M7(R1)： 评估和控制药物中 DNA 反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(中文版：征求意见稿)
M7(R1)评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险_中文翻译公开征求意见稿
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）ICH协调指导原则评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）现行第四阶段版本2017年3月31日本指导原则由相应的ICH专家工作组制订，并根据ICH进程已提交给管理当局征询意见，在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给ICH监管机构采纳。
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ICH 协调指导原则评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）ICH协调指导原则已于2017年5月31日在ICH会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的监管机构采纳本指导原则。
目录1.引言 (5)2.指导原则的适用范围 (5)3.总则 (6)4.已上市药品的注意事项 (7)4.1原料药CMC部分的上市后变更 (7)4.2制剂CMC部分的上市后变更 (8)4.3已上市药品的临床用途变更 (8)4.4已上市药品的其他注意事项 (8)5.原料药和制剂杂质评估 (8)5.1合成杂质 (9)5.2降解产物 (9)5.3临床研发的注意事项 (10)6.危害性评估 (10)7.风险表征 (11)7.1基于TTC的可接受摄入量 (11)7.2基于特定化合物的风险评估数据制订可接受摄入量 (12)7.2.1具有阳性致癌性数据的致突变杂质（表1中的1类） (12)7.2.2有实际阈值证据的致突变杂质 (12)7.3与LTL暴露相关的可接受摄入量 (12)7.3.1临床研发阶段 (13)7.3.2已上市药品 (13)7.4多个致突变杂质的可接受摄入量 (13)7.5特例和方法灵活性 (14)8.控制 (14)8.1工艺相关杂质的控制 (15)8.2控制方法的注意事项 (16)8.3定期检测的注意事项 (17)8.4降解产物的控制 (17)8.5生命周期管理 (18)8.6临床研发的注意事项 (18)9.文件 (19)9.1临床试验申请 (19)9.2通用技术文件（上市申请） (19)注释 (20)术语 (25)附录 (27)附录1：ICH M7 指导原则应用范围 (27)附录2：举例说明可以采用潜在的控制方法 (28)附录3：ICH M7 附录 (30)评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险M7（R1）1. 引言原料药的合成涉及反应物、试剂、溶剂、催化剂和其它加工助剂的使用。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA 均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
基因毒性杂质 ppt课件
CAS
74-87-3 75-00-3 75-29-6 79-11-8 50-00-0 75-07-0 542-78-9 556-52-5 106-89-8 96-24-2 96-23-1
PDE(ug/day)
1361 1810 55500 3000 1.35 or 10000 153 122
4 2.96 PMTDI ：4ug/kg/day 10
0.05%
>10mg ～2g
0.2%或2mg (取最小值)
>100mg～2g
0.2%或3mg (取最小值)
>2g 0.10% >2g 0.15%
其他
➢ 限度=PDE/日最大剂量 ➢ PDE=TD50*体重/50000 ➢ PDE=NOEL*体重/(F1*F2*F3*F4*F5)
➢ 限度=TTC/日最大剂量 ➢ 由ppm推算NOEL （ICH Q3C） ➢ 由LD50推算NOEL
关于PDE法与TTC法
TTC法
无阈值效应的遗传毒性杂质；引入了毒理学关注的阈值 （Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在接受患者终生 用药的癌症发生概率不超过10万分之一的基础上，从高浓度 下进行的致癌性实验数据线性外推倒极低浓度得到的一个理 论值。
对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低于1.5ug， 那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不记。
③
限度制定
①
杂质引入方式
➢ 起始物料及其杂质 ➢ 溶剂及其杂质 ➢ 中间体 ➢ 反应副产物 ➢ 辅料杂质 ➢ 降解杂质 ➢ 生产设备引入 ➢ 包装材料引入 ➢ 环境污染引入
②
杂质毒性分类判定 致癌、致突变
ICHM7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英
ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH Harmonised Tripartite GuidelineICH三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. INTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
诱变性杂质评估和控制(中文翻译)
ICH M7（step4) 诱变性杂质评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH三方协调指南2014-06-231.概述原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
在ICH Q3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，对DNA活性杂质给出了有限的指南。
本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制。
本指南意在补充ICHQ3A(R2)、Q3B(R2)（注解1）和ICH M3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参考文献3）。
本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现出可忽略不计的致癌风险。
指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议。
2.指南适用范围本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南。
它也适用于已上市药物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。
当上述申报符合以下情形时：—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响本指南中描述的杂质潜在诱变性评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品。
本指南不适用于ICH S9（参考文献4）中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂。
另外，可能会有些情况下，制剂用于其它治疗，而其自己本身在治疗浓度下就具有基因毒性，已知其会使癌症风险增加。
29个ICH三级指导原则转化实施建议
E2F及其示例
研发安全性更新报告
自发布公告之日起立即实施。
4.
E3/E3 Q&As（R1）
临床研究报告的结构与内容
自发布公告之日起6个月后，受理的新药上市申请。
5.
E4
用于支持药物注册的剂量反应信息
自发布公告之日起6个月后正式实施。
6.
E5(R1)/E5 Q&As (R1)
国外临床数据可接受性的种族因素
自发布公告之日起6个月后正式实施。
14.
E16
与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式
自发布公告之日起6个月后正式实施。
15.
E17
多区域临床试验计划与设计的总体原则
自发布公告之日起立即实施。
16.
S1A
药物致癌性试验必要性指导原则
申请人需在现行技术要求基础上尽早按照ICH指导原则开展研究；自发布公告之日起，6个月后开始的非临床研究按照ICH指导原则执行。
附件
29个ICH三级指导原则转化实施建议
序号
编码
中文名称
实施建议
1.
E1
用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度
自发布公告之日起6个月后，批准的临床试验申请。
自发布公告之日起3年后，受理的新药上市申请。
2.
E2E
药物警戒计划
自发布公告之日起3个月后，受理的新药上市申请。自发布公告之日起6个月后，批准的新药上市申请。
S10
药物光安全评价
29.
M7(R1)
评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险
申请人需在现行技术要求基础上尽早按照ICH指导原则开展研究；自发布公告之日起，6个月后开始的研究，以试验记录时间点为准，按照ICH指导原则执行。
ICH M7(step4)：诱变性杂质评估和控制-2016
20140623 ICH M7（step4)：诱变性杂质评估和控制（中英文1/3）A SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESIN P HARMACEUTICALS TO L IMIT P OTENTIAL C ARCINOGENIC R ISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Legal Notice: This document is protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression that the adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.A SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESA SSESSMENT AND C ONTROL OF DNA R EACTIVE (M UTAGENIC) I MPURITIESIN P HARMACEUTICALS TO L IMIT P OTENTIAL C ARCINOGENIC R ISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. I NTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
20200110 化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)
附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)2020版
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA 均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
基因杂质的评估和控制 ICH M7
（细菌诱变呈阳性*，无啮齿动物 TTC）
rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency
致癌数据
Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列
3
警示结构，与原料药结构无关，无 控制不高于可接受限度（适当的
诱变数据
TTC）或检测细菌诱变含量：
表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系
基因杂质的评估和控制 ICH M7
1 概述
1 概述
ICH Q3A(R2) 新原料药中的杂质 ICH Q3B(R2) 新制剂中的杂质
关于主要杂质定性和控制的指南
ICH M3(R2) 药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究
EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》
ICH M7 为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制 目的：提供使用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行了控制。 强调：在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面 人用条件下，给出对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议
➢ 如果有足够后续试验，可由单独的体外试验结果，可以对它的体内关联性进行评估。
➢ 若缺乏这些信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。
----摘自EMA《毒性杂质限度
指南》
✓ 为何重点研究基因毒性杂质？ 基毒杂质特点：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。
补充
1 概述
✓ 何为基因毒性杂质、诱变杂质（Genotoxic Impurities，Mutagenic Impurities）？
基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内
ich指导原则m7
ich指导原则m7
ICH M7全称为“Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”，其关注的对象是在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，可能引发癌症的DNA反应性物质，即致突变杂质。
该指导原则为基毒杂质的鉴别、分类、界定和控制提供了实用框架。
在ICH M7正式发布以前，不同的地区和国家（如欧盟EMA及美国FDA）已先后发布了相关的指导原则或草案，为统一各成员国之间要求上的差异，ICH发起并组织了M7的制定工作。
该指导原则针对DNA活性杂质提出了较明确的评价及控制策略，M7（R1）于2017年5月31日发布，现已处于第四阶段，推荐到各成员国采纳使用。
我国药监部门已于2017年6月加入ICH，新药研发过程中对此类杂质的控制也要按此执行。
M7评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜
M7 评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险行业指南美国卫生及公共服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）生物制品评价与研究中心（CBER）2015.05ICHM7 评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险行业指南如需更多副本，请联系：食品药品监督管理局药品评价与研究中心药物信息司交流办公室10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th Floor Silver Spring, MD20993-0002电话：855 - 543 - 3784或301 - 796-3400; 传真：301- 431-6353邮箱：druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/de fault.htm或食品药品监督管理局传播生物制品评价与研究中心外联与发展司交流办公室10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Room 3128 Silver Spring, MD20993-0002电话：800 - 835 - 4709或240 -402 -7800邮箱：ocod@/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidance/default.htm美国卫生及公共服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）生物制品评价与研究中心（CBER）2015.05ICH目录I.介绍（1） (5)II.指南的范围（2） (6)III.总则（3） (7)IV.已上市药品的注意事项 (8)A.原料药化学、生产和控制的批准后变更（4.1） (8)B.制剂化学、生产和控制的批准后变更（4.2） (9)C.已上市药品的临床用途变更（4.3） (9)D.已上市药品的其他注意事项（4.4） (9)V.原料药和制剂杂质评估（5） (9)A.合成杂质（5.1） (10)B.降解产物（5.2） (10)C.临床研发的注意事项（5.3） (11)VI.危害评估要素（6） (11)VII.风险表征（7） (13)A.基于TTC的可接受摄入量（7.1） (13)B.基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量（7.2） (14)C.与短于终生（LTL）暴露相关的可接受摄入量（7.3） (14)D.多个致突变杂质的可接受摄入量（7.4） (16)E.特例和方法灵活性(7.5) (16)VIII.控制 (17)A.工艺相关杂质的控制（8.1） (17)B.控制方法的注意事项（8.2） (19)C.定期检测的注意事项（8.3） (19)D.降解产物的控制（8.4） (20)E.生命周期管理（8.5） (20)F.临床研发的注意事项（8.6） (21)IX.文件 (22)A.临床试验申请（9.1） (22)B.通用技术文件(上市申请)（9.2） (22)注解 (23)术语 (29)参考文献 (31)附件 (33)M7 评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险行业指南1指南代表了食品药品监督管理局（FDA或机构）目前对于这个问题的看法。
4种残留限度计算方法
四种制药清洁限度算法详解在《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》出台之前，制药企业常用的清洁限度的算法有最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50，2021年11月，中国CFDI 出台了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，提供了更具有科学性和优势的方法，即基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。
本文就这四种清洁限度作一下论述1、最低日治疗剂量的1/1000定义：下批产品的最高日服用剂量中含有上批产品的量不超过上批产品的最低日治疗量的1/1000，以此标准来制定残留限度。
公式：MDDbUbBb MTDa L ⨯⨯=10001000/1解释：MTDa:清洁前产品（目标化合物）最小每日给药剂量中的活性成分含量（mg）；Bb:清洁后产品的批量（支/瓶）Ub:清洁后产品的每支含量（mg）MDDb:清洁后产品（目标化合物）最大每日给药剂量中的活性成分含量（mg）解析：①a 品种专用MTDa 对特定品种a 是固定值，根据生产线所有品种，选择MDDbUbBb ⨯最小值，即为a 品种专用限度。
②全品种可用MDDUB MTD L ⨯⨯=10001000/1根据生产线所有品种，选择MTD 最小值，选择MDDUB ⨯最小值，即为该生产线全品种皆可用限度。
历史：[1/1000来源：对于一个产品，出现在另一种产品的最大每日剂量中量，不应超过其剂量的0.001（1/10x 1/10x 1/10）。
其中，第一个1/10系数：认为药物在剂量的1/10下是非活性的；第二个1/10系数：以确保清洁程序是稳健的；最后一个1/10系数：作为安全系数。
]2、残留物浓度10ppm来源：《药品生产验证指南》指出除高活性，高致敏性药品外，10ppm 是足够安全的，衍生出了以10ppm 为限度计算残留物浓度，即，将10ppm 简化为最终淋洗水中样品残留物浓度限值为10ppm。
公式：FppmBb L ppm 1010⨯=解释：Bb：清洁后产品的批量（kg）；10ppm：10×10-6，即10mg/kg；F:为安全因子系数，根据风险评估，一般取2-10；根据生产线所有品种，选择最小批量进行计算，即为该生产线全品种皆可用限度。
ich m7规则
ich m7规则
ICH M7规则是关于评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险的指南。
该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架，以限制潜在的致癌风险。
根据ICH M7指南，遗传毒性杂质鉴别可采用两种方法：通过数据库和文献检索致癌性和遗传毒性数据（致突变性）（CPDB，IRIS，NTP，ECHA 等）；使用（定量）结构活性关系（QSAR）进行计算。
采用QSAR方法预测细菌突变试验（AMES）的结果来进行毒性评估。
并采用两种QSAR预测方法：一个方法基于专家规则（expert rule-based），另一个方法基于统计学（statistical-based）。
根据文献数据库或者QSAR计算所得出的危害评估的结果，可将杂质分为5个类别。
此外，ICH M7还规定了遗传毒性杂质的限定和控制策略，包括使用计算毒理学关注阈值（TTC）方法计算遗传毒性杂质可接受摄入量、特异性限度、短于生命周期（LTL）和关注队列（CoC）等。
在实施ICH M7时，需要遵循一些指导原则，例如建立全面的IT服务管理体系，以确保高质量、高效率的服务水平，并帮助组织在信息技术服务领域进行持续改进。
以上信息仅供参考，如有需要，建议您咨询专业律师。
化药注射剂致突变杂质研究
2020年8月6日注的毒性物质：
• N-亚硝基类（亚硝胺） N-nitroso• 黄曲霉素类 aflatoxin-like• 氧化偶氮类 azoxy structures
10
杂质分类和质控建议
类别
定义
质控建议
1类
已知的具有致突变性和致癌性的杂质
按照外推法计算杂质专属的 可接受限度
2020年8月6日
7
内容
1. 相关背景信息 2. 风险评估和控制 3. 关于已上市产品 4. 常见问题分析
8
关于毒理学关注阈值（TTC）
• 基于Kroes等人发表的文献 • 通过几百种遗传毒性物质的已知致癌性数据
（TD50）外推至十万分之一的致癌率，按终生 暴露计算得到的可接受摄入量（AI：1.5mg/天） • TTC是一个简化的风险评估工具 • 适用于多数致癌性未知的致突变杂质 • 不适用于致癌活性已知的杂质 • 不适用于M7中提及的关注队列（COC）
癌性数据。https:///cpdb/
CPDB变更信息
• 不再由加州大学伯克利分校托管。 • 可以通过ToxInfo
（https://www.toxinfo.io/） 或Lhasa致癌性数据库 （https:///carcdbfrontend/）免费访问。
14
致突变杂质限度控制
引入短期给药 (LTL) 的可接受摄入量：
• 适用于临床研究期间和上市后短期给药的情况。 • 应考虑重复用药的累积暴露时长。
15
致突变杂质限度控制
多个致突变杂质的限度：当原料药中有含有多个致突变杂质 时，按照下表进行总杂控制：
已有致癌性数据的杂质单独控制。 制剂中的降解产物单独控制。
4类 示结构相同，而API已经实验证实没 按照普通杂质控制
遗传毒性杂质的控制
分类流程
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
对遗传毒性杂质的控制
遗传毒性 杂质控制
无毒理学数据， 采用TTC法
控制
控制
PDE法
PDE法
• 适用于有阈值效应的遗传毒性杂质：已有 证据表明，该类物质只有在超过一定限度 时才会产生遗传毒性。 • 杂质安全性限度的确定可以参照残留溶剂 限度的计算方法，根据相关动物的无可见 效应剂量（No-Observed Effect Level）计算 其可接受的日暴露量（Permissible Daily Exposure），再根据药品的最大日剂量计算 出杂质的接受限度。
日摄入量 （ug/天）
120
20
10
1.5
含有多个遗传毒性杂质
• 含有多个遗传毒性杂质的限度要求： • 基于TTC原理，当原料药中含有多个遗传毒 性杂质时，按照下述要求进行控制
治疗时段
日常摄入量 （ug/天）
<=1个月
120
1~12个月
60
1~10年
30
10年~终生
5
ICH M7中对时间段的划分
遗传毒性杂质的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
一、 简介
• 遗传毒性杂质（genotoxic impurities): 遗传毒性泛指各种因素（物理、化学因素 ）与细胞或生物体的遗传物质（主要指 DNA）发生作用而产生的毒性。 致突变性（mutagenic）：与DNA相互作用 产生直接或潜在的影响，使基因突变。 致癌性（carcinogenetic）：具有致癌可能性
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行业指南 评估和控制药物中 DNA 反应性（ 致突变）杂质以限制潜在的致癌风险
人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) ICH 协调指南
M7 评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 （中文版：征求意见稿）
当前版本为第 4 步版本 日期 2017 年 3 月 31 日
根据 ICH 进程，本指南由人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的专家组制定，并已提交给各 监管当局征询意见。在 ICH 进程的第 4 阶段，最后的草案被推荐给 ICH 辖区的监管机构采纳。
日期 2013 年 2 月 6 日 2014 年 6 月 5 日
2014 年 6 月 23 日
2015 年 6 月 11 日
M7(R1) 附录
获得 ICH 大会监管成员采纳并推荐 ICH 监管机构 采纳。
2017 年 5 月 31 日
法律通告：该文件受到版权保护，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、修正、 翻译或传播，前提是文件中的 ICH 版权在任何时候均被承认。如果对文件进行改编、修正或翻译， 必须采取合理措施来明确标明、区分或确认所作的变更或所依据的原始文件。应避免留下“原始文 件更改、修正或翻译已经获得 ICH 背书或资助”的印象。
编码 M7 M7
M7
M7(R1) 附录
M7(R1)
文件历史
历史 在第 2 步中获得执行委员会批准，并且发布供公众参考。 在第 4 步中获得执行委员会批准，并且发布供公众参考，并且
并推荐三个 ICH 监管机构采纳 勘误表以修正印刷错误并将全文档中的“降解产物”替换为“退
化产物”。 在第 2 步中获得 ICH 大会成员批准，并且发布供公众参考。
M7(R1) ICH 行业指南 已于 2017 年 5 月 31 日在 ICH 大会会议上达到 ICH 进程第 4 步，建议将此指南用于 ICH 的监管机构。
目录 1.介绍.............................................................................................................................................................. 5 2.指南的范围.................................................................................................................................................. 5 3.总则.............................................................................................................................................................. 6 4.已上市药品的注意事项.............................................................................................................................. 7 4.1 原料药化学、生产和控制的批准后变更............................................................................................... 7 4.2 制剂化学、生产和控制的批准后变更................................................................................................... 8 4.3 已上市药品的临床用途变更................................................................................................................... 8 4.4 已上市药品的其他注意事项................................................................................................................... 8 5.原料药和制剂杂质评估.............................................................................................................................. 8 5.1 合成杂质.................................................................................................................................................. 9 5.2 降解产物................................................................................................................................................... 9 5.3 临床研发的注意事项............................................................................................................................. 10 6.危害评估要素............................................................................................................................................ 10 7.风险表征.................................................................................................................................................... 11 7.1 基于 TTC 的可接受摄入量................................................................................................................ 11 7.2 基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量..................................................................................... 11 7.2.1 具有阳性致癌性数据的致突变杂质.................................................................................................. 11 7.2.2 有实际阈值证据的致突变杂质.......................................................................................................... 12 7.3 与 LTL 暴露相关的可接受摄入量 ..................................................................................................... 12 7.3.1 临床研发阶段..................................................................................................................................... 13 7.3.2 已上市药品.......................................................................................................................................... 13 7.4 多个致突变杂质的可接受摄入量......................................................................................................... 13 7.5 特例和方法灵活性................................................................................................................................. 14 8.控制............................................................................................................................................................ 14 8.1 工艺相关杂质的控制............................................................................................................................. 15 8.2 控制方法的注意事项............................................................................................................................. 16 8.3 定期检测的注意事项............................................................................................................................. 16 8.4 降解产物的控制..................................................................................................................................... 17 8.5 生命周期管理......................................................................................................................................... 17 8.6 临床研发的注意事项............................................................................................................................. 18