2 化学制药工艺路线的设计与选择

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官能团的引入方法之一——定位(a)
(a) 邻位效应的利用
肉桂醇为中间体的氯霉素的合成，硝化反应放在 官能团引入的最后一步 目的
利用（Ⅰ）分子中二氧六环的邻位效应，获得88%收 率的对位体（Ⅱ） (II)水解得氯霉素
NHCOCHCl2 H C C CH2 HNO3,H2O O N 2 H O O C CH3 H3C
OH
H2SO4-SO3 C6H5NO2
OH
Br2
OH Br Br
过热水蒸汽
OH Br Br
CH3ONa,DMF CuO
分清主要部分（主环）与次要部分（侧链），基本骨架 与官能团，以及它们的结合情况，找出易拆建部位； 考虑主环的形成方法，基本碳架的组合方式，官能团和 侧链的形成方法与引入顺序； 对手征性药物，需考虑其立体构型和不对称合成等
Cl C6H5 C N N
H2N N N C2 H5 NH2 Cl
H OH CH2OH H O2N O CHCl2
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(一) 类型反应法
1.概念
指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成 设计的方法，如官能团形成的单元反应（官能团的形成、 转换和保护）和特殊反应（人名反应），以及各类物质的 通用合成方法等。 如： A. 格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯的加成反应形成醇 B. 傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应 C. 卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反应(—X)
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(2) 类型反应法设计的合成路线：
А.参考四氯化碳与苯的傅-克反应→三苯基氯 甲烷（Ⅵ）的类型反应法，设计了用邻氯苯基 三氯甲烷的合成路线
– –
优点：路线简捷，收率良好 缺点：氯化一步的温度高(180℃)；氯气大大过量， 尾气中残余氯高，需尾气处理，增加了成本
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第二章
化学制药工艺路线 的设计与选择
2.1 概述 2.2 化药工艺路线的设计 2.3 化药工艺路线的评价与选择
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2.1
概述
一.基本概念 二.工艺路线设计和选择的依据 三.新药研究方法 四.仿制新药研究方法
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(1) 基本骨架的构成
类型
对于芳香族化合物——基本骨架为芳香环 对于杂环化合物——基本骨架为天然来源的杂环（如吡 啶） 对于脂链或脂环化合物——情况比较复杂
C—C键的生成地点
发生在官能团上面，如 格氏反应 发生在吸电子基的α碳原子上，如 Claisen缩合反应 发生在双键碳原子上，如 Diels- Alder反应
2.适用范围
有明显结构特点及官能团结构特点的化合物
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3. 例 抗真菌药物克霉唑的合成
克霉唑(Clotrimazole,Ⅰ)
– 邻氯代三苯甲基咪唑类化合物，分子中的C-N键为易
拆建部位 – 邻氯苯基二苯基氯代甲烷（Ⅱ）与咪唑（Ⅲ）通过N烷基化反应而得：
中间体（Ⅱ）的合成是关键
特点：该阶段只讲究速度，忽略经济
3）当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良 的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模， 确定工业化生产路线。
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四、仿制新药研究方法
1）药理和临床试验情况：药理作用、药代动力学 及其特点、临床效果、适应症等； 2）药物剂量、剂型、用法和贮存等； 3）国内外已经发表的确证其化学结构的试验数据、 图谱，对图谱的解析及有关资料； 4）该药物的设计、试制有关资料，各种合成路线、 反应条件，包括有关原辅料的制备和来源； 5）有关各步化学反应原理、影响因素、操作方法 和技术设备条件，尤其对高温、高压、高真空、 冷冻等技术设备的特殊要求；
C6H5
抗真菌药克霉唑
抗疟药乙胺嘧啶
氯霉素
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对药物发现过程、化学结构测定中的相关资料及 前人的研究情况作必要的调查研究。 2011-2-19 12
三、化药工艺路线的设计方法
(一) 类型反应法 (二) 追溯求源法 （又称倒推法或逆合成分析） (三) 分子对称法 (四) 模拟类推法
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制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系
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第一篇 化学制药工艺
第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 化学制药工艺路线的设计与选择 化学制药的工艺研究 手性制药技术 氯霉素生产工艺 紫杉醇生产工艺 氢化可的松生产工艺
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2.2 化学制药工艺路线的设计
一、化药工艺路线设计的基本内容 二、化药工艺路线设计的基本原则与途径 三、化药工艺路线的设计方法
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一、化药工艺路线设计的研究内容
对已确定化学结构的药物或潜在的药物，应用化 学合成的理论和方法，设计出适合的工艺路线。
生成C—C键的反应类型
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生成C— C键的反应类型：
大致分四类：
亲电-亲核反应 加成环合反应（如Diels- Alder反应等） 转位反应 (如阿恩特-艾斯特尔特(Arndt-Eistert)反应——酰氯与
重氮甲烷反应，在氧化银催化下与水共热得到增长一个碳链的酸等)
对具有活性的天然药物，研究其全合成和半合成路线； 对引进或正在生产的药物，进行工艺改进和革新，以降 低成本或提高产品质量； 对具有临床应用价值的药物，及时申请专利和合成方法 研究，拿到新药证书后，尽快进入规模化生产。
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二、化药工艺路线设计的基本原则与途径
采用有机合成的方法，从剖析药物的化学结构入 手，针对化学结构特点考虑其合成方法；
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2. 官能团的引入
药物结构中均有一定数目的官能团存在，考虑药 物基本骨架时，须同时考虑官能团的引入
有些官能团能直接引入，有的需由其它基团转化而得 有些官能团需要定位、活化、保护等
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3. 实例: 乙胺嘧啶的合成
分析：嘧啶环中有C—N键，采用逆推法 方案：嘧啶环可分为两部分 N—C—N、 C―C—C → 两者缩合得嘧啶环 1 2 3 4 5 6 ① 2-位有-NH2基，则N—C—N可由硝酸胍为原料合成 ② 4-位的氨基可通过-C≡N与胍分子的氨基加成制得 ③ 5-位的对氯苯基和6-位的乙基须事先引入 原料及中间体：硝酸胍和2-丙酰基对氯苯乙腈(Ⅲ)（实际 用烯醇式的丁醚）(Ⅱ)，在醇钠存在下缩合而得
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化药工艺路线
概述
6）原辅材料、中间体和产物的理化性质、化工设 计所需常数以及易燃、易爆、剧毒和“三废”治理 等有关材料的收集，必要时应列入工艺研究计划 内进行试验； 7）产品质量标准和分析鉴别，以及原辅材料和中 间体规格、要求和监控等； 8）注意国内外专利情况，及时进行经济分析并对 原辅材料、动力消耗、公用工程等初步估算。
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一、基本概念
1。工艺路线：具有工业价值的合成途径，是最经 济和最有效的。也称技术路线。
2。理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简单，即原辅材料转化为药物的路线 要简短（收率高）； 2）原辅材料种类少且易得，有足够数量的供应； 3）中间体易于分离，纯度合乎要求，最好是多步反应 连续操作； 4）反应条件易于控制； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 8）收率最高，成本最低，经济效益最好。
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B. 以邻氯苯甲酸为原料的工艺路线，经过二次 氯化和二次傅-克反应制备出产物（Ⅱ）
– 优点：条件缓和，收率较高，四步总收率为60% – 缺点：合成步骤较长
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(二) 追溯求源法
1.概念 2.适用范围 3.实例 4.含C－C键化合物的基本骨架和官能团的引 入方法
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中间体（Ⅱ）的合成
(1) 文献报道的合成途径：
用邻氯苯甲酸乙酯（Ⅳ）+溴苯 进行格氏反应→叔醇 (Ⅴ)，再经氯化制得（Ⅱ） 优点：产品质量好 缺点：应用Grignard试剂，要求严格无水操作，原材 料和溶剂质量要求高，需安全措施，使生产受到限制。
Cl COOH Cl COOC2H5 2C6H5MgBr (IV) Cl C6H5 C OH C6H5 (V) Cl C6H5 C Cl C6H5 (II)
氧化还原反应（如丙酮被镁汞齐还原为片呐醇的反应等）
其中尤以亲电-亲核反应应用最多
常用亲电试剂：卤烷、环氧化物、醛、酮及羧酸衍生物（如酯
和腈）以及α,β- 不饱和醛和酮等
常用亲核试剂：格氏试剂、Wittig试剂、烯醇式碳阴离子、氰基
阴离子、乙炔基阴离子等
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例：维生素A的合成，具有20个碳原子的多烯醇，有六 种合成路线中南大学源自药工程系2011-2-19