I期非小细胞肺癌预后因素的探究

复旦大学硕士学位论文I期非小细胞肺癌预后因素的研究姓名：蒋治勤申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：蒋国梁2002.5.6中文摘要Ｉ期非小细胞肺癌预后因素的研究７【研究背景旷Ｉ期｛！小细胞肺癌（Ｎ。

ｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌＬＬｕｌｇｃａｎｃｅｒ，ＮｓｃＬｃ）约占ＮＳＣＬＣＩ拘１５～２０％。

婶静公认的标准治疗方式是根治性手术。

但仍有３０一４０％的患者在术后发生了治疗失败，主要表现为远处转移和／或局部区域性复发掘口何从Ｉ期ＮＳＣＬＣ中筛选出这一高危人群，给予术后辅助治疗，以期提高患者的生存率，成为一尚待解决的临床课题。

【材料与方法】本研究共选取１９９１～１９９５年间符合入选标准的接受根治性手术治疗Ｉ期ＮＳＣＬＣ患者５８例。

／对每例患者均采集三方面的指标：①临床资料（包括性别、年龄、吸烟史等）；②术后病理结果（包括Ｔ分期，组织学类型，肿瘤分化程度，脉管、神经受肿瘤浸润情况等）：③免疫组织化学技术检测的９项基因表达指标（促进肿瘤增殖基因ｃ—ｍｙｃ，ＭＤＭ２，Ｃ—ｅｒｂＢ一２，ＥＧＦＲ，ｐ５３突变型；抑制肿瘤增殖基因ｐ１４“ＲＦ，ｐ１６ｍＫ４，ｐ２１ｗＡ川，ｎｍ２３）。

各促进肿瘤增殖基因计分相加为促进肿瘤增殖基因总分；各抑制肿瘤增殖基因计分相加为抑制肿瘤增殖基因总分４观察指标包括：总生存率，局部区域性复发率和远处转移率。

定性指标的检验使用卡方检验；总生存率、局部复发率、远处转移率各项指标单因素分析使用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ方法，差异的显著性使用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验：多因素分析使用Ｃｏｘ回归模型。

（【结果】全组５年生存率为７１％，５年局部区域性复发率和５年远处转移率分别为１１％和３３％。

单因素分析显示：肿瘤细胞的分化程度是影响总生存率的预后因素，肿瘤细胞高、中分化者５年总生存率为８０％，而低分化者仅为４３％（Ｐ＝Ｏ．０２８）。

基因表达指标中ｃ—ｍｙｃ的高表达和Ｃ．ｅｒｂＢ一２的高表达均为影响总生存率和无远处转移率的不良预后因素（均Ｐ＜０．０５）。

促进肿瘤增殖基因总分组的高分值（Ｐ＝０．０４１）与综合肿瘤基因组的高分值（Ｐ＝Ｏ００６）是总生存率的不良预后因素。

多因素分析显示：肿瘤细胞的分化程度与综合肿瘤基因的联合表达是影Ｉ响总生存率的独立预后因素。

根据本研究预后指数所得高危组患者如已行化疗，其总生存率与无远处转移率均高于未行化疗者，但差异尚未达到统计学意义。

、Ｊ孔【结论１病理结果与肿瘤基因表达等多方面内容可能影响Ｉ期ＮＳＣＬＣ的预后。

肿瘤细胞的分化程度及综合肿瘤基因的表达可能是Ｉ期ＮＳＣＬＣ的预后因素。

本研究商危组患者进行的术后化疗似有提高疗效的趋势。

ｆ关键词ｌ非小细胞肺癌／预局ｆＩ期ｊ癌基因ｉ抑癌基因，ＳｔｕｄｙｏｆＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＰｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒＳｔａｇｅＩＮｏｎ—ｓｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＡｂｓｔｒａｃｔＢａｅｋｇｒｏｕｎｄ：ＳｔａｇｅＩｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣｌａｃｃｏｕｎｔｓｆｏｒ１５－２０％ｏｆＮＳＣＬＣ．Ｓｕｒｇｅｒｙａｌｏｎｅｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｅｖｅｎａｆｔｅｒｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅｒａｔｅｉｓ３０－４０％ｉｎｔｈｉｓｇｒｏｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ，ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓａｎｄｌｏｃａｌｒｅｇｉｏｎａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ．Ｉｔｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｅｒｔａｉｎｈｏｗｔｏｓｅｌｅｃｔｔｈｅａｂｏｖｅｓｕｂｇｒｏｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｍｉｇｈｔｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：５８ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｓｔａｇｅＩＮＳＣＬＣｒｅｃｅｉｖｉｎｇｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇ１９９１～１９９５ｅｎｔｅｒｅｄｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｔｈｒｅｅｔｙｐｅｓｏｆｄａｔａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ：（１）ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ：ｓｅｘ，ａｇｅ，ｓｍｏｋｉｎｇｈｉｓｔｏｒｙ；（２）ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｓｔｕｄｉｅｓ：Ｔｓｔａｇｅ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅｓ，ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｓｔａｔｕｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｌｙｍｐｈａｔｉｃｖｅｓｓｅｌｉｎｖａｓｉｏｎｓ，ｓｔａｔｕｓｏｆｎｅｒｖｅｉｎｖａｓｉｏｎｓ；（３）ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙ：ａ）ｇｅｎｅｓｍａｙｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃ—ｍｙｃ，ＭＤＭ２，Ｃ—ｅｒｂＢ一２，ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ａｎｄｍｕｔａｎｔｐ５３；ｂ）ｇｅｎｅｓｍａｙｐｒｅｖｅｎｔｔｕｍｏｒｆｒｏｍｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐ１４“盯，ｐ１６１”煳，ｐ２１ｗＡ¨ａｎｄｎｍ２３．Ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ，ｌｏｃａｌｒｅｇｉｏｎａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅａｎｄｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒａｔｅｗｅｒｅｔｈｅｅｎｄｐｏｉｎｔｓｘ２ｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｔｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｒａｔｅｓｏｒｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｓｗｈｉｌｅＫａｐｌａｎ—ＭｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄｆｏｒｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓａｎｄＣｏｘｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｈａｚａｒｄｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｆｏｒｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ５－・ｙｅａｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ，ｌｏｃａｌｒｅｇｉｏｎａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅａｎｄｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒａｔｅｗｅｒｅ７１％，１１％ａｎｄ３３％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｉｎｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｅｓ，ｔｕｍｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ．Ｔｈｅ５－ｙｅａｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｗａｓ８０％ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｏｒｍｏｄｅｒａｔｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｗｈｉｌｅｉｔｗａｓｏｎｌｙ４３％ｉｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｌｏｗｔｕｍｏｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（Ｐ＝Ｏ０２８）．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ—ｍｙｃｏｒＣ—ｅｒｂＢ一２ｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｎｄｈｉｇｈｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒａｔｅｆＰ＜Ｏ．０５）．Ｗｈｅｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｈｅｔｕｍｏｒｐｒｏｍｏｔｉｏｎｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｅｘａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｔｕｍｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｅｘｗｅｒｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ．ＩｎｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｅｓｔｕｍｏｒｅｅｌＩ．３．ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｔｕｍｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｅｘｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：ＴｕｍｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｔｕｍｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｍａｙｂｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｓｔａｇｅＩＮＳＣＬＣ．Ｆｕｒｔｈｅｒａｃｃｕｒａｔｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｃｏｕｌｄｂｅｇｏｔｆｒｏｍｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｙｄａｔａａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｔｕｍｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｎｆｕｔｕｒｅｓｔｕｄｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｍＳＣＬＣｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｎｃｏｇｅｎｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｊ∞ＩＨ，Ｎ胞肺痛预后例素的研究Ｊ１．斗１引言原发性肺癌可分为生物学行为不同的小细胞肺癌（ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）与ｔＨ，细胞肺癌（Ｎｏｎ—ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）两大类。

ＮＳＣＬＣ约占原发性肺癌的８０％，已成为目前世界上因恶性肿瘤导致死亡的首要疾病…。

ＮＳＣＬＣ分期主要参照以下三个方面：原发肿瘤的大小和部位（Ｔ）、淋巴结转移情况（Ｎ），远处转移的发生（Ｍ）。

根据目前国际通用的ｕＩＣＣ／ＡＪＣＣ１９９７年ＴＮＭ分期标准，Ｉ期ＮＳＣＬＣ指的是原发肿瘤距离隆突＞２ｃｍ，没有累及胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包，没有引起全肺不张或阻塞性肺炎，不伴恶性胸水或恶性心包积液，未累及周围的重要血管和脏器，在同一叶内没有卫星结节。

无淋巴结转移，也无任何部位的远处转移。

同时Ｉ期ＮＳＣＬＣ又根据肿瘤的大小（最大径是否＞３ｃｍ）及所处位置（是否侵犯脏层胸膜，侵犯主支气管等）进一步分为Ｉａ期（ＴｊＮｏＭｏ）和Ｉｂ期（Ｔ２ＮｏＭｏ）。

根据目前诊断水平，临床发现的ＮＳＣＬＣ中Ｉ期患者所占比例约１５－２０％“１，是一类经根治性治疗后可能获得长期生存的原发性肺癌。

对于Ｉ期的ＮＳＣＬＣ而言，标准治疗方式是根治性的手术治疗，而不进行其他辅助治疗。

尽管如此，术后患者依然有３０～４０％出现了治疗失败，主要表现为远处转移和／或局部区域性复发。

因此，如能筛选出Ｉ期ＮＳＣＬＣ中易转移／复发的高危人群，则可在术后针对高危人群进行积极的全身和局部辅助治疗，同时又避免了给予其他患者不必要的过度治疗。

从而有可能提高疗效，延长患者的生存时间，使目前Ｉ期ＮＳＣＬＣ术后五年生存率为６０～７０％的现状得以进一步改善。

面对这一目前尚待解决而又极具临床价值的课题，众多研究分析显示了可能与Ｉ期ＮＳＣＬＣ预后有关的因素：如患者的一般临床特征，肿瘤大小、组织病理学类型、肿瘤的分化程度、淋巴管及血管的浸润等等。

这些指标均间接提示肿瘤的侵袭性，但至今尚难根据这些指标区分易于远处转移和／或局部区域性复发的高危人群。

近年来，随着分子生物学研究的进展，发现肿瘤的生物学行为与其基因调控的改变密切相关。

在分子水平上检测肿瘤的生物学指标同益成为热点。

癌基因、抑癌基因以及其他一些分子生物学标记物纷纷被引入了Ｉ期ＮＳＣＬＣ预后因素的研究。

如与细胞凋亡有关的抑癌基因ｐ５３。

“，与肿瘤浸润生长有关的表皮生长因子受体（ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）、癌基因Ｃ．ｅｒｂＢ．２”１：与肿瘤转移相关的ｎｍ２３”１等等。