第五章 神经肽
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23
血管升压素的作用方式
24
三、降解和失活
经典递质：重新再摄取、酶解。 神经肽的降解：酶促降解的方式。 氨肽酶：脑啡肽 羧肽酶 内肽酶：P物质 肽酶抑制剂浓度不同，对不同的肽特异性也不同： Thiorphan： •低浓度：内肽酶24、11的选择性抑制剂 •高浓度：同时抑制血管紧张素转换酶
25
20
(二) 神经肽的作用方式 1. 神经递质方式（突触传递方式）
轴突末梢→突触后膜的特异性受体→突触后神经元 或靶细胞产生EPSP/IPSP 特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一
2. 神经激素方式 （神经内分泌方式）
激素→血循环→远隔的靶器官
3. 神经调质方式 （突触调制方式）
以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改 变靶细胞对递质的敏感性。 特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。
30
神经肽和神经递质共存的意义： （1）突触后的相互调节作用 协同作用 （2）突触前的相互调节作用 抑制释放
促进释放
31
①共存的神经肽和经典递质共同释放后，通过分别 作用于突触后膜的特异性受体，起相互协同作用， 以利于更有效地调节组织器官的功能。
32
②共存的神经肽和经典递质，可相互调节彼 此的释放。
High frequency action potentials Burst firing
神经肽的释放
19
Storage of peptide neurotransmitters
Synaptic vesicles = 50 nm Dense core vesicles = 100 nm
Fischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al., 1988
6
1960s，放免技术，神经肽：由肽能神经元分泌的多肽。 1970s，Substance P分离纯化并人工合成 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促黄体素释放激素(LHRH) 生长抑素(SS) 免疫组织化学→肽能神经元定位：下丘脑、其它中枢及 外周神经系统和外周组织 神经肽概念：既有神经激素样作用，又具有神经元信息 传递作用的多肽。 1975年，Hughes发现内源性阿片肽家族： 脑啡肽(Enkephalin)；内啡肽(endorphin)；强啡肽 (dynorphin) 1970s，基因工程技术和克隆技术 Rosenfeld 降钙素基因相关肽（CGRP）
15
Sequential enzymatic steps lead from the peptide precursor to bioactive peptides. PC, prohormone convertase; CPH, carboxypeptidase E; PAM, peptidylglycine αamidating mono-oxygenase
21
P物质的作用
22
Neurotransmitter and neuromodulator action. a. Model of GABAergic synapse functioning with a double signal generation, that is GABA and a neuromodulator whose actions are mimicked by benzodiazepine anxiolytic drugs. In b. the GABA, when released alone, is seen to operate the chloride ion channel at normal levels of opening, allowing standard rates of Cl influx. In c. the released neuromodulator works through the receptor, along with GABA, to increase the influx of Cl through the channel by interacting with the GABA receptor, and changing its protein shape.
36
第四节 神经肽与经典递质的区别
经典神经递质
分子大小：小（100~数百） 含量： 10-10~10-9 mol/mg 囊泡：小清亮（30-40μm ） 合成： 胞体和末梢 释放： 低频刺激、快 失活：重摄取、酶解、弥散 功能： 迅速而精确
神经肽
大（数百~数千）
10-15~10-12 mol/mg
第二节 神经肽的代谢
一、神经肽的生物合成 DNA 转录 mRNA 翻译 前神经肽原 信号肽 去掉 神经肽原
翻译后加工 活性肽
12
（一）前神经肽原的合成
信号肽引导前神经肽原的合成
13
神经肽合成、加工、运输和分泌
14
(二)神经肽原的翻译后加工 ⑴酶切： 内蛋白水解：蛋白原转化酶(proprotein convertase, PCs)
16
前阿黑皮素原
POMC is a prepropeptide and encodes for ACTH, melanocyte-stimulating hormone, β-endorphin The propeptides are processed by prohormone convertases 1 and 2 (PC1 and PC2); cleaving certain dibasic residues
28
SP和CGRP共存于脊神经节神 经元。SP的作用可由于CGRP 竞争共同的失活机制而得到加 强。
降解CGRP的内肽酶也降解SP CGRP是SP降解的抑制剂 CGRP能促进脊髓内释放的SP活 性的恢复
29
3.递质共存的机制
摄取胺前体脱羧细胞 (amine precursor uptake decarboxylation, APUD) ： 起源：神经外胚层 发育：移行至神经系统、内分泌腺、消化 道和皮肤 作用：摄取某些氨基酸类衍生物，将其脱 羧后变成单胺类递质，储存并释放。
大致密（>70μm） 胞体 囊泡 高频、慢50ms 酶促降解 缓慢而持久
37
一、神经肽的合成特殊
（一） 合成过程复杂 （二）含有肽的DNA和mRNA的组织不一定 都能合成活性肽
mRNA的翻译和翻译后加工过程障碍
14肽
10肽 3肽
释放激素
VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽 OT 催产素 9肽
9
1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、 CCK8 （8肽）
2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相 脑肠肽 应的物质 M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、 β-END （31肽）、TRH （3肽） 3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应
18
Dense core vesicles are transported down the axon to terminals DSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cell
(e.g., Lys-Arg; Lys-Lys, Arg-Arg & Arg-Lys)→smaller peptides with Lys and Arg at their N- and Ctermini
carboxypeptidase E and aminopeptidase remove these basic re抑制：共存的神经肽和递质， 通过作用于突触前受体，交互调节彼此的 释放。
34
④共存的神经肽和经典递质，通过共同作用于突触 后受体，增强经典递质的效应。
35
⑤共存的神经肽，通过抑制对方的失活，增 强对方的生物学效应。 脊神经节神经元： CGRP与SP共存； CGRP通过抑制或减低SP的失活，增强SP 的作用。
胰蛋白酶样转化酶--成对的碱性氨基酸之间
外蛋白水解
羧肽酶B样转化酶—依次切除羧基端的碱性氨基酸
⑵修饰加工：
两个半胱氨酸的巯基（-SH）形成二硫键 酰胺化：发生在神经肽的羧基端 α-甘氨酸酰胺化酶—甘氨酸形成酰胺 N端谷氨酸形成焦谷氨酸 N端的乙酰化：乙酰转移酶 酪氨酸残基的硫酸化 糖基侧链形成：糖基转移酶
7
二、神经肽的分类
（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）
ACTH α-MSH 垂体肽 促肾上腺皮质激素 α-促黑素 39肽 13肽
GH
FSH
生长激素
卵泡刺激素
191肽
LH
黄体生成素
8
CRH
下丘脑
促皮质素释放激素
41肽
44肽
GHRH 生长激素释放激素
SS
GnRH TRH
生长抑素
促性腺激素释放激素 促甲状腺素释放激素
3
机体主要有神经系统和内分泌系统调节控制 神经系统：神经冲动 → 神经递质 → 突触后受体 → 传递信息 内分泌系统：血液循环→激素→远隔的受体→ 传递信息 神经递质作用 神经肽 激素作用 根据作用方式不同 调质作用
4
第一节 神经肽的发展简史和分类
5
一、发展简史
1931年，Von Euler和Gaddum从脑和肠中提取一种粉 末状物质(powder)，命名Substance P： 肠道平滑肌收缩 血管舒张 血压下降 1936年， Substance P被确定为多肽。 1954年，Du Vignead第一次从下丘脑分离纯化出血管 加压素和催产素→ 9肽→ 人工合成。 20世纪50年代中期，“Harris的神经体液学说”促进 了下丘脑促垂体激素的研究。 从神经细胞分泌的激素→神经激素
神经肽酶促降解的生理意义： ①控制机体内的神经肽在一定的水平范围； ②改变某种神经肽的生物学作用。 CGRP→引起白细胞轻度的化学趋向性反应 胰蛋白酶降解CGRP →增强白细胞化学趋 向性反应
26
第三节 神经肽与经典递质共存
戴尔法则 (Dale principle)： 一个神经元内只存在一种递质，其全部末梢只 释放同一种递质。 1.递质共存(neurotransmitter coexistence)： 一个神经元可含有两种或两种以上的神经活性 物质，通常是一种经典递质和一种或两种以上的神 经肽。
共存部位：不仅见于神经元细胞体，也沿着轴突顺 着轴突流至轴突末梢。
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2. 共存的现象
（1）不同的经典递质共存：
黑质：DA与GABA，交感神经节：NA、ACh
（2）经典递质与神经肽共存：
5-HT与SP、TRH、CCK共存于脊髓、延髓。
（3）不同的神经肽共存：
SP与CGRP共存于迷走神经结状神经节、脊神 经节神经元，心血管及支气管感觉神经。
第五章 神经肽
掌握要点：
1. 神经肽概念 2. 神经肽的作用方式
3. 神经肽与经典递质共存的意义
4. 神经肽与经典递质的区别
2
肽：含有2个或以上的氨基酸，通过肽键连接。 神经肽：是指在生物体内既有神经激素样作用，又 具有神经元信息传递作用的生物活性多肽，主要分 布在神经组织。 作用：最主要的功能是整合神经系统和身体其他系 统的功能。 包括：生长发育、呼吸调控、心血管、胃肠道作用、 水盐代谢、体温调节、食物和水摄取、生殖、行为 和记忆等等。还参与了许多自主神经反应，影响神 经发育和再生。
的物质
VIP（28肽）
10
(二) 分子生物学分类（按所属家族分类）
1.速激肽（tachykinins）:
SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽
2.垂体后叶激素：VP、OT 3.内阿片肽：ENK、β-END、DYN 4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素 6.心钠素 7.胰多肽相关肽等
11
17
二、神经肽的释放和作用方式
(一) 释放
神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。 电刺激或高钾引起细胞膜去极化→打开电压依赖性 钙通道→细胞Ca2+ 内流→囊泡释放神经递质和神经 肽。 钙通道: 经典递质：T或N型通道—突触区 神经肽: L型(或N型)通道—突触外区 电刺激： 经典递质：单一或低频率的电刺激 神经肽:高频的或成簇的电刺激
血管升压素的作用方式
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三、降解和失活
经典递质：重新再摄取、酶解。 神经肽的降解：酶促降解的方式。 氨肽酶：脑啡肽 羧肽酶 内肽酶：P物质 肽酶抑制剂浓度不同，对不同的肽特异性也不同： Thiorphan： •低浓度：内肽酶24、11的选择性抑制剂 •高浓度：同时抑制血管紧张素转换酶
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(二) 神经肽的作用方式 1. 神经递质方式（突触传递方式）
轴突末梢→突触后膜的特异性受体→突触后神经元 或靶细胞产生EPSP/IPSP 特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一
2. 神经激素方式 （神经内分泌方式）
激素→血循环→远隔的靶器官
3. 神经调质方式 （突触调制方式）
以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改 变靶细胞对递质的敏感性。 特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。
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神经肽和神经递质共存的意义： （1）突触后的相互调节作用 协同作用 （2）突触前的相互调节作用 抑制释放
促进释放
31
①共存的神经肽和经典递质共同释放后，通过分别 作用于突触后膜的特异性受体，起相互协同作用， 以利于更有效地调节组织器官的功能。
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②共存的神经肽和经典递质，可相互调节彼 此的释放。
High frequency action potentials Burst firing
神经肽的释放
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Storage of peptide neurotransmitters
Synaptic vesicles = 50 nm Dense core vesicles = 100 nm
Fischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al., 1988
6
1960s，放免技术，神经肽：由肽能神经元分泌的多肽。 1970s，Substance P分离纯化并人工合成 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促黄体素释放激素(LHRH) 生长抑素(SS) 免疫组织化学→肽能神经元定位：下丘脑、其它中枢及 外周神经系统和外周组织 神经肽概念：既有神经激素样作用，又具有神经元信息 传递作用的多肽。 1975年，Hughes发现内源性阿片肽家族： 脑啡肽(Enkephalin)；内啡肽(endorphin)；强啡肽 (dynorphin) 1970s，基因工程技术和克隆技术 Rosenfeld 降钙素基因相关肽（CGRP）
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Sequential enzymatic steps lead from the peptide precursor to bioactive peptides. PC, prohormone convertase; CPH, carboxypeptidase E; PAM, peptidylglycine αamidating mono-oxygenase
21
P物质的作用
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Neurotransmitter and neuromodulator action. a. Model of GABAergic synapse functioning with a double signal generation, that is GABA and a neuromodulator whose actions are mimicked by benzodiazepine anxiolytic drugs. In b. the GABA, when released alone, is seen to operate the chloride ion channel at normal levels of opening, allowing standard rates of Cl influx. In c. the released neuromodulator works through the receptor, along with GABA, to increase the influx of Cl through the channel by interacting with the GABA receptor, and changing its protein shape.
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第四节 神经肽与经典递质的区别
经典神经递质
分子大小：小（100~数百） 含量： 10-10~10-9 mol/mg 囊泡：小清亮（30-40μm ） 合成： 胞体和末梢 释放： 低频刺激、快 失活：重摄取、酶解、弥散 功能： 迅速而精确
神经肽
大（数百~数千）
10-15~10-12 mol/mg
第二节 神经肽的代谢
一、神经肽的生物合成 DNA 转录 mRNA 翻译 前神经肽原 信号肽 去掉 神经肽原
翻译后加工 活性肽
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（一）前神经肽原的合成
信号肽引导前神经肽原的合成
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神经肽合成、加工、运输和分泌
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(二)神经肽原的翻译后加工 ⑴酶切： 内蛋白水解：蛋白原转化酶(proprotein convertase, PCs)
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前阿黑皮素原
POMC is a prepropeptide and encodes for ACTH, melanocyte-stimulating hormone, β-endorphin The propeptides are processed by prohormone convertases 1 and 2 (PC1 and PC2); cleaving certain dibasic residues
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SP和CGRP共存于脊神经节神 经元。SP的作用可由于CGRP 竞争共同的失活机制而得到加 强。
降解CGRP的内肽酶也降解SP CGRP是SP降解的抑制剂 CGRP能促进脊髓内释放的SP活 性的恢复
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3.递质共存的机制
摄取胺前体脱羧细胞 (amine precursor uptake decarboxylation, APUD) ： 起源：神经外胚层 发育：移行至神经系统、内分泌腺、消化 道和皮肤 作用：摄取某些氨基酸类衍生物，将其脱 羧后变成单胺类递质，储存并释放。
大致密（>70μm） 胞体 囊泡 高频、慢50ms 酶促降解 缓慢而持久
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一、神经肽的合成特殊
（一） 合成过程复杂 （二）含有肽的DNA和mRNA的组织不一定 都能合成活性肽
mRNA的翻译和翻译后加工过程障碍
14肽
10肽 3肽
释放激素
VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽 OT 催产素 9肽
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1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、 CCK8 （8肽）
2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相 脑肠肽 应的物质 M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、 β-END （31肽）、TRH （3肽） 3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应
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Dense core vesicles are transported down the axon to terminals DSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cell
(e.g., Lys-Arg; Lys-Lys, Arg-Arg & Arg-Lys)→smaller peptides with Lys and Arg at their N- and Ctermini
carboxypeptidase E and aminopeptidase remove these basic re抑制：共存的神经肽和递质， 通过作用于突触前受体，交互调节彼此的 释放。
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④共存的神经肽和经典递质，通过共同作用于突触 后受体，增强经典递质的效应。
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⑤共存的神经肽，通过抑制对方的失活，增 强对方的生物学效应。 脊神经节神经元： CGRP与SP共存； CGRP通过抑制或减低SP的失活，增强SP 的作用。
胰蛋白酶样转化酶--成对的碱性氨基酸之间
外蛋白水解
羧肽酶B样转化酶—依次切除羧基端的碱性氨基酸
⑵修饰加工：
两个半胱氨酸的巯基（-SH）形成二硫键 酰胺化：发生在神经肽的羧基端 α-甘氨酸酰胺化酶—甘氨酸形成酰胺 N端谷氨酸形成焦谷氨酸 N端的乙酰化：乙酰转移酶 酪氨酸残基的硫酸化 糖基侧链形成：糖基转移酶
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二、神经肽的分类
（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）
ACTH α-MSH 垂体肽 促肾上腺皮质激素 α-促黑素 39肽 13肽
GH
FSH
生长激素
卵泡刺激素
191肽
LH
黄体生成素
8
CRH
下丘脑
促皮质素释放激素
41肽
44肽
GHRH 生长激素释放激素
SS
GnRH TRH
生长抑素
促性腺激素释放激素 促甲状腺素释放激素
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机体主要有神经系统和内分泌系统调节控制 神经系统：神经冲动 → 神经递质 → 突触后受体 → 传递信息 内分泌系统：血液循环→激素→远隔的受体→ 传递信息 神经递质作用 神经肽 激素作用 根据作用方式不同 调质作用
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第一节 神经肽的发展简史和分类
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一、发展简史
1931年，Von Euler和Gaddum从脑和肠中提取一种粉 末状物质(powder)，命名Substance P： 肠道平滑肌收缩 血管舒张 血压下降 1936年， Substance P被确定为多肽。 1954年，Du Vignead第一次从下丘脑分离纯化出血管 加压素和催产素→ 9肽→ 人工合成。 20世纪50年代中期，“Harris的神经体液学说”促进 了下丘脑促垂体激素的研究。 从神经细胞分泌的激素→神经激素
神经肽酶促降解的生理意义： ①控制机体内的神经肽在一定的水平范围； ②改变某种神经肽的生物学作用。 CGRP→引起白细胞轻度的化学趋向性反应 胰蛋白酶降解CGRP →增强白细胞化学趋 向性反应
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第三节 神经肽与经典递质共存
戴尔法则 (Dale principle)： 一个神经元内只存在一种递质，其全部末梢只 释放同一种递质。 1.递质共存(neurotransmitter coexistence)： 一个神经元可含有两种或两种以上的神经活性 物质，通常是一种经典递质和一种或两种以上的神 经肽。
共存部位：不仅见于神经元细胞体，也沿着轴突顺 着轴突流至轴突末梢。
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2. 共存的现象
（1）不同的经典递质共存：
黑质：DA与GABA，交感神经节：NA、ACh
（2）经典递质与神经肽共存：
5-HT与SP、TRH、CCK共存于脊髓、延髓。
（3）不同的神经肽共存：
SP与CGRP共存于迷走神经结状神经节、脊神 经节神经元，心血管及支气管感觉神经。
第五章 神经肽
掌握要点：
1. 神经肽概念 2. 神经肽的作用方式
3. 神经肽与经典递质共存的意义
4. 神经肽与经典递质的区别
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肽：含有2个或以上的氨基酸，通过肽键连接。 神经肽：是指在生物体内既有神经激素样作用，又 具有神经元信息传递作用的生物活性多肽，主要分 布在神经组织。 作用：最主要的功能是整合神经系统和身体其他系 统的功能。 包括：生长发育、呼吸调控、心血管、胃肠道作用、 水盐代谢、体温调节、食物和水摄取、生殖、行为 和记忆等等。还参与了许多自主神经反应，影响神 经发育和再生。
的物质
VIP（28肽）
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(二) 分子生物学分类（按所属家族分类）
1.速激肽（tachykinins）:
SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽
2.垂体后叶激素：VP、OT 3.内阿片肽：ENK、β-END、DYN 4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素 6.心钠素 7.胰多肽相关肽等
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二、神经肽的释放和作用方式
(一) 释放
神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。 电刺激或高钾引起细胞膜去极化→打开电压依赖性 钙通道→细胞Ca2+ 内流→囊泡释放神经递质和神经 肽。 钙通道: 经典递质：T或N型通道—突触区 神经肽: L型(或N型)通道—突触外区 电刺激： 经典递质：单一或低频率的电刺激 神经肽:高频的或成簇的电刺激