抗恶性肿瘤药物-各论
41 药理学--第四十一章 抗恶性肿瘤药
氟尿嘧啶（5-FU）
巯嘌呤（6-MP） 甲氨蝶呤（MTX） 阿糖胞苷（Ara-C） 羟基脲（HU）
3.直接影响DNA结构与功能 DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派
破坏DNA：顺铂
破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱 4.影响蛋白质合成与功能
抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇
生长比率（growth fraction, GF） ：
增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。
– GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。 – GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。
肿瘤化疗主要存在两大障碍：
抗恶性肿瘤药物的毒性反应——化疗时药物 用量受限的关键因素。 肿瘤细胞产生耐药性——肿瘤化疗失败的重 要原因。
• 干扰核酸生物合成 • 直接影响DNA结构与功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成 （放线菌素D、柔红霉素） • 干扰蛋白质合成与功能 • 调节激素平衡 （雌/雄激素，肾上腺皮质激素）
1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）
a.阻止嘧啶核苷酸形成
b.阻止嘌呤核苷酸形成 c.阻止二氢叶酸还原酶 d.阻止DNA多聚酶 e.阻止核苷酸还原酶
抗恶性肿瘤药的耐药性
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）
癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓ 药物活化障碍
药物靶酶含量↑药物Fra bibliotek酶/受体部位改变 代谢途径改变
多重耐药性
根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以 提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。
抗恶性肿瘤药主要不良反应
1.近期毒性 （1）共有反应 • 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 • 消化道反应：恶心、呕吐 • 脱发 （2）特有反应 • 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 • 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX • 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 • 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 • 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 • 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 2. 远期毒性 • 第二原发性恶性肿瘤 • 不育和致畸
第15讲抗恶性肿瘤药
第15讲抗恶性肿瘤药第15讲抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药物是指用于治疗恶性肿瘤的药物，它们具有抑制肿瘤细胞的生长和扩散的作用。
随着科技的不断进步和对肿瘤治疗的深入研究，越来越多种类的抗恶性肿瘤药物被研制出来，为肿瘤患者的治疗提供了更多的选择。
一、细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物是指对特定细胞周期的肿瘤细胞具有选择性毒性作用的药物。
这类药物分为S期特异性药物和M期特异性药物。
1. S期特异性药物在细胞分裂过程中，S期是DNA合成期。
S期特异性药物主要用于抑制肿瘤细胞DNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长和扩散。
典型的S期特异性药物有环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等。
2. M期特异性药物M期是细胞分裂的阶段，M期特异性药物主要作用于分裂中的细胞，干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，并诱导肿瘤细胞凋亡。
常见的M期特异性药物有紫杉醇、长春碱、卡铂等。
二、生物治疗药物生物治疗药物是利用生物工程技术生产的，通过调节患者免疫系统的功能来达到治疗肿瘤的效果。
这类药物按其作用机制可分为细胞因子类药物、白介素类药物和肿瘤疫苗。
1. 细胞因子类药物细胞因子类药物主要通过调节患者体内细胞因子的水平，增强免疫功能，提高肿瘤免疫应答。
常见的细胞因子类药物有白细胞介素-2、干扰素等。
2. 白介素类药物白介素类药物是利用特定细胞因子发挥抗肿瘤作用的药物，通过模拟患者体内的免疫应答来治疗肿瘤。
常见的白介素类药物有白介素-12、白介素-15等。
3. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种通过激活患者体内的免疫系统来攻击肿瘤细胞的疫苗。
它可以通过激发机体的免疫记忆功能，识别和消灭肿瘤细胞，用于肿瘤的预防和治疗。
三、靶向治疗药物靶向治疗药物是指通过特异性作用于肿瘤细胞相关的靶点，以达到选择性杀伤，减弱或抑制肿瘤细胞增殖的作用。
这类药物包括酪氨酸激酶抑制剂、EGFR抑制剂、维生素D类似物等。
四、免疫检查点药物免疫检查点药物是指通过调控免疫细胞的免疫检查点分子，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击作用。
48抗恶性肿瘤药物
化疗的两大障碍 ? 毒性反应 ? 耐药性
恶性肿瘤治疗的新方向 ? 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 ? 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入 靶细胞
恶性肿瘤治疗的新药物
? 生物反应调节药（如干扰素、 Gleevec ） ? 肿瘤细胞诱导分化药（如维 A酸） ? 肿瘤细胞凋亡诱导药 ? 抗肿瘤侵袭及转移药 ? 新生血管生成抑制药（ Avastin ，04-02-26） ? 肿瘤耐药性逆转药 ? 纳米药物 （抗体包衣、高分子包裹、磁性）
二、作用机制
1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，
分化基因被关闭或抑制 ? 无限增殖状态 机制： 抑制增殖 ；诱导分化；诱导死（凋）亡
细胞增殖周期动力学
1
2
3
2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)
3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂
巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤
4. 核苷酸还原酶抑制剂
羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂
阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。
二、影响DNA结构与功能的药物
? 柔红霉素 (daunorubicin) 和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。
? 普卡霉素 (plicamycin) ：降低血钙；睾丸胚胎瘤。
药理学第四十章 抗恶性肿瘤药
增殖期细胞
增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细 胞。 细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到 下一次分裂结束的时间称为细胞周期。
增殖期细胞
包括四个时期，DNA合成前期（G1期）
DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有丝分裂期（M期）
细胞增殖周期分为四期
肿瘤细胞的增殖动力学
S DNA合成期
1. 细胞周期非特异性药物：
杀灭增殖周期各期细胞及G0期细胞 ，如：多数
烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等
2. 细胞周期特异药物：
仅对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏
感。如：抗代谢药：S期 长春碱类：M期
按药物的作用机制分类
1.抑制DNA合成药 如氟尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤 2.破坏DNA结构和功能药 如环磷酰胺，白消安，卡铂 3.干扰转绿过程和阻止RNA 合成药 如柔红霉素，放线菌素D，多柔比星 4.抑制蛋白质合成药 如长春碱，长春新碱，紫杉醇 5.改变机体激素水平药 如糖皮质激素，乙烯雌酚
顺铂、卡铂
作用特点及用途 作用与烷化剂相似 顺铂 抗癌谱较广，常联合用药 多用于乳腺癌，卵巢癌，睾丸癌，前列腺癌， 肺癌，膀胱癌，头颈部癌等 卡铂 主要用于肺癌及不能耐受顺铂的晚期卵巢癌， 睾丸癌和头颈部癌等
顺铂、卡铂的用药指导
患者大剂量用药时要多饮水，并加用甘露醇
或呋塞米利尿
顺铂加用呋塞米时要注意听神经的损害
抑制蛋白质合成起始而阻止有丝分裂
主要用于急性粒细胞白血病、急性非
淋巴细胞白血病
四、影响体内激素平衡的药物
乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等 都与相应激素失调有关。 治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制 这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。 缺点：激素作用广泛，副作用较多 • 糖皮质激素：淋巴细胞白血病，疗效快而短暂 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌
抗恶性肿瘤药2
二、 抗代谢药 (antimetabolites)
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤 methotrexate
（二）嘧啶核苷酸合成抑制剂
氟尿嘧啶 fluorouracil
替加氟 tegafur
(三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤 mercaptopurine 硫鸟嘌呤 thioguanine 磺巯嘌呤 sulfomercaprinesodiumsodium 喷司他丁 pentostatin
第四十六章 抗恶性肿瘤 药物
Antineoplastic Drugs
第一节 概 述
恶性肿瘤的概念
•机体自身细胞变得不受控制的 增殖和扩散的疾病
二、作用机制
1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活
分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡
(从细胞分化的概念出发，可以说肿瘤不仅是一种 细胞增殖异常的疾病，还是一种分化异常疾病。
恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产 生了对多种结构不同、作用机制各异的 其他抗癌药的耐药性。
P-gp
（三）、不良反应
• 骨髓抑制、 消化道反应（恶心、呕吐 ） • 脱发、心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒性、
肾和膀胱毒性、 神经毒性、过敏反应
第二节 常用抗恶性肿瘤药物
二、影DNA结构与功能的药物
bcl-2大约长23kb，含3个外显子和2个内含子， 编码1个26 kd的膜蛋白。
Bcl-2蛋白存在于线粒 体内膜、核膜和内质 网膜。
抗氧化剂，抑制过氧 化物诱导的凋亡。
延长细胞的生存期， 对细胞的增值率无影 响。
Bcl-2家族包括Bcl-2、Bcl-XL、 Bax 、Bcl-xs、 Bad、Ced-9等。
老年健康服务《抗恶性肿瘤药讲稿》
第四十章抗恶性肿瘤药“癌〞这个词几乎人人皆知，通常人们把所有恶性肿瘤都称为癌。
但医学术语所称的胃癌、肺癌、肝癌等是有具体规定的，一般是指从上皮组织发生的恶性肿瘤。
医生所诊断的癌就是根据这个规定。
而瘤，如淋巴肉瘤、脂肪肉瘤等。
实际上，癌的发生率远比肉瘤要高得多。
癌症是100多种相关疾病的统称。
当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。
肿瘤分良性和恶性两类。
良性肿瘤称为瘤。
为膨胀性生长、生长缓慢、与周围组织分界清楚、不侵入邻近组织、常有膜包绕、分化比拟成熟、不发生转移、对机体危害不大、易手术且不复发，如纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等。
恶性肿瘤为浸润性生长是一种破坏性生长、肿瘤长入周围组织与之紧密固定、不能转动、没有包膜、生长迅速、组织分化不成熟、易随血液及淋巴液转移、对机体危害大、手术切除易复发。
它又分为两类：一类是由上皮细胞组织发生的恶性肿瘤，统称为“癌〞，如鳞状上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；另一类是由中胚层组织发生的恶性肿瘤，统称为“肉瘤〞，如纤维肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等。
来自胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织的恶性肿瘤那么称为“母细胞瘤〞；由淋巴细胞发生的称为何杰金病亦称淋巴网状细胞瘤；由造白细胞组织引起的称为“白血病〞亦称“血癌〞。
第一节概述一．细胞增殖周期和药物作用环节细胞从一次分裂结束到下一次分裂技术的一个周期，称为细胞增殖周期，简称细胞周期。
根据其生长繁殖特点不同可将肿瘤组织细胞细胞群体分为三类。
〔一〕增殖期细胞这类细胞不断按指数分裂增值，代谢活泼，对药物敏感，是肿瘤组织1不断增大的根源。
按其分裂过程可将增殖期分为四期。
1、G1期：为脱氧核糖〔DNA〕合成前期，在此期间，细胞体积明显增大，核糖核酸〔RNA〕和蛋白质的合成迅速进行。
2、S期：为脱氧核糖核酸合成期，利用各种前体物质合成嘌呤，嘧啶等碱基，并形成脱氧核苷酸。
3、G2期：脱氧核糖核酸〔DNA〕合成后期，亦称丝裂前期，此期脱氧核糖核酸〔DNA〕合成终止，作为丝裂期中纺缍丝原料微管蛋白那么在此期合成。
抗恶性肿瘤药
第六节 其他类药
顺铂，卡铂 破坏DNA ，属周期非特异性药 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，使肿 瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 激素 1.雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 2.雄激素类 晚期乳腺癌 3.他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂， 抗雌激素药
抗恶性肿瘤药的毒性反应
近期毒性： 共有的毒性反应 出现较早，多发生在增 殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、 脱发等。 特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期 大量用药后，累及重要脏器。 远期毒性： 见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿 瘤、不育、致畸。
干扰蛋白质合成与功能
影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤
第二节 抗代谢药
这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，干扰核酸生物 合成。属作用于S期的周期特异性药。 1. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（5-FU） 在细胞内转变成5FdUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影 DNA合成。
作用于血液系统药物
中国医科大学药学院药理教研室 李金鸣 教授
抗恶性肿瘤药
第一节 概论
一、抗恶性肿瘤药分类 1. 根据药物化学结构和来源： 烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素， 生物碱类，激素，其他类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成，直接影响DNA结构 与功能，干扰转录过程阻止RNA合成，干扰 蛋白质合成与功能，影响激素平衡，其他。
2. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP） 阻止肌苷酸转变为腺核 苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成 受阻，对S期最显著。
3.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（ MTX）化学 结构类似叶酸，竞争性抑制二氢叶酸还原酶， 使FH2 FH4 DNA合成受阻；也能干扰 嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。
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▲单独放疗曾经是III期肺癌的标准疗法 ▲是否手术切除病灶存在争议 ▲诱导化疗＋手术／定期放疗显示比单独 的手术或放疗更好
[ primary bronchogenic carcinoma ]
分类治疗原则
NSCLC的治疗（三）
• IV期：化疗为主 ▲化学治疗 ▲支持疗法（减轻机体所受化疗药物损伤） ▲处理转移灶
• SCLC的分期 – 局限期 – 转移期
化疗用药原则
• NSCLC对化疗不敏感，要根据病人耐受性、 药物毒性以及是否配合其它疗法来选择药 物。
• SCLC生长迅速，易发生转移，发现时多为 中晚期，应进行强化性联合化疗
– 单纯化疗：缓解症状 – 综合治疗〈手术、放疗〉：防止肿瘤复发，提
高治愈率。
[ primary bronchogenic carcinoma ]
[ primary bronchogenic carcinoma ]
分类治疗原则
NSCLC的治疗（四）
• 复发性肿瘤： 姑息性放、化疗
非小细胞肺癌的治疗现状
• NSCLC的有效方案很多，但有效率不高， 一般在20-40%，有的报告可达到50%， 一年生存率在20-43%。多组研究显示 NVB+DDP（VP），TAXOL+DDP （PP），GEMZAR+DDP（GP）是目 前治疗NSCLC较好的方案。
• 组织学分类
小细胞肺癌 鳞状细胞癌 腺癌 大细胞癌
SCLC NSCLC
SCLC和NSCLC在生物学行为、 肿瘤标志、临床特征、以及对放、化 疗的敏感性等方面截然不同。
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肺癌的分期
• NSCLC的TNM分期: C-TNM, P-TNM – T: 原发肿瘤 (TX, T0) T1, T2, T3, T4 – N: 淋巴结情况 N0, N1, N2, N3 – M: 远处转移 M0, M1 – 术前临床TNM分期（C）与术后病理TNM 分期（P）关系
• 我国肺癌发病率和死亡率均迅速增长， 已超过癌症死因的20%。男性多。
• 预计2025年我国有可能成为世界第一肺 癌大国。
三、病因及发病机制
• 病因和发病机制—吸烟
• 空气污染 • 室内被动吸烟 • 烹调过程中可能产生的致癌物 • 汽车废气、工业废气
病因和发病机制—职业致癌因子
砷化合物 石棉* 氡 二氯乙硫醚 多环芳烃等
• 非小细胞肺癌
– 单药化疗 – 以顺铂为主体构成的联合化疗方案
• PC方案:紫杉醇＋卡铂 • PP方案：紫杉醇＋顺铂 • PE方案：顺铂＋依托泊苷 • PV方案：长春瑞滨＋紫杉特尔 • GP方案：吉西他滨＋顺铂 • VP方案：长春瑞滨＋顺铂
[ primary bronchogenic carcinoma ]
分类治疗原则
NSCLC的治疗（一）
• I～Ⅲa期：手术为主的综合治疗
▲ I期和II期，首选手术切除（根治为目的） ▲ III期肺癌，术后放疗能减少局部复发 ▲ 放疗可作为不能手术时的替代疗法 ▲ 辅助性化疗的作用
[ primary bronchogenic carcinoma ]
分类治疗原则
NSCLC的治疗（二）
* 石棉是一种被广泛应用于建材防火板的硅酸盐类矿物纤维，本身并无毒害，但 它的纤维非常细小，被吸入人体后就会附着并沉积在肺部，造成肺部疾病，严 重时引起肺癌，而且这些肺部疾病往往会有很长的潜伏期。石棉已被国际癌症 研究中心认定为致癌物，在大部分西方国家被禁止使用，但在一些发展中国家 它还是被用作绝缘材料。
2ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
在西方发达国家，肿瘤的临床治愈率达50 ％以上；我国的国家级肿瘤专科医院的肿瘤临床 治愈率也达50％以上，但全国的平均水平仅为10 ％，其主要原因是肿瘤的早期诊断和规范化治疗 远远不够。
3
• 我国的肿瘤研究
我国从70年代开始就以肿瘤高发现场作为 肿瘤流行病学研究基地。如江苏省启东县肿瘤研 发基地、河南林县、河北磁县的食管癌研究基地， 获得了大量的宝贵经验及可靠的科学数据，为阐 明肿瘤的发生、发展提供了可靠的理论依据。
肿瘤学的现状和发展趋势 • 一、流行病学状况：
2019年世界范围内资料：肺癌为男性最高 发肿瘤，始终居第一位；胃癌、结直肠癌、前列 腺癌分列男性发病的第二、三、四位；女性发病 的前四位肿瘤分别是乳腺癌、子宫颈癌、结直肠 癌、胃癌。
1
据1990－1992年资料，我国以消化道肿瘤死 亡为著：男性肿瘤死亡的前四位是胃癌、肝癌、 肺癌、食管癌，女性肿瘤死亡的前四位是胃癌、 食管癌、肝癌、肺癌，与发达国家的肿瘤谱显然 不同。从1973－1992的20年间，肿瘤死亡上升了 12％（调整率），占死因的17.9％，居死因第二 位。在我国的大、中城市，近年来可见肺癌、乳 腺癌发病的上升。
病因和发病机制—电离辐射
• 按解剖学部位分类
• 中央型肺癌：生长在段及 段以上支气管，约占3/4， 以鳞癌和小细胞未分化癌 多见
• 周围型肺癌：生长在段以 下支气管，约占1/4，以 腺癌多见
临床表现
症状
• 咳嗽—最常见症状 • 咯血 • 胸痛 • 胸闷，气急 • 发热 • 喘鸣 • 晚期肺癌压迫周围器官引起症状
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• 肺癌 • 乳腺癌 • 鼻咽癌 • 食管癌 • 胃癌 • 肝癌 • 大肠癌 • 子宫颈癌 • 子宫内膜癌 • 卵巢癌
各论
肺癌
• 概念 原发于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，简 称肺癌(lung cancer) 早期诊断和早期规范化治疗是提高生存率
的关键！
二、流行病学
• 发病率和死亡率居全球首位。
NSCLC 当前治疗观点
• 铂类方案仍为首选 • IV期和复发性NSCLC—以顺铂为主体，构成与长春瑞 滨、丝裂霉素、紫杉醇、紫衫特尔、吉西他滨的两药或 两药以上方案 • 含铂两药方案优于单药,也优于三药 • 非铂方案不推荐一线使用（紫衫特尔、埃罗替尼） • 晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期 数多不一定合适 • 铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生存质量 • 老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药
分类治疗原则
SCLC的治疗
• 以化疗为主，辅以手术和/或放疗
▲预防性颅脑放疗，对放、化疗完全缓解 的患者
应在化疗之后进行 ▲手术可能对相当于I期的SCLC有效