齐墩果酸衍生物的合成与表征及其抑菌活性的研究

按照实验 方 法 １．６，由 化 合 物 Ｏ－４（１００ ｍｇ，０．１７５ ｍｍｏｌ）和 Ｈ—Ｖａｌ—ＯＭｅ· ＨＣｌ （３５．２ ｍｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）反应得 到 Ｏ－５ｂ．产 量：１００ ｍｇ，产 率：８３．３％，熔 点：９９．０～１０２．０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ４３１、 ２ ９５４、１ ７３８、１ ６９７、１ ６６２、１ ５２４、１ ４６１、１ ３７５、１ ２４８、１ １５８ｃｍ－１；１ Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５６ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１２），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨ ２ＣＯＯ），４．５８（ｄｄ，Ｊ ＝８．６ Ｈｚ，４．７ Ｈｚ，１Ｈ，－ＣＯＣＨＮ－ ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，４．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），４．４６（ｄ，Ｊ＝ １５．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯ），３．７７（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ３），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１８），２．３４（ｓ，１Ｈ， Ｈ－９），２．２４～２．１３（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ－），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ－），０．９７（ｄ，Ｊ＝４．８５ Ｈｚ，３Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ－）， ０．９４（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，３Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ－），１．３８、１．１３、０．９５、０．９２、０．９１、０．９０、０．９０（ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ）． １．８ ２－Ｏ－（３β－乙 酰 氧 基－１１－氧 代 ）－齐 墩 果 酰 基 －Ｎ－（１－ 甲 氧 羰 基 ）－苯 乙 基 －乙 酰 胺 （Ｏ－５ｃ）的 合 成 与 表 征
齐墩果酸衍生物的合成与表征及其抑菌活性的研究
赵龙铉１，２， 沈 平１， 郑昌吉３， 赵春晖２， 张晓翠１， 杨君微１， 唐 尧１
（１．辽宁师范大学 化学化工学院，辽宁 大连 １１６０２９； ２．辽宁师范大学 生物技术与分子药物研发辽宁省重点实验室，辽宁 大连 １１６０２９；
３．延边大学 长白山生物资源与功能分子教育部重点实验室，吉林 延边 １３３００２）
为了寻找高效低毒的齐墩果酸衍生物，本文通过 对 其 进 行 结 构 修 饰 和 改 造，设 计 合 成 了 ６ 种 齐 墩 果 酸 衍 生 物 ，并 初 步 研 究 了 这 些 化 合 物 的 抗 菌 活 性 ．结 果 表 明 ，它 们 中 的 部 分 化 合 物 具 有 较 强 的 抗 菌 活 性 ．合 成 路 线 如 附 图 所 示 ．
将 Ｏ－３（１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）和 Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７·２Ｈ２Ｏ（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）溶于乙酸（２０ｍＬ）中，加热回流４ｈ， 反应完毕后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，并用饱和 ＮａＨＣＯ３溶液中和 剩 余 的 乙 酸 至 中 性，再 用 乙 酸乙酯提取，用饱和 ＮａＣｌ溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得黄色固 体，再 用 乙酸乙酯／石油醚（１∶３，Ｖ∶Ｖ）作洗脱剂进行加压柱层析，分离得到白色固体 Ｏ－４．产量：５００ ｍｇ，产 率：４９％，熔点：２４２．５～２４６．８ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ３００～２ ５００、２ ９４８、１ ７３２、１ ６６０、１ ４６４、１ ３６６、１ ２４６、１ １５６、 ９８４ｃｍ－１；１ Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１２），４．６９（ｄ，Ｊ ＝１６．２５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯ）， ４．５２（ｄ，Ｊ ＝１６．２５ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯ），４．５０（ｔ，Ｊ ＝４．７５ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），３．０１（ｄｄ，Ｊ ＝１３．７ Ｈｚ， ３．６ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１８），２．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ－９），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ－），１．３６、１．１２、０．９４、０．９３、０．９０、０．８６、 ０．８６ （ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ）． １．６ ２－Ｏ－（３β－乙 酰 氧 基－１１－氧 代 ）－齐 墩 果 酰 基 －Ｎ－（１－ 甲 氧 羰 基 ）－乙 基 －乙 酰 胺 （Ｏ－５ａ）的 合 成 与 表 征
１ 实验部分
１．１ 仪 器 和 试 剂 ＷＧＨ—３０型双光 束 红 外 分 光 光 度 计，ＫＢｒ 压 片，天 津 市 港 东 科 技 发 展 有 限 公 司；Ｖａｒｉａｎ—
４００ ＭＨｚ核磁 共 振 仪 和 ＢＲＵＫＥＲ—５００ ＭＨｚ核 磁 共 振 仪，ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６ 为 溶 剂，ＴＭＳ 为 内 标； Ｘ—５ 显 微 熔 点 测 定 仪 （控 温 型 ），温 度 未 经 校 正 ；Ｓｕｎｒｉｓｅ酶 标 仪 ；所 用 试 剂 均 为 分 析 纯 或 化 学 纯 ． １．２ ３β－乙 酰 氧 基 齐 墩 果 酸 （Ｏ－１）的 合 成 与 表 征
第１期
赵 龙 铉 等 ： 齐 墩 果 酸 衍 生 物 的 合 成 与 表 征 及 其 抑 菌 活 性 的 研 究
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ＣＨ３—），１．１３，０．９０，０．８６，０．７２（ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ）． １．５ ２－Ｏ－（３β－乙 酰 氧 基－１１－氧 代 ）－齐 墩 果 酰 基 乙 酸 （Ｏ－４）的 合 成 与 表 征
齐墩果酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）属于齐墩果烷 型 五 环 三 萜 类 化 合 物，是 多 种 天 然 产 物 的 主 要 功 能 成 分． 是自然界广泛的天然产物 ．齐墩果酸具有 多 种 药 理 学 活 性，如：消 炎［１－２］、保 肝［３］、降 糖［４］、抗 ＨＩＶ［５］、抗 肿瘤 和 ［６－７］ 抑菌 等 ［８］ 药理作用．Ｚｈｅｎｇ［９］和庞劲松 等 ［９］ 人研究发现一些植物所含齐墩果烷类天然 化 合 物 具有较好的抑菌活性．临床上齐墩果酸片用于治疗急慢性肝炎 、肝硬化和提高人体免疫力等 ． ［１０－１２］
试 剂 和 条 件 ：（ｉ）Ａｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，ＴＨＦ；（ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２，ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉｉｉ）ＨＯＣＨ２ＣＯＯＨ，ＴＥＡ，ＴＨＦ；（ｉｖ）Ｎａ２ＣｒＯ７·２Ｈ２Ｏ，ＡｃＯＨ； （ｖ）ＲＨ，ＤＭＡＰ，ＥＤＣｌ，ＣＨ２Ｃｌ２，ＴＨＦ 图 １ 齐 墩 果 酸 衍 生 物 的 合 成 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
１．３ ３β－乙 酰 氧 基 齐 墩 果 烷－１２－烯－２８β－酰 氯 （Ｏ－２）的 合 成 与 表 征 将 Ｏ－１（２ｇ，４ｍｍｏｌ）溶于二氯甲烷（２０ ｍＬ）中，在 搅 拌 状 态 下 加 入 （ＣＯＣｌ）２（１．３ ｍＬ，１２ ｍｍｏｌ），
常温下搅拌１２ｈ，反应完毕后减压蒸馏的产物 Ｏ－２． １．４ ２－Ｏ－（３β－乙 酰 氧 基 ）－齐 墩 果 酰 基 乙 酸 （Ｏ－３）的 合 成 与 表 征
摘 要：齐墩果酸属于五 环 三 萜 类 化 合 物，在 自 然 界 中 分 布 广 泛，并 显 示 出 多 种 生 物 活 性，如：保肝、抗炎、抗病毒、抗癌等 多 种 药 理 作 用，并 具 有 良 好 的 抑 菌 活 性．因 此 本 文 以 齐 墩 果 酸 为 先 导 化 合 物 ，对 其 结 构 进 行 了 修 饰 ，合 成 ４ 个 中 间 体 和 ６ 个 新 的 目 标 产 物 ，并 经过ＩＲ、１ Ｈ ＮＭＲ 波谱测试技术对其结 构 进 行 了 表 征．并 以 其 对 培 养 于 ＭＨＢ（高 铁 血 红蛋白）的 Ｓ．ａ（金黄色葡萄球菌）４２２０、Ｓ．ａ（金黄色葡萄球菌）２０９、ＭＲＳＡ（抗甲氧西林金 黄色葡萄球菌）３１６７、ＭＲＳＡ（抗甲氧西林金黄色葡萄球菌）３５０６、ＱＲＳＡ（抗喹诺酮金黄色葡 萄球菌）３５０５、ＱＲＳＡ（抗喹诺酮金黄色葡萄球菌）３５１９和培养于 ＢＨＩ中 的 Ｅ．ｃｏｌｉ（大 肠 杆 菌）１６８２、Ｅ．ｃｏｌｉ（大肠杆菌）１３５６等８种菌种进行抑菌活性测试，结果表明，部分化合物的抑 菌活性较标准抗菌药物有明显提高． 关 键 词 ：齐 墩 果 酸 ；合 成 ；抑 菌 活 性 中 图 分 类 号 ：Ｏ６２４．３３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
将 Ｏ－２和乙醇酸溶于 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中，在搅拌状态下滴加三乙胺（６ｍＬ），常温下反应７ｈ，反应完 毕后，减压蒸馏除去溶剂，固体用乙酸乙酯提取，用 １ ｍｏｌ·ｄｍ－３的 盐 酸 洗 涤 至 微 酸 性，再 用 水 洗 涤 至 中性，并用饱和 ＮａＣｌ溶液洗涤，用无水硫 酸 镁 干 燥，过 滤 后 减 压 蒸 馏 除 去 溶 剂 得 粗 产 物，再 用 乙 酸 乙 酯／石油醚（１∶５，Ｖ∶Ｖ）作洗脱剂进行加压柱层 析，分 离 得 到 白 色 固 体 Ｏ－３．产 量：１．７ｇ，产 率：７６％， 熔点：２４４．５～２５８．７ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ３００～２ ５００、２ ９４４、１ ７３４、１ ４２０、１ ３７０、１ ２４８、１ １５２ｃｍ－１； １ Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２９（ｔ，Ｊ ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１２），４．６４（ｄ，Ｊ ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ， ＣＯＯ ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．５５（ｄ，Ｊ ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨ ２ＣＯＯＨ），４．４９（ｄｄ，Ｊ ＝９．９５ Ｈｚ，８．２５ Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ－３），２．８７（ｄｄ，Ｊ ＝１３．７５ Ｈｚ，４．３０ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１８），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ—），０．９２（ｓ，６Ｈ，
将 ＯＡ（５ｇ，１１ｍｍｏｌ）和 ＤＭＡＰ（１３４ｍｇ，１．１ｍｍｏቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ）溶于 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中，在室温下搅拌３０ｍｉｎ， 再向反应混合物中加入 Ａｃ２Ｏ，搅拌２ｈ后，减 压 蒸 馏 除 去 ＴＨＦ，剩 余 固 体 用 乙 酸 乙 酯 提 取，有 机 层 用
收 稿 日 期 ：２０１１－０６－１０
基 金 项 目 ：吉 林 省 科 技 厅 科 技 计 划 项 目 （２０１０１５２５０） 作者简介：赵龙铉（１９６７－ ），男，吉林延吉人，辽宁师范大学教授，博士．
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辽 宁 师 范 大 学 学 报 （自 然 科 学 版 ）
第 ３５ 卷
水和饱和 ＮａＣｌ溶液洗涤，用无水硫酸镁 干 燥 有 机 相，过 滤，减 压 蒸 馏 除 去 溶 剂 得 白 色 粗 产 物，再 用 乙 酸乙酯／石油醚（１∶２０，Ｖ∶Ｖ）作洗脱剂进行加压柱层析，分 离 得 到 白 色 固 体 Ｏ－１．产 量：４．１ｇ，产 率： ７３％，熔点：２５９．５～２６１．５ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ２０８、１ ７２４、１ ２５６、１ ４６０ｃｍ－１；１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｈ－１２），４．４９（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），２．８１（ｄｄ，Ｊ ＝１３．７ Ｈｚ，４．２ Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ－１８），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．１３，０．９４，０．９３，０．９０，０．８７，０．８５，０．７５（ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ）．