原发性干燥综合征
干燥综合征诊疗指南及药物应用指南
口腔黏膜炎
保持口腔清洁，避免刺激性食物 和饮料，及时就医治疗。
呼吸道并发症
干燥性鼻炎
保持鼻腔湿润，使用鼻腔保湿剂，避免长时间暴露在干燥环境中 。
喉炎
保持喉部湿润，多饮水，使用喉部保湿剂，避免吸烟和饮酒。
肺部感染
加强呼吸道护理，避免感冒和呼吸道感染，及时就医治疗。
其他系统并发症
肾小管酸中毒
01
定期检查肾功能和电解质水平，及时发现并处理肾小管酸中毒
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
目前国际上通用的干燥综合征诊断标准包括症状、体征、实验室检查和影像学检查等多个方面。具体标准因不同 国家和地区而异，但一般都包括眼干、口干等症状，以及抗SSA/SSB抗体阳性等实验室指标。
鉴别诊断
干燥综合征需要与多种疾病进行鉴别诊断，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，以及糖尿病、 尿崩症等引起类似症状的疾病。
干燥综合征诊疗指南及药物 应用指南
目录
• 干燥综合征概述 • 干燥综合征诊疗流程 • 药物治疗原则及方法 • 非药物治疗手段 • 并发症预防与处理 • 患者教育与自我管理
01
干燥综合征概述
定义与发病机制
01
定义
02
发病机制
干燥综合征是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病 ，主要累及泪腺和唾液腺，导致眼干和口干等症状。
28.干燥综合征
28.干燥综合征
28.干燥综合征
干燥综合征临床上分为三型：(1)原发性干燥综合征，即单纯性干燥综合征，主要累及唾液腺和泪腺等。(2)继发性干燥综合征，即合并全身结缔组织病的干燥综合征，例如类风湿性关节炎等。(3)干燥综合征合并某些器官的原发性疾患，例如慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬化等。
本病多见于中年以上女性，起病隐袭，病程较长。以眼结合膜、口腔咽喉干燥为主要症状，唾液腺(以腮腺为主)肿胀发酸，淋巴结、肝脾肿大，皮肤干燥脱屑，毛发稀疏变脆，部分患者有雷诺氏现象。继发性干燥综合征患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、多发性肌炎、结节性多动脉炎等。本病患者同时可并发慢性活动性肝炎、网状细胞瘤等恶性淋巴瘤以及变应性血管炎。
本病病因尚未明了。现代医学有内分泌紊乱、遗传易感性、免疫学异常、病毒等学说。实验室检查表明，本病是一种慢性炎症性自身免疫病，患者常有体液、细胞免疫异常，如血沉增速、血清丙种球蛋白、免疫球蛋白G显著增高，类风湿因子阳性，抗核抗体滴度升高，补体低下，部分患者体内有甲状腺球蛋白抗体。
本病以口腔、眼干燥和类风湿性关节炎三联症中有两项存在即可诊断。泪液分泌量试验、荧光素角膜染色试验、腮腺造影、下唇粘膜活检，对本病是有价值的诊断方法。
关于本病的治疗，目前尚无特效疗法。强的松等皮质类固醇激素可改善症状，但非特异性治疗方法，不宜长期大剂量使用。
在古代中医文献中，无本病记载，其临床表现可归入干燥症范畴，其因在于禀赋不足，患者属“阴虚质”或“燥红质”，燥症的产生与“毒邪”的蕴袭密切相关，阴虚燥盛之体质加上反复招罹外来的温热感染，干扰了人体津液的生成、转化与输布；或因职业、药物等因素均可积热酿毒，灼津炼液化燥阻络，影响机体的津液代谢，使其阴阳偏颇而患此症。
干燥综合征
干燥综合征是一种什么样的疾病?
干燥综合征（SS）是一种累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，主要侵犯泪腺和唾液腺，以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征，可引起腺体分泌减少，出现眼、口干燥症状。腺体外系统（如呼吸道、消化道、泌尿道、神经、肌肉、关节等）亦可受累。因此，临床表现多样化。血清中可出现多种自身抗体。SS可单独存在，称为原发性干燥综合征（primary sjogren’s syndrome，pSS）。与其他自身免疫性疾病并存时，称为继发性干燥综合征（secondary sjogren’s syndrome）。
pSS发病率较高，其发病率仅次于RA。有人报告，人群患病率为0.4 %～0.7 %。北京协和医院调查，我国pSS的发病率为0.3 %。本病的发病率有随年龄增加而增高的趋势，老年人中，pSS的发病率可达3 %～4 %。中年女性多发，女性患者约占pSS患者的90 %，男女患病比为1∶19。平均发病年龄为40±5岁。
干燥综合征的病因有哪些？
本病病因不清，可能与下列因素有关：
1．遗传因素
pSS有家族聚集倾向，曾有母女、姐妹同时患病的报道。HLA与疾病相关性研究提示，HLA-B8、DR3与SS相关；但不同种族的SS与不同的HLA相关。北京学者发现，我国该病患者HLA-DR3、DR52、DR2基因频率明显增加，与发病呈正相关；而HLA-DR5、DR9基因频率则明显降低，与发病呈负相关。进一步研究发现，抗SSA抗体和抗SSB抗体与HLA-DR52有明显相关性。
2．病毒感染
（1）EB病毒近来发现，SS患者的唾液腺和泪腺中有EB病毒的早期抗原和DNA。有人在SS合并肾小管酸中毒患者的肾小管上皮细胞内发现有EB病毒的包囊和核小体，表明SS患者体内EB病毒处于活跃复制状态。但亦有人持反对态度，其依据是正常人唾液腺中也可测到EB病毒的DNA。
干燥综合征诊治进展
治疗进展
1.对症治疗：人工泪液、唾液，镇痛治疗；
2.低钾、酸中毒：枸橼酸钾，低钾麻痹时静脉应用氯化钾；
3.改善外分泌腺功能：使用涎液或泪液替代治疗效果不满意时，可使用毒 蕈碱胆碱能受体激动剂；
4.免疫抑制和免疫调节治疗：对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质 激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如CTX、MMF、LEF 、硫唑嘌呤等；出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗，高免 疫球蛋白提示疾病进展，是否给予免疫抑制治疗意见尚不一致；
谢谢各位的聆听
3.非自身免疫病的口干：如老年性外分泌腺体功能下降、 糖尿病性或药物性口干则有赖于病史及各个病的自身特 点以鉴别。
2011年中华风湿病学会指南
治疗进展
目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状,阻止疾病 的发展和延长患者的生存期,尚无可以根治疾病的方法。
pSS的治疗包括3个层次：
①涎液和泪液的替代治疗以改善症状； ②增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌； ③系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患者的外分
2011年中华风湿病学会指南
病因与发病机制
病因： 1.遗传因素：家族史阳性者发病率。 2.病毒感染：EB病毒、逆转录病毒、丙型肝炎病毒等 免疫因素：免疫异常。
3.内分泌因素：雌激素水平 发病机制：
免疫紊乱是SS发病及病变延续的主要基础。唾液腺组 织的管道上皮细胞起了抗原递呈细胞的作用。细胞识别抗 原后，通过细胞因子促使T、B细胞增殖，使后者分化为浆 细胞，产生大量免疫球蛋白及多种自身抗体。
干燥综合征分类标准
干燥综合征分类标准
干燥综合征（Sjögren's syndrome, SS）是一种自身免疫性疾病，其主要特征是引起口腔和眼部黏膜的干燥症状。根据不同的临床表现和实验室检查结果，干燥综合征可被分为原发性干燥综合征和继发性干燥综合征两种类型。在临床实践中，正确分类干燥综合征对于疾病的治疗和预后具有重要意义。
原发性干燥综合征是指没有其他自身免疫性疾病的患者，其主要临床表现是眼部和口腔干燥症状。此外，患者还可能出现关节疼痛、皮肤干燥、乏力等非特异性症状。实验室检查结果显示患者血清中抗核抗体（ANA）和抗Ro/SSA、抗
La/SSB抗体阳性，唾液腺和泪腺功能减退，眼部和口腔黏膜组织活检显示淋巴细胞浸润等特征性改变。
继发性干燥综合征是指伴随其他自身免疫性疾病的患者，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。这类患者除了出现原发性干燥综合征的症状外，还伴随有其他器官系统的受累，如关节炎、皮肤损伤、肾脏损害等。实验室检查结果显示患者除了具有原发性干燥综合征的特征性指标外，还伴随有其他自身免疫性疾病的相应实验室指标阳性。
在临床实践中，对于干燥综合征的分类应该综合考虑患者的临床表现、实验室检查结果以及病史等信息。对于临床疑似患有干燥综合征的患者，应该进行详细的病史询问、全面的体格检查和必要的实验室检查，以明确诊断和分类。对于原发性干燥综合征的患者，早期干预和治疗可以有效缓解症状、改善生活质量；对于继发性干燥综合征的患者，应该积极治疗原发病的同时，也要针对干燥症状进行相应的治疗。
总之，干燥综合征的分类对于指导临床治疗和预后具有重要意义。通过对患者的全面评估和分类，可以更好地指导临床治疗，提高患者的生活质量。因此，对于临床医生来说，需要充分了解干燥综合征的分类标准，以便更好地开展相关工作。
干燥综合征研究进展
干燥综合征研究进展
黄倜
干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺以及泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。其确切的发病机制仍不十分清楚，一般认为与遗传、免疫和病毒感染有关。本病分为原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，pSS）和继发性干燥综合征（secondary Sjögren’s syndrome）。本文对国内外近3 年有关SS 的病因学及发病机制，实验室检查相关检查，鼠模型的研究现状做一综述。
1 病因学
干燥综合征的病因不明，目前学术界有不同理论。SS的动物模型提供了关于该病的免疫发病机制的几点重要认识：（1）SS有较强的免疫遗传因素；（2）炎性浸润主要是T 细胞驱动；（3）病毒感染能促发自身免疫性唾液腺炎；（4）产生相对特异性的自身抗体；（5）调节凋亡的基因影响了慢性淋巴细胞浸润，也是治疗处理的候选基因［蒋明，DA VID YU，林孝义，等.中国风湿病学［M］.北京：华夏出版社，2004.8：845］。黎磊石认为：干燥综合征的发病原因不明，往往与遗传和环境因素有关［黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版，2008.8：592.］；病毒感染可能是干燥综合征的直接诱因［YouinouP，PersJo，SarauxA，et al.Viruses contribute to the de-velopmentofSj觟grenssyndrome［J］.Clin Expimmunol，2005，141：19-20］。国内吴氏认为［吴东海，王国春.临床风湿病学［M］.人民卫生出版社，2008.5：317.］：在人体和实验动物中均发现宿主对病毒的自身免疫反应，CMV病毒和EB 病毒是自身免疫疾病的诱发因素，而EB 病毒是可能性更大的候选因素。大多数学者认SS 发病与感染、遗传、内分泌等因素有关，某些病毒如EB 病毒、HIV 等［吴东海，王国春.临床风湿病学［M］.人民卫生出版社，2008.5：317.］。
原发性干燥综合征诊疗临床表现、治疗方案、治疗原则及诊疗要点
原发性干燥综合征诊疗临床表现、治疗方案、治疗原则及诊疗要点
干燥综合征是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有涎腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。SS分为继发性SS和原发性SS。
临床表现
SS多隐匿起病，临床表现轻重不一。包括局部表现和系统表现。
局部表现：包括口干、眼干等。其中新版指南对出现唾液腺肿大的比例给出了详细数据40-50%，进一步强调了这一临床表现的普遍性。
系统表现：约2/3的SS患者可出现系统损害，部分患者伴有乏力、发热的全身症状。认识皮肤、关节肌肉、呼吸、消化、肾脏、神经、血液系统和冷球蛋白血症等多系统表现重要性。
多系统检查
除常规实验室检查和免疫球蛋白测定外，SS患者血清中可检测到多种自身抗体，抗核抗体阳性率为 50%~80%，其中抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性率最高，是诊断SS较特异的抗体。抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体等亦常阳性。70%~90%患者类风湿因子阳性。
口腔科检查：包括唾液流率、腮腺造影和唇腺活检，其中唇腺活检结果中黏膜的小涎腺所显示的灶性淋巴细胞数（FLS）是评估pSS 的特异性指标。
正常唇腺：有少量的浆细胞浸润，无腺泡萎缩。
非特异性慢性唾液腺炎：有散在或局灶淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围腺体萎缩、导管扩张和间质纤维化，管腔有浓厚的黏液。
慢性硬化性唾液腺炎：NSCS进展为SCS时，间质纤维化和腺体萎缩会更加显著。
肉芽肿性炎症：见于结节病、结核。
灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎：可见腺体中淋巴细胞密集聚集于导管或血管周围，周围腺泡组织正常，少见导管扩张和间质纤维化，浆细胞占少数，导管或血管周围≥50 个淋巴细胞聚集为1个灶，显微镜下可见≥1个灶即可诊断为FLS；部分患者有异位生发中心形成。
干燥综合征
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5
发病机理
（一）细胞免疫异常 淋巴细胞： 周围血T、B淋巴细胞存在明显的分化，成熟功能异常。 局部 器官和涎腺中有大量的淋巴细胞聚集成灶，其中活化的 T辅助细胞占优势。
NK细胞：周围血NK细胞异常，功能下降，外分泌腺中的淋巴细 胞浸润灶中缺乏NK细胞。
（二）体液免疫异常 B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。
孔，故不宜应用。 某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥，应尽量避免
使用。
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38
钾盐的代替疗法
用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者；
有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾；
缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需 终身服用。
顽固低钾血症：加用橙子、香蕉，效果明显。
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肌肉、关节痛
功能：
湿润保护作用：结膜、角膜。 抗菌作用：
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外分泌腺是表达情感的器官
激动伤心---------流泪 高兴-------------露齿大笑 闻到美食 ---------流口水
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消化系统腺体组织
胃腺体组织：主要由主细胞和壁细胞 组成。主细胞分泌胃蛋白酶元， 壁细胞分泌盐酸和内因子。
生殖系统腺体受累：阴道干涩。
汗腺受累
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临床表现-其他器官表现
干燥综合征
免疫抑制和免疫调节治疗
对于有重要脏器受累的患者，如间质性肺炎， 应使用糖皮质激素治疗。
对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环 磷酰胺、硫唑嘌呤等。
出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合 化疗。
饮食护理
适宜食物：饮食应偏于甘凉滋润，多吃滋阴清热生津的 食物
倡导健康的 生活和学习自我护理是提高病人 生活质量重要因素之一
预后
本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可 以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。
内脏损害中ห้องสมุดไป่ตู้现进行性肺纤维化、中枢神经病变、 肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差;
其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢 复日常生活和工作。
临床表现主要包括
外分泌腺炎症反应：受累腺体增大，如腮腺肿大。 外分泌功能障碍：唾液及泪液等分泌减少，口干眼干等。 外分泌功能障碍继发效应：猖獗齿、间质性肺炎、胃肠功能
障碍等。 免疫性炎症或高球蛋白血症临床表现：关节炎、血管炎、皮
疹。 淋巴细胞反应性增生：反应性淋巴结炎，多发性骨髓瘤、坏
死性淋巴结炎、非何杰金淋巴瘤。
控制室内湿度、温度，湿度50%-60%，温 度保持在18℃-21℃，缓解呼吸道粘膜干燥 所致干咳等症状，并可预防感染。
对痰粘稠难以咳出的病人可做雾化吸入。
原发性干燥综合征PrimarySj?gren’sSyndrome
原发性干燥综合征PrimarySjögren’sSyndrome
Xavier Mariette ...
杂志的这一部分首先引入一个病例摘要来强调一个常见的临床问题，然后提出有证据支持的各种策略。如果存在正式的指南，作者则对此进行综述。文章以作者的临床建议结尾。
一名52岁女性患者有2年极度口干病史。她难以吞咽干的食物，而且整晚都要起来喝水。她也陈述有疲劳、手痛和腕痛，特别是在早上。在就诊之前的10年，她由于眼睛不适和眼干停用了隐形眼镜。在过去的2年里，她的腮腺数次肿胀。体检发现她有口干、下肢有可触及的紫癜、三个关节肿胀，以及双侧腮腺肿胀。实验室检查发现她有淋巴细胞减少症（850个细胞／mm3），血细胞计数并无异常，血清肌酐水平为1.6 mg/dL（140 μmol/L；一年前为0.7 mg/dL［60 μmol/L］），多克隆丙球蛋白病，类风湿因子阳性，抗核抗体阳性（包括干燥综合征相关抗原A的抗体［抗SSA抗体］），C4水平低，没有冷球蛋白血症。应该如何管理该患者的病例呢？
临床问题
原发性干燥综合征是常见的全身性自身免疫病，女性多发，男女比例为1∶9，发病高峰在50岁左右1。该病的标志为外分泌腺疾患，常导致口眼干燥、疲劳和关节疼痛。80%以上的本病患者有上述三种症状，这很影响生活质量，主要是因为疲劳使人丧失能力，乃至工作效率下降2。此病可以是单独发生，也可以是与器官特异性自身免疫病（如甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化或胆管炎）同时发生，在这种情况下本病被称作原发性干燥综合征。相对而言，当那些干燥病症与另外一种全身性自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮[SLE]、硬皮病或皮肌炎）同时发生时，则称为继发性或相关性干燥综合征。
干燥综合征2002诊断标准
干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，通常表现为口腔、眼睛和皮肤等部位的干燥。2002年干燥综合征的诊断标准包括临床症状、体征和实验室检查。
在临床症状方面，患者通常会出现口干、眼干、皮肤干燥等症状。此外，还可能出现关节痛、肌肉痛、肺纤维化、肾损害等并发症。
在体征方面，医生会观察患者的口腔、眼睛和皮肤等部位，评估是否存在干燥症状。此外，医生还会检查患者的关节和肌肉，以评估是否存在关节炎或肌肉疼痛等体征。
在实验室检查方面，医生会进行一系列血液检查，以评估患者的免疫系统状况。这些检查包括抗核抗体、类风湿因子、免疫球蛋白等。此外，医生还会进行泪腺功能测试、唾液腺功能测试和皮肤活检等特殊检查，以进一步确认诊断。
符合以下三项主要标准中的两条即可诊断为干燥综合征：
1. 口腔干燥和/或眼干，伴有或无皮肤干燥；
2. 抗SSA和/或抗SSB抗体阳性；
3. 唾液腺或泪腺功能检测异常。
在符合主要标准的基础上，如有其他自身抗体阳性和组织学证据，可诊断为重叠综合征。
总之，干燥综合征的诊断标准包括临床症状、体征和实验室检查。在临床实践中，医生需要仔细评估患者的症状和体征，并进行必要的实验室检查以确定是否存在干燥综合征。同时，对于符合诊断标准的患者，医生需要进一步评估其病情严重程度和并发症，并采取相应的治疗措施。
干燥综合征诊断及治疗指南
干燥综合征诊断及治疗指南
1. 概念
干燥综合征(ss)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的ss。后者是指发生于另一诊断明确
的CTD，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等的SS。本指南主要叙述原发性干燥综合征(pSS)。pSS属全球性疾病，用不同的诊断标准在我国人群的患病率为0．29％-0．77％。在老年人群中患病率为3％-4％。本病女性多见，男女比为l：9-1：20。发病年龄多在40，50岁．也见于儿童。
2．临床表现
本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时间，临床表现多样，病情轻重差异较大。
2．1 局部表现
2．1．1 口干燥症：因涎腺病变，使涎液黏蛋白缺少而引起下述常见症状：①有70％。80％患者诉有口于．但不一定都是首症或主诉，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水等。②猖獗性龋齿是本病的特征之一。约50％的患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。③腮腺炎，50％患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。大部分在10 d左右可以自行消退，但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。④舌部表现为舌痛。舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑。⑤口腔黏膜出现溃疡或继发感染。2．1．2 干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者痛哭无泪。部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。
原发性干燥综合征实验室诊断研究进展
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干燥综合征是一种主要累及外分泌腺的结缔组织病，属于自身免疫性疾病。分为原发和继发两种类型，以原发性干燥综合征最为常见。该病主要累及唾液腺、泪腺和汗腺等具有分泌功能的腺体，患者常见口干、眼干、皮肤干燥等典型症状[1]，该病可导致多系统损害：常见周围神经系统受累，致远端感觉和感觉运动神经病变[2]；亦可累及呼吸系统，临床表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛和发热等症状[3]；该病经久不愈对泌尿系统亦有影响，常见以肾小球肾炎为主要特征的病变；此外，该疾病也可累及消化系统，导致便秘、便血。原发性干燥综合征多起病隐匿，临床表现复杂，一旦发病则较难治愈。其患者为中老年女性，临床早期表现易与更年期综合征混淆。因此，对该疾病进行早期诊断具有很重要的意义。本文主要围绕原发性干燥综合征的发病机制与临床实验室诊断方法如组织活检法、血液学检查法与免疫学检查法等进行综述，并提出对原发性干燥综合征早期诊断的未来展望。
1原发性干燥综合征发病机制
1.1 自身免疫调节
原发性干燥综合征的发病机制尚未完全阐明。目前学术界普遍认为上皮细胞作为靶细胞参与免疫激活[4]，促使B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞的异常活化是原发性干燥综合征的重要机制。其他机制如病毒感染：EB病毒、巨细胞病毒、HPV6、人型T淋巴细胞病毒、柯萨奇病毒等，导致I型IFN水平升高[5]，继而形成正反馈导致B淋巴细胞活化而引起疾病。此外，自身抗体如抗SSA和（或）抗SSB抗体水平升高及细胞因子BAFF的升高也在原发性干燥综合征中起关键作用。还有研究发现，Th1、Th17和Tfh的数目升高也与原发性干燥综合征的发病有关，此三种细胞分别通过升高Th1型细胞因子如IFN-γ、TNF-α，增强促炎作用，表达CD154和分泌细胞因子促进B细胞分化增殖导致原发性干燥综合征的发病[6]。
干燥综合征临床表现及诊断
干燥综合征临床表现及诊断
一、概述
干燥综合征(SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫病，故又被称为自身免疫性外分泌腺体病。它可同时累及其他器官造成多种多样的临床表现。本病可以单独存在称为原发性干燥综合征(Primary sjogren's symdrome，SS)，亦可出现在其他已肯定的自身免疫病如类风湿关节炎、系统性硬化病、系统性红斑狼疮等，称为继发性干燥综合征(secondary sjogren's sydrome，SS)。本病病因可能与遗传(HLA-DR3，HLA-B6为易感基因)、免疫、性激素、内分泌和病毒感染（如EB病毒、逆转录病毒、HIV 等）等因素有关。其病理改变主要为腺组织受淋巴细胞和浆细胞浸润而有进行性破坏，导致唾液和泪液分泌减少，出现口、眼干燥症状。本病90%以上为女性，30～40岁发病占大多数。
中医学无此病名，根据其发病及临床特征，将之归属祖国医学“燥证”、“燥痹”范畴。《素问·阴阳应象大论》首次提出了“燥胜则干”的论点，认为其病机以伤津液为特征。金元时期，刘河间对燥证作了进一步的补充和阐述，他在《素问玄机原病式·燥类》中指出：“诸涩枯涸，干则皴揭，皆属
于燥。”并创立麦门冬饮子以治之。明清以后，各家对燥证已论述颇多，他们从不同角度对燥证进行了较系统的探讨和研究。最具代表性的是清·喻嘉言，他谨遵“燥胜则干”的特点，认为除燥伤于外则皮肤皴揭之外，燥伤于内而致的精血枯涸亦属于燥证范畴。并根据刘河间“风热胜湿为燥”的理论提出了辛凉甘润法治疗燥证，代表方剂为著名的清燥救肺汤。清·叶天士在继承前贤学术思想的基础上，结合个人的临床经验，从证、治两方面予以阐发，提出“上燥治气，下燥治血”的原则，给后人以深刻启迪。石芾南著《医原》，立“燥气论”专篇，首次为内燥立论，并详述内燥之病因，一是“阴血虚而营养乏资”，二是“气结则血亦结，血结则营运不周”。近代学者也多主张以“内燥”立论，认为干燥综合征虽以“燥”为其证候特点，但其本质为阴虚津亏。对其病因的研究有燥毒危害论、阴虚津亏论、气虚失运论、瘀血阻络论等。其治疗仍依从辨证论治，但常以滋阴生津为治疗大法，佐以清燥解毒、益气生津，活血通络等法。
干燥综合征
七、干燥综合征的诊断和鉴别诊断
鉴别诊断
➢ 年龄相关性干燥综合征–年龄相关性眼干和口干症状可能类似于通常较年轻的SS 患者；
➢ IgG4-RD–数种相关性泪腺和唾液腺疾病都存在IgG4浆细胞浸润，包括眼眶炎性 假瘤、慢性硬化性涎腺炎(Küttner瘤)和“Mikulicz病”。
➢ 嗜酸性粒细胞性涎管炎–下颌下腺和/或腮腺反复出现阵发性肿胀时，可能是因 为其中较大的腺管发生了嗜酸性粒细胞性炎症。。
➢ 丙型肝炎–SS可能会在极少数情况下出现于慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染患者。
➢ HIV感染–弥漫性CD8淋巴细胞增多综合征是HIV感染的表现之一，可能类似于SS ，其发生率随着高效抗逆转录病毒治疗的问世而急剧下降。
七、干燥综合征的诊断和鉴别诊断
鉴别诊断
➢ 移植物抗宿主病–据报道，大部分异基因造血干细胞移植后发生慢性移植物抗宿 主病的患者都有眼干和口干症状。
系统性风湿病–如果患者存在系统性风湿病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统 性硬化症或特发性炎症性肌病)的症状或体征，应经其他检查来确证。
六、实验室及其他检查
高球蛋白血症 多克隆性IgG升高为主，少数患者出现巨球蛋白血症 其他检查 1、眼部检查
①Schirmer试验：正常为15mm/5min，≤5mm/5min则为阳性 ②裂隙灯检查泪膜破裂时间(tear break-up time, TBUT) ＜10秒为阳性 ③眼部染色：即OSS（ocular staining score，OSS）染色评分： OSS评分≥3分即为阳性 OSS受试者在试验前不能使用滴眼液，5年内未行角膜手术或眼睑整容手术
干燥综合征诊断及治疗指南
干燥综合征诊断及治疗指南
1. 概念
干燥综合征(ss)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的ss。后者是指发生于另一诊断明确的CTD，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等的SS。本指南主要叙述原发性干燥综合征(pSS)。pSS属全球性疾病，用不同的诊断标准在我国人群的患病率为0．29％-0．77％。在老年人群中患病率为3％-4％。本病女性多见，男女比为l：9-1：20。发病年龄多在40，50岁．也见于儿童。
2．临床表现
本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时间，临床表现多样，病情轻重差异较大。
2．1 局部表现
2．1．1 口干燥症：因涎腺病变，使涎液黏蛋白缺少而引起下述常见症状：①有70％。80％患者诉有口于．但不一定都是首症或主诉，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水等。②猖獗性龋齿是本病的特征之一。约50％的患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。③腮腺炎，50％患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。大部分在10 d左右可以自行消退，但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。④舌部表现为舌痛。舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑。⑤口腔黏膜出现溃疡或继发感染。2．1．2 干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者痛哭无泪。部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。
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n（%）
61（79.2）
16（20.8） 45（58.4） 32（41.6） 26（33.8） 51（66.2） 46（59.7） 31（40.3） 5（6.5） 72（93.5） 24（31.2） 53（68.8）
487 (76) 243 (22)
458 (72) 270 (37)
630 (50) 99 (21)
FLS FS < 1 n=328
63 (10) 265 (24)
64 (10) 264 (24)
206 (16) 121 (26)
NS/SCS no FS n=668 P (chi2)
91 (14) 575 (53) < .0001
内容
• 口腔和眼科检查 • 系统表现 • 诊断标准 • 治疗
pSS—多器官受累的系统性疾病
病理证实的肾脏受累
FSGS: focal and segmental glomerulosclerosis; 局灶节段性肾小球硬化 MCD: minimal change disease; 微小病变 MN: membranous nephropathy; 膜性肾病 MPGN:membrano-proliferative glomerulonephritis (related to cryoglobulinaemia);
• Despite marked interstitial fibrosis at initial biopsy, kidney function improved significantly during the 12month period following diagnosis
• No proven benefit of immunosuppressive agents over steroid therapy alone was found in this study.
669 (43) 60 (36)
624 (43) 105 (41)
FLS FS < 1
NS/SCS no FS
68 (10) 260 (24)
115 (17) 552 (52) < .0001
54 (9) 273 (24)
104 (18) 561 (49) < .0001
148 (15) 179 (23)
结论: 诊断pSS时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生NHL 的高危因素。
Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1363-8
总结
• 唇腺病理是诊断pSS的重要依据； • 唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口； • 唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素； • 唇腺是研究pSS发病机制的窗口。 • 唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。
• Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 10. pii: kew376. [Epub ahead of print]
• CSs in 80 (98.8%) and immunosuppressive agents (mostly rituximab) in 21 cases (25.9%).
FS分级：FS/per 4 mm2 0: no lymphocytic infiltration; 1: 0 < FS < 1; 2: 1 < FS < 2; 3: FS > 2 .
FLS： 11 LSGs, ~33 foci, 65 mm2, FS = 2 foci / 4 mm2 Morbini P, et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R343-8.
113 (18) 555 (51) < .0001
415 (33) 253 (53) < .0001
Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.
唇腺病理与临床相关性分析
Phenotypic
ANA ≥ 1:320 < 1:320
IgG > 1445 mg/dL ≤ 1445 mg/dL
趋化因子
ICAM
VCAM
IP-10
Selectin L
CXCL13
Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1747. Clin Rheumatol (2016).
慢性唾液腺炎的病理类型
• 灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎 • 非特异性慢性唾液腺炎 • 硬化性唾液腺炎 • 肉芽肿性炎症如：结节病， TB等
干燥性角结膜炎（干眼症）
Schirmer test
• 眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进行： • 将 Schirmer 滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑
外侧约1/3 的位置，避免滤纸条损伤角膜或者结膜。 • 滤纸条有左（L）和右（R）标记，不要放反。 • 放置好后立刻开始计时5 分钟。 • 检查时患者应保持眼睑闭合。 • SS患者的阳性标准为Schirmer≤5mm/5分钟
结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。
ART,2011,13R2; Clin Exp Immunol. 2010;159(3):315-26.
Interleukin-15 as a potential new target in SS associated inflammation
Pathology, 2016:206
费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976
ILD患者，口干症 ANA、RF，或抗SSA、抗SSB阴性 唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，
结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。
GC形成与淋巴瘤的相关性
.
• 175例 ， 平均随诊7年，共1855病人年， 7 例发生 NHL； • 6/7例在诊断时有GC样结构，1例无 (14% GC+ vs 0.8%GC-)(p=0.001).
为NSCS的进展期，间质纤维化,多种炎症表现，腺体萎缩显著。
NSCS SCS
NSCS和SCS 散在淋巴细胞和浆细胞浸润 间质纤维化突出
SCS
与
导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著， 但周围无正常腺泡。
SCS 严重间质纤维化，淋巴细胞聚集， 较多导管样结构，无正常腺泡。
唇腺灶性指数：focus score (FS)
临床研究指南
唇腺病理与临床相关性
Sialadenitis Pattern
FLS Phenotypic features of SS FS ≥1
n=730
Serum anti-SS-A/-B Positive Negative
Rheumatoid factor Positive Negative
Ocular Surface Staining ≥3 <3
泪膜破碎时间（tear Break-up Time, BUT）
• BUT为眨眼后保持睁眼状态泪膜表面出现第一个干燥 斑的时间, 评价泪膜稳定性。
• 将一滴 0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者轻轻 闭眼等待 1-2 分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布 于眼表。
• 裂隙灯放大10 倍，透过黄色滤光片观察。 • 令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，保持
北京协和医院 风湿免疫科 张文
干燥综合征
自身免疫性上皮炎
• 浅表 • 唾腺、泪腺、
呼吸道、胃肠道 、皮肤、阴道、 膀胱 • 深层 • 肾小管、 胰腺 、 肝内小胆管
血管炎
• 紫癜样皮疹 • 肾小球肾炎 • 神Leabharlann Baidu系统 •肺 • 雷诺现象
B淋巴细胞增殖
• 淋巴结反应性 增生
• 坏死性淋巴结 炎
• 非何杰金淋巴 瘤
非特异性慢性唾液腺炎： Nonspecific chronic sialadenitis, NSCS
散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质 纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。
硬化性唾液腺炎: sclerosing chronic sialadenitis, SCS
x16
UWS3 flow rate < 0.1 mL/min ≥ 0.1 mL/min
Dry mouth symptoms Present Absent
Dry eye symptoms Present Absent
FLS FS ≥1
477 (72) 253 (24)
424 (73) 305 (27)
502 (53) 228 (30)
干燥综合征的免疫学异常
唇腺 淋巴细胞浸润 细胞因子 NF-kB IP-10 MMP-3 MMP-9 趋化因子 BAFF
周围血 多克隆免疫球蛋白 自身抗体
抗SSA/SSB抗体 抗 －fodrin抗体 抗M3受体 抗AQP5抗体 细胞因子、趋化因子，等
内容
• 口腔和眼科检查 • 系统表现 • 诊断标准 • 治疗
灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎: focal lymphocytic sialadenitis, FLS
（1个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周 围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）
少量淋巴细胞浸润（>50)
FLS
的 三
多个淋巴细胞浸润灶
种
类
型
生发中心形成
临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EUL
Ann Rheum Dis. 2016 Dec 13. pii: annrheumdis-2016-210448. 一般性指南
除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无 中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾
还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮
FS平均值
1.96±2.18
1.71±3.28 2.07±2.36 1.70±2.50 2.33±1.69 1.69±2.35 1.14±1.02 2.20±3.05 1.54±0.54 2.52±0.31 0.38±0.35 1.70±2.40
P 0.745 0.541 0.290 0.105 0.738 0.389
双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条 状并迅速扩大的干燥斑时间。 • 阳性标准为BUT≤10秒。
角膜荧光染色
角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点
唇腺病理在pSS中的作用
• 研究发病机制 • 在诊断方面的价值 • 脏器损伤的窗口 • 指导治疗的意义
炎性细胞浸润：Minor salivary gland lesions
膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关） TIN: tubulointerstitial nephritis.小管间质性肾炎
Histological characteristics in patients with pSS-related tubulointerstitial nephritis
A multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjögren's syndrome.
Th17 在唇腺中的表达
IL17在导管旁淋巴浸润灶表达 IL17在唇腺GC表达
NC
pSS
Zhang W, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(4):523-9
浆细胞、树突样细胞
灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显 示 长寿命 浆细胞表型.
浆细胞
在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液 中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；
306 (32) 362 (47) < .0001
292 (19) 35 (21)
595 (38) 70 (42) 0.3
292 (20) 35 (14)
549 (37) 117 (46) 0.01
Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.
FS与患者临床特征的相关性
有口干症状
2016,7
干燥综合征合并肺间质病变
费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976
FS与患者血清学指标的相关性分析：
IgG 22.53±7.64，与FS呈显著相关，P=0.021； IgA 3.39±1.45，与FS无显著相关，P=0.396； IgM 1.65±1.71，与FS呈显著相关，P=0.019； ESR 30±23mm/h，与FS无显著相关，P=0.051； RF 75.7±138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。