，ＰｒｉｎｃｅＨＭ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｃａｒｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｍｙｃｏｓｉｓｆｕｎｇｏｉｄｅｓ／ｓｅｚａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｍｕｌｔｉ⁃ｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｓｔｕｄｙｆｒｏｍｔｈｅＣｕｔａｎｅｏｕｓＬｙｍｐｈｏｍａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１７，２８（１０）：２５１７－２５２５．［３３］㊀ＳａｂａｔｔｉｎｉＥ，ＢａｃｃｉＦ，ＳａｇｒａｍｏｓｏＣ，ｅｔａｌ．ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｕｒｓｏｆｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃａｎｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅｓｉｎ２００８：ａｎｏｖｅｒ⁃ｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０１０，１０２（３）：８３－８７．［３４］㊀ＣａｒｓｏｎＫＲ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，Ｐｉｎｔｅｒ⁃ＢｒｏｗｎＬＣ，ｅｔａｌ．ＡｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｎｔｈｅＵ⁃ｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，１２３（７）：１１７４－１１８３．［３５］㊀ＥｌｌｉｎＦ，ＬａｎｄｓｔｒｏｍＪ，ＪｅｒｋｅｍａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅａｌ⁃ｗｏｒｌｄｄａｔａｏｎｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｓｔｕｄｙｆｒｏｍｔｈｅＳｗｅｄｉｓｈＬｙｍｐｈｏｍａＲｅｇｉｓｔｒｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４（１０）：１５７０－１５７７．［３６］㊀ＣｈｉｈａｒａＤ，ＦａｎａｌｅＭＡ，ＭｉｒａｎｄａＲＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ⁃ｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄａｎｄａｎｇｉｏｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２０１７，１７６（５）：７５０－７５８．［３７］㊀ＡｂｒａｍｓｏｎＪＳ，ＦｅｌｄｍａｎＴ，Ｋｒｏｌｌ⁃ＤｅｓｒｏｓｉｅｒｓＡＲ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓｉｎａｌａｒｇｅＵＳｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｃｏｈｏｒｔ：ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｔｉｏｎｉｎ㊀ｔｈｅｍｏｄｅｒｎｅｒａｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｍｐａｃｔｏｆｆｒｏｎｔｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１４，２５（１１）：２２１１－２２１７．［３８］㊀ＪａｎｉｋｏｖａＡ，ＣｈｌｏｕｐｋｏｖａＲ，ＣａｍｐｒＶ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆ９０６Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｎｎＨｅｍａｔｏｌ，２０１９，９８（８）：１９６１－１９７２．［３９］㊀ＭａｕｒｅｒＭＪ，ＥｌｌｉｎＦ，ＳｒｏｕｒＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｅｖｅｎｔ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌａｔ２４ｍｏｎｔｈｓａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐｅ⁃ｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃Ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１７，３５（３６）：４０１９－４０２６．［４０］㊀ＭａｕｒｅｒＭＪ，ＥｌｌｉｎＦ，ＳｒｏｕｒＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｅ⁃ｖｅｎｔ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌａｔ２４ｍｏｎｔｈｓａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐｅｒｉｐｈ⁃ｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１７，３５（３６）：４０１９－４０２６．［４１］㊀ＦａｎａｌｅＭＡ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，Ｆｏｒｅｒｏ⁃ＴｏｒｒｅｓＡ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｉｎｔｈｅｆｒｏｎｔ⁃ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＤ３０＋ｐｅｒｉｐｈ⁃ｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎ⁃ｃｏｌ，２０１４，３２（２８）：３１３７－３１４３．［４２］㊀ＦａｎａｌｅＭＡ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，Ｆｏｒｅｒｏ⁃ＴｏｒｒｅｓＡ，ｅｔａｌ．Ｆｉｖｅ⁃ｙｅａｒｏｕｔ⁃ｃｏｍｅｓｆｏｒｆｒｏｎｔｌｉｎｅｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｗｉｔｈＣＨＰｆｏｒＣＤ３０⁃ｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｎｇｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１８，１３１（１９）：２１２０－２１２４．［４３］㊀ＨｏｒｗｉｔｚＳ，Ｏ ＣｏｎｎｏｒＯＡ，ＰｒｏＢ，ｅｔａｌ．ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＣＤ３０⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ（ＥＣＨＥＬＯＮ⁃２）：ａｇｌｏｂａｌ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９３（１０１６８）：２２９－２４０．［４４］㊀ＡｄｖａｎｉＲｈ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，ｌｙｅｒＳＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＡ＋ＣＨＰｂｙＣＤ３０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅＥＣＨＥＬＯＮ⁃２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，３７（１５Ｓｕｐｐｌ）：ａ７５３８．［４５］㊀ＪａｇａｄｅｅｓｈＤ，ＨｏｒｗｉｔｚＳＭ，ＢａｒｔｌｅｔｔＮＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂｒｅｎ⁃ｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｂｙＣＤ３０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＲｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｆｉｖｅｔｒｉａｌｓｉｎＰＴＣＬ，ＣＴＣＬ，ａｎｄＢ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ．［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，３７（１５Ｓｕｐｐｌ）：ａ７５４３．收稿日期：２０２０－０４－１７；㊀修回日期：２０２０－１０－２０。
武田CD30靶向药Adcetris欧盟批准在即
武田CD30靶向药Adcetris欧盟批准在即，治疗系统间变大细胞淋巴瘤(sALCL)武田制药（Takeda）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议扩大Adcetris（brentuximab vedotin）的营销授权，纳入：联合化疗方案CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松），一线治疗肿瘤表达CD30（CD30阳性）系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）成人患者。
现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。
Adcetris是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），CD30在多种外周T细胞淋巴瘤（PTCL）细胞表面表达，包括sALCL。
目前，Adcetris 在欧洲尚未批准一线治疗sALCL。
CHMP的积极审查意见，基于III期临床研究ECHELON-2的数据。
这是迄今为止在PTCL患者中开展的最大规模的随机、双盲III期研究，入组的是先前未接受治疗的CD30阳性PTCL患者（sALCL目标比例为75%±5%），评估了Adcetris联合化疗方案CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松）用于一线治疗时相对于目前公认的治疗PTCL 的一线标准护理方案CHOP（环磷酰胺+阿霉素[一种蒽环类药物]+长春新碱+强的松）的疗效和安全性。
研究的主要终点是独立审查机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS）。
结果显示，与CHOP方案相比，Adcetris+CHP方案使PFS实现了统计学意义的显著改善（中位PFS：48.2个月[95%CI:35.2-NE] vs 20.8个月[95%CI:12.7-47.6]；IRF:HR=0.71[95%CI:0.54-0.93]，p=0.0110），达到了研究的主要终点。
此外，与CHOP方案相比，Adcetris+CHP方案在关键次要终点总生存期（OS）方面也表现出统计学意义的显著改善（HR=0.66，p=0.0244），目前2个组中位OS均未达到。
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CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。
ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。
还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。
自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。
1.形态学特征及分类：ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。
由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。
1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。
这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。
1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。
该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。
组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。
由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。
2.遗传学特征：1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。
约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK 的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。
ALK阳性ALCL预后相对较ALK 阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。
2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。
NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。
NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。
Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。
在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。
2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。
ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。
NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。
ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。
ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern 杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成年鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织中未发现ALK的表达。
在人类也已证实ALK仅在神经系统表达。
ALK在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育过程中发挥着受体作用，但是敲除ALK基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经系统未发现有缺陷。
因此ALK及其配体的正常功能还有待于进一步研究。
有研究发现pleiotyrophin可能是ALK的一个配体[7]。
Pleiotyrophin是一个多肽生长因子，能够诱导包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增殖。
Pleiotyrophin能使ALK 自身磷酸化，二者可能是一个生长因子/受体对。
有研究发现一些实体瘤患者血清pleiotyrophin水平明显升高，并在动物实验中也证实pleiotyrophin对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细胞中均未能检测到ALK的表达。
pleiotyrophin是否是ALK 唯一的配体，以及二者在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。
2.3 NPM-ALK[8-9]：NPM-ALK融合基因编码一个80kd的NPM-ALK杂合蛋白，包含NPM分子的N端的117个氨基酸和ALK蛋白完整的胞浆部分（1058－1620个氨基酸）。
互补的ALK-NPM融合基因转录水平较低，在ALCL的发病机制中无重要作用。
经免疫组化染色发现NPM-ALK可同时存在于胞浆和胞核。
活化的ALK区段能与磷脂酶C－γ的GRB2和SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分裂活性，与肿瘤的形成有关。
用NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现NPM-ALK能使纤维母细胞发生变异，这些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的观点。
Bischof等用可以介导寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示在NPM-ALK对细胞的转化作用中，NPM的功能可能仅仅是介导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步研究。
在Roberto Chiarle[10]最近报道的一项研究中，将NPM-ALK融合基因转入小鼠T细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现恶性淋巴增殖性疾病，为ALCL提供了一个良好的体内研究研究模型。
NPM-ALK阳性细胞表现出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反应，以及其他一些蛋白质的磷酸化反应。
ALK分子的胞浆部分在生理情况下通过配体结合形成同源二聚体而产生活性。
具有N端寡聚作用的NPM与ALK的胞浆酪氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶组成性激活。
有关机制的推测可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转化。
NPM－ALK是一个高度自身磷酸化的分子，其包含21个可能的自身磷酸化位点可作为含有SH2-（Scr homology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）结构域分子的对接位点（docking region），从而激活特异性的信号传导通路。
2.4 ALCL的其他染色体异常[9,11]：包括t(1;2)(q21;p23)产生TPM3-ALK融合基因，t(2;3)(p23;q21) 产生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 产生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 产生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q11–12;p23)产生的MSN-ALK基因等，导致多种具有寡聚结构域的蛋白替代NPM而形成变异型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），这类患者的临床特征与ALK-NPM阳性者相似（附图1）。
2.5 ALK融合蛋白的细胞内定位及其检测：NPM蛋白的N端具有寡聚结构域，正常情况下可形成同源寡聚体。
在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可与野生性NPM形成异二聚体，并依赖后者C端的核定位信号而使NPM-ALK能定位于细胞核内。
由于NPM-ALK蛋白中的NPM片断缺乏核定位信号，NPM-ALK自身形成的同源寡聚体只能存在于胞浆。
因此，NPM-ALK 融合蛋白可同时定位于胞浆及胞核。
但是其他变异型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信号只能分布于细胞浆内（附图2）。
有推测认为NPM-ALK的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病机制中所必需的因素。
例如能转化纤维母细胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞浆，并且多种变异型ALK嵌合蛋白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只有胞浆内的NPM-ALK才在ALCL的发病机制中发挥重要作用[9]。
以往主要通过常规细胞遗传学、Southern blot、RT-PCR以及双色FISH (fluorescence in situ hybridization)等方法检测NPM-ALK易位，但结果差异较大且操作繁杂。
ALK及NPM特异性抗体的出现为NPM-ALK及其他变异型ALK嵌合蛋白的检测提供了更为快捷高效的方法――即免疫组化染色[12]。
由于除神经系统以外的其他正常组织不表达ALK蛋白，如这些组织ALK免疫组化染色阳性则提示ALK的异常表达。
用ALK抗体行免疫组化检测时，NPM-ALK胞浆及胞核染色均阳性，TFG-ALK和A TIC-ALK为胞浆内弥漫性染色，而TPM3-ALK的弥漫性胞浆染色具有外围着色较强的特征，CLTC-ALK为胞浆内细颗粒状染色，MSN-ALK 则具有ALK染色局限于细胞膜的特点[11]。
这些结果表明ALK的激活发生于不同的细胞区域，并且不同的ALK免疫组化染色模式提示可能存在不同的细胞遗传学变化。
而对于NPM抗体检测，NPM-ALK阳性者胞浆及胞核染色均阳性，NPM-ALK阴性者则染色仅限于胞核。
（图解见附图）2.6 ALK基因重排与其他疾病：除了ALCL以外，ALK基因重排还可见于其他一些疾病及部分健康人[9]。
例如炎性纤维母细胞瘤中涉及染色体2p23的重排可形成TPM3-ALK、TPM4-ALK等融合基因，并且在来源于组织－单核细胞的罕见肿瘤中也发现有t(2;5)异常[13]。
用高敏感性RT-PCR检测NPM-ALK及A TIC-ALK[14]时发现，这些融合基因除了在ALK+ALCL中有高表达以外，还在霍奇金病、反应性淋巴组织及正常人外周血中有低水平表达，认为这些融合基因可能存在于正常（旁观）细胞，提示仅ALK基因重排本身可能不足以引起肿瘤形成，并对实时定量RT-PCR检测微小残留病（MRD）的可靠性提出质疑。
3.临床分型及特征：ALCL临床上可分为原发型(de novo)和继发型(由另一种淋巴瘤间变性转化而来)。
原发型ALCL根据分子学和临床特征又可以分为原发系统型ALK+ALCL、原发系统型ALK－ALCL和原发皮肤型ALCL。
3.1原发系统型ALK+ALCL原发系统型ALK+ALCL具有以下特征[15]：①发病年龄较小，多小于30岁（尤其多见于10-30岁）。
②男性多于女性。
③发现时多为疾病晚期（Ⅲ－Ⅳ期），常伴有B症状（75%），特别是高热。