CIK细胞治疗恶性肿瘤研究进展

生垦塞厦匡荭！Ｑ堕生！Ｑ旦筮墨鲞筮垫塑垡毡竖￡鲤丛鲤，坐！！Ｑ塑：业！：璺：奠！：丝［２７］５ｉｅｓｊｏＢＫ，ＡｇａｒｄｈＣＤ，ＢｅｎｇｔａｓｏｎＦ（１９８９）Ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｓａｎｄｂｒａｉｎｄｌｍｌａｇｅ．ＣｅｒｅｂｍｖａｓｃＢｒａｉｎＭｅｔａｂＲｅｖｌ：１６５－２１１．［２８］Ｓｏｎｇｓ，ＨｕａＹ，ＫｅｅｐＲＦ，Ｈ讲．ＩＴ，ＸｉＧ（２００７）Ａｎｅｗｈｉｐｐｅｃａｍｐａｌｍｏｄｅｌｆｏｒｅｘａｍｉｎｉｎｇｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．ｒｅｌａｔｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｅｆｅｍｘａｍｉｎｅｏｎｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈ．Ｓｔｒｏｋｅ３８：２８６１－２８６３．［２９］ＴｏｍｉｔａＨ，ｈｏＵ，ＯｌｍｏＫ，ＨｉｒａｋａｗａＫ（１９９４）Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒｔ－ｇｅｓｉｎｂｒａｉｎｅｄｅｍａｉｎｄｕｃｅｄｂｙｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍａｔｏ－ｍａｉｎｃａｔｓ．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｃｈｉｒＳｕｐｐｌ（Ｗｉｅｎ）６０：５５８－５６０．［３０］ＷａｇｎｅｒＫＲ，ＸｉＧ，ＨａａＹ，ＫｌｅｉｎｈｏｈＭ，ｄｅＣｏｕｒｔｅｎ－ＭｙｅｒｓＧＭ，ＭｙｅｒｓＲＥ。

ＢｒｏｄｅｆｉｅｋＪＰ，ＢｒｏｔｔＴＧ（１９９６）Ｌｏｂａｒｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｒｓ－ｏＨｈａｇｅｍｏｄｅｌｉｎｐｉｇｓ：ｒａｐｉｄｅｄｅｍａｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｐｅｒｉｈｅｍａ－ｔｅｍａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒ．Ｓｔｒｏｋｅ２７：４９０－４９７．［３１］ＷａｇｎｅｒＫＲ，ＳｈａｒｐＦＲ，ＡｒｄｉｚｚｏｎｅＴＤ，ＬｕＡ，ＣｌａｒｋＪＦ（２００３）Ｈｅｉｎｅａｎｄｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｒｏｌｅｉｎｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｅｎｈａｇｅ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ２３：６２９－６５２．［３２］Ｗａｎｇｘ，ＭｏｒｉＴ。

ＳｕｍｉｉＴ，ＬＯＥＨ（２００２）Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏ－ｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｒａｔｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓ：ｃａｓｐａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉ・＆ｆｉｖｅｓｔｒｅｓｓ．Ｓｔｒｏｋｅ３３：１８８２—１８８８．［３３］ＷｉｌｌｍｏｒｅＬＩ，ＳｙｐｅｒｔＧＷ。

ＭｕｎｓｏｎⅣ，ＨｕＭＲＷ（１９７８）Ｃｈｒｏｎｉｃ．［ｆｅｃａｌｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍｄｉｓｃｈａｒｇｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｎｊｅｃｔｉｏｎｄｉｒｏｎｉｎｔｏｒａｔａｎｄｃａｔｃｏｒｔｅｘ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００：１５０１－１５０３．［３４］ＷｉｌｌｍｏｒｅＵ，ＲｕｂｉｎＪＪ（１９８２）Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｍａｌｏｎａｌｄｅｈｙｄｅａｎｄｆｏ－ｃａｌｂｒａｉｎｅｄｅｍａｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｕｂｐｉａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆＦｅＣＬ２ｉｎｔｏｒａｔｉ８０－ｃｏｒｔｅｘ．ＢｒａｉｎＲｅｓ２４６：儿３．１１９．ＣＩＫ细胞治疗恶性肿瘤研究进展杨葳徐铭宝・２１７・ＷｕＪ，ＨｕａＹ，ＫｅｅｐＲＦ，ＮａｋａｍｕｍＴ，ＨｏｆＦＪ１ｒ，）【ｉＧ（２００３）Ｉｒｏｎａｎｄｉｒｏｎ．ｈａｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎａｆｔｅｒｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒ－ｒｈａｇｅ．Ｓｔｒｏｋｅ３４：２９６４－２９６９．】（ｉＧ，ＫｅｅｐＲＦ，Ｈ硪ＪＴ（１９９８）Ｅｃｔｈｒｅｃｙｔｅｓａｎｄｄｅｌａｙｅｄｂｒａｉｎ．ｅ－ｄｅｍａｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｉｎｒａｔｓ．ＪＮｅｕｒｏ－ｓｕｒｇ８９：９９１－９９６．）（ｉＧ。

ＷａｇｎｅｒＫＲ，ＫｅｅｐＲＦ，ＨｕａＹ，ｄｅＣｏｕｒｔｅｎ－ＭｙｅｒｓＧＭ，．Ｂｒｅｄ－ｅｒｉｃｋＪＰ，ＢｒｏｔｔＴＧ，Ｈ硪Ｊ，ｒ（１９９８）１１Ｉｅｒｏｌｅｏｆｂｌｏｏｄｃｌｏｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｅａｒｌｙｅｄｅｍａｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｎｔｍｃｍｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｓｔｒｏｋｅ２９：２５８０－２５８６．）（ｉＧ，ＨｕａＹ，ＫｅｅｐＢＦ，ＹｏｕｎｇｅｒＪＧ，Ｈ毋ＪＴ（２００１）Ｓｙｓｔｅｍｉｃｅｏｍ－ｐｌｅｍｅｎｔｄｅｐｌｅｔｉｏｎｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓｐｅｒｉｈｅｍａｔｏｍａｌｂｒａｉｎｅｄｅｍａｉｎｒａｔｓ．Ｓｔｒｏｋｅ３２：１６２－１６７．）【ｉＧ．ＫｅｅｐＲＦ，Ｈ讲Ｊ１ｒ（２００６）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ５：５３－６３．ＹａｎｇＧＹ，ＢｅｔｚＡＬ，ＣｈｅｎｅｖｅｒｔＴＬ。

ＢｒｕｎｂｅｒｇＪＡ。

Ｈｏ矗ＪＴ（１９９４）Ｅｘ－ｐｅｎｍｅｎｔａｌｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｂｒａｉｎｅ－ｄｅｍａ，ｂｌｏｏｄｏｗ，ａｎｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔａ．ＪＮｅｍｕｒｇ８１：９３・１０２．ＺａｚｕｌｉａＡＲ，ＤｉｒｉｎｇｅｒＭＮ。

ＤｅｒｄｅｙｎＣＰ，ＰｏｗｅｒｓＷＪ（１９９９）ＰｒｏｓｓｉｏｎｏｆＩＴｌ９８８ｅｆｆｅｃｔａｆｔｅｒｉｍｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｓｔｒｏｋｅ３０：１１６７・１１７．ＺｈａｎｇＹ。

ＰａｒｄｒｉｄｇｅＷＭ（２００１）Ｒａｐｉｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｅｆｆｌｕｘｆｒｏｍｂｒａｉｎｔｏｂｌｏｅｄａｃｌ＇ｏｇｇｔｈｅｂｌｏｏｄＣｂｒａｉｎｂｍＴｉｅｒ．ＪＮｅｕｍｃｈｅｍ７６：１５９７．１６００．【摘要】肿瘤的过继免疫治疗中新近发展起来的ＣＩＫ细胞治疗在近几年的恶性肿瘤治疗领域逐渐成为国内外关注的焦点。

ＣＩＫ细胞是一种免疫效应细胞，经多种细胞因子诱导后具有比ＬＡＫ细胞更快的增殖速度，同时兼具Ｔ淋巴细胞强大的杀瘤活性和ＮＫ细胞的非ＭＨＣ限制性。

自上世纪８０年代发现这种细胞起，人们对于ＣＩＫ细胞生物学特征的认识一直在不断的更新，目前以ＣＩＫ细胞为主治疗恶性肿瘤的技术已经在国内临床开展，并有望成为肿瘤综合治疗研究的新方向。

【关键词】ＣＩＫ；肿瘤；免疫治疗ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＵｌｌｎｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｍＣＩＫｃｅｌｌｓＹＡＮＧ矸瓴．ＸＵＭｉｎｇ—ｂａｏ．ＦｕｊｉａｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＡＰＣｏ甲ｓ，Ｆｕｚｈｏｕ，３５０００３，Ｃｈｉａｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】１ｈｅｎｅｗｌｙ．ｄｅｖｅｌｏｐｅｄｃｅｌｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃＩＫｉｎＡｒｒｈａｓｂｏｅｎｐａｉｄＩｎｏｒｅａｎｄｌｌｌＯｌ＿ｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｉｎ渺ｃｅｎｔｙｅａｒｓｉｎｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｎｌｅｎｔｆｉｅｌｄ．ＣＩＫｃｅｌｌｉｓａｋｉｎｄｏｆｉ咖ｌ西Ｉｏｆ５ｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌ，ｗｈｉｃｈｉｓｒｅｐｏｒｔｅｄｔｏｈａｖｅｆａｓｔｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｔｈａｎＬＡＫｃｅｉｌａｆｔｅｒｔｒａｎｓｍｕｔｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｋｉｎｄｓｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅ．ＣＩＫｃｅｉｌｉｓｓａｉｄｔｏｈａｖｅｐｏｗｅｒｆｕｌｔｕｍｏｒ—ｋｉｌｌｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｌｉｋｅＴ－ｌｙｍｐｈａｃｙｔｅａｎｄｉｓｎｏｎ－ＭＨＣｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ．ｎｌｅｋｎｏｗｌｅｄｇｅｏｆｂｉｏｇｒａｐｈｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＣＩＫｃｅｌｌｉｓｂｅｉｎｇｒｅｎｅｗｅｄｓｉｎｃｅｉｔｗａｓｋｎｏｗｎｉｎ１９８０’Ｂ．ＮｏｗｔｈｅｔｅｃｈｎｄｏｇｙｏｆｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｆｏｃｕｓｉｎｇＣＩＫｃｅｌｌｓｈａｓｂｅｅｎｄｅ－ｖｅｌｏｐｏｄｉｎｈｏｓｐｉｔａｌｓｂｏｔｈａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ．１ｉｋｅｌｙｔｏｂｅｔｈｅｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒａｌｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＣＩＫ；Ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ近年来，肿瘤的过继免疫治疗（ＡＩＴ）已渐渐成为肿瘤的生物治疗中最活跃的研究领域之一。

在继淋巴因子激活的杀伤细胞（ＬＡＫ）、肿瘤浸润性淋巴细胞（１１Ｌ）和ＣＤ３ＭｅＡｂ激活的杀伤细胞（ＣＤ３ＡＫ）之后，细胞因子诱导的杀伤细胞（ｃｙｔｏ－ｋｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒ，ＣＩＫ）以其更高的增殖活性和更强的细胞毒活性越来越多得被人们所研究利用。

２０多年来，经过反复的体外实验，ＣＩＫ细胞已经作为手术、放疗和化疗等传统肿瘤治疗手段的重要辅助方法进入了Ｉ、Ⅱ期临床试验阶段…。

ＣＩＫ细胞是上世纪８０年代中期Ｓｃｈｍｉｄｔ．ｗｏｌｆ从外周血单作者单位：３５０００３福州，武警福建总队医院（杨葳）；武警总医院（徐铭宝）个核细胞中诱导产生，同时表达ＣＤ３和ＣＤ５６两种膜蛋白分子，兼具Ｔ淋巴细胞强大的杀瘤活性和ＮＫ细胞的非ＭＨＣ限制性，故又被称为ＮＫ细胞样Ｔ淋巴细胞。

１生物学特性１．１免疫学表型ＣＩＫ细胞在形态学上属于大颗粒淋巴细胞，其形态无法与ＮＫ细胞区别。

ＣＩＫ前体细胞可由多种细胞因子和抗ＣＤ３单抗诱导分化成ＣＤ３＋ＣＤ５６＋Ｔ细胞为主的异质细胞群。

ＣＩＫ细胞经过体外培养后ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞能够大量扩增，而在未培养的外周血当中含量极微，只有１・５％。

在培养１．２个月后，ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞增殖到达一个平台期。

大多数ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞共表达ＣＤ２，ＴＣＲ一∥Ｂ，ＣＤ５，ＣＤ８，但是不表达ＣＤ４和ＣＤｌ６，所以扩增出来的ＣＤ３＋１Ｊ１Ｊ１Ｊ１Ｊ１Ｊ１Ｊ１Ｊ骆弘＂勰的加钉铊ｒＬｒＬｒＬｒＬｒＬｒＬｒＬｒＬ万方数据・２１８・ＣＤ５６＋细胞来源于Ｔ细胞而不是ＮＫ细胞。

ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞介导的细胞毒作用与ＮＫ细胞一样是非ＭＨＣ限制性的，但由于ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞群并不表达ＣＤｌ６，所以它的杀伤作用是非ＡＤＣＣ依赖型的。

这些细胞不表达ＣＤ５而有６０－７０％的细胞表达ＣＤ８，但在这群ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞中ＣＤ８＋和ＣＤ８．的细胞在细胞毒活性上并无区别。

在针对ＣＩＫ细胞前体细胞的研究中，Ｌｕ等旧１发现ＣＤ３＋ＣＤ５６＋Ｔ细胞并不是来源于培养前的ＣＤ３＋ＣＤ５６＋细胞的过度增殖或ＣＤ３．ＣＤ５６＋的ＮＫ细胞，而是来源于ＣＤ３＋ＣＤ５６一Ｔ淋巴细胞，ＣＤ５６分子的表达与细胞的抗肿瘤活性相关。

进一步将其前体细胞按膜表面分子ＣＤ４和ＣＤ８分类后发现，在这四种淋巴细胞亚群中ＣＤ４．ＣＤ８－Ｔ细胞经细胞因子诱导培养１个月后有５６％可同时表达ＣＤ３和ＣＤ５６。

另外ＣＤ４．ＣＤ８４－Ｔ细胞也可诱导成功，而ＣＤ４＋ＣＤ８－Ｔ细胞则不能诱导成ＣＤ３＋ＣＤ５６＋的ＣＩＫ主要效应细胞。

故他们认为ＣＤ４．ＣＤ８．Ｔ细胞和ＣＤ４．ＣＤ８＋Ｔ细胞是ＣＤ３４－ＣＤ５６＋Ｔ细胞的重要来源。