2013年3月遗传代谢性肝病

遗传代谢性肝病

肝、脾肿大是许多遗传代谢性疾病的共同征象，患儿常同时有智力落后、肌张力异常、惊厥等，少数患儿有特殊面容、毛发异常和骨关节改变。这类疾病的诊断需要详细评估患儿的病史和临床表现，特别是家族史、喂养史和用药情况，除一般表现和肝、脾肿大外，体格检查应着重关注患儿神经系统和精神运动发育情况、眼底改变，在常规筛查基础上，最终通过化学、酶学或分子生物学方法，对机体异常代谢产物、酶或基因缺陷进行分析确诊。

糖原累积病

糖原累积病是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，因糖代谢过程中某种酶缺乏而导致脏器的糖原沉积，根据不同的酶缺陷而分为12型。肝脏和肌肉含有丰富的糖原，是糖原累积病最易累及的部位。糖原累积病Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型表现为严重累及肝脏。不同的糖原累积病的类型虽各有其临床特征，但低血糖和（或）肌无力是所有类型的糖原累积病所共有的临床表现。

糖原累积病Ⅰ型，又名肝糖原累积病，是最早发现且最多见的一种。病因为肝脏内G6P 活性缺乏。临床表现空腹低血糖、肝脏中重度肿大、肾脏肿大、生长发育落后、高脂血症、高尿酸血症、代谢性乳酸酸酸中毒、肝功能异常。患儿体形矮小，四肢较短，骨质疏松，骨龄落后于实际年龄2~3岁，但显肥胖，尤其两颊和臂部皮下脂肪丰满，使患者呈现“娃娃状”的表征（称为Deber综合征）。5~6岁后以出血、感染为主要临床表现。青春期后可并发痛风。随年龄增长部分患儿可自行缓解，低血糖发作减轻，感染易于控制，可继续生长至成年。婴幼儿患者临床表现明显者，一般预后不佳。在青少年及成年患者中，可发生腺瘤或肝细胞癌。肝组织穿刺活检在光镜下可见肝细胞肿胀，胞浆空淡，核小而居中，酷似植物细胞。肝窦狭窄或消失，呈现出镶嵌状图像。空泡核明显，常见脂肪变，轻至重度不等。纤维化一般比较轻。电镜下见胞浆及核内有大量的糖原颗粒。PAS染色显示肝细胞中大量的阳性物质，淀粉酶消化后阳性物质消失。肝穿刺应在患儿禁食6h后进行。

糖原累积病Ⅲ型是由糖原代谢过程中脱枝酶缺乏所致。从体格检查方面和糖原累积病Ⅰ型很难区别，但较Ⅰ型能耐受较长时间空腹而无明显低血糖，因此疾病的临床表现较Ⅰ型相对轻很多。肝组织病理有两点和Ⅰ型相鉴别：①明显肝纤维化，可有纤维间隔；②肝细胞缺乏脂肪变性，很少有明显肝硬化。因肝组织纤维化明显，最终会导致门静脉高压，往往会出现脾脏肿大。

糖原累积病Ⅳ型是由糖原合成途径中分枝酶缺乏所致，是一种少见的传染色体隐性遗传性疾病，约占所有糖原累积病的0.3%。典型的临床表现为出生时正常，随后很快出现生长发育迟缓及肝脾肿大，进展至肝硬化；最后由于门脉高压、腹水、食管静脉曲张、肝功能衰竭，一般于出生后3~5年死亡。绝大部分患儿无空腹低血糖，是和其他类型肝糖原累积病的最大区别之处。

肝磷酸化酶缺陷导致糖原累积病Ⅵ型，患儿的低血糖及高脂血症程度较轻，病情相对较轻；随着年龄的增大，肝脏肿大及生长落后情况逐渐好转。

肝糖原累积病是一种需要终身治疗的疾病，不治疗和不正确治疗都会造成严重后果。过去肝病患儿多在10岁之前夭折，近20年来，随着药物治疗的进步，多数患儿已能生存至成年。饮食疗法仍是有效减轻和缓解临床症状的方法。国内多用生玉米淀粉治疗以维持正常血糖浓度，纠正物质代谢紊乱。具体用法：生玉米淀粉每次 1.75g/kg，用凉开水调，每6小时一次，分别为餐间、睡前、夜间、清晨，服前要摇匀，每日三餐照常。也有报道用西药保肝配合中药治疗取得良好疗效者。近年来国外应用肝移植治疗肝糖原累积病已取得成功经验。基因疗法尚在研究中。

α1-抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）为肝脏合成的一种低分子量的糖蛋白，具有抗胰蛋白酶和其他蛋白酶（粒细胞蛋白酶）的作用。由于遗传缺陷，本病血清中正常α1-AT缺乏，而大量病理性的α1-AT聚集在肝内，使肝细胞发生营养障碍、炎症破坏，发展为肝硬化。粒细胞蛋白酶不能被抑制，肺泡弹力纤维长期受此酶的破坏，就会出现肺气肿或肺大疱。该病是引起儿童肝病的常见遗传性疾病，但任何年龄的男女均可患病。病人表现多种多样，新生儿表现为胆汁淤积及肝肿大，年龄较大的病孩和成年人表现为慢性活动性肝炎或肝硬化，并常伴肺气肿，患者咳嗽、气急及反复肺部感染。进展时血清胆红素、氨基转移酶升高，ALP显著升高、血清白蛋白降低等。可做正常α1-AT检测（肝脏有炎症时可不低）、Pi表型分析。α1-AT缺乏症在病理上除表现为结节性肝硬化外，肝细胞内球蛋白沉积，这种球蛋白可以抵抗淀粉酶的消化并呈PAS染色强阳性。由于PAS染色受糖原影响，肝组织做PAS染色时应行去糖原染色，可用淀粉酶消化糖原后再次做PAS染色。该病目前尚无特效治疗，基因治疗可能为唯一有效的方法。

肝豆状核变性

肝豆状核变性又称Wilson病，是常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。人群中携带者频率约为0.0110，基因频率为0.0056，发病率约为3/10万。该病是第13号染色体的铜转运P型A TP酶基因突变，导致铜代谢障碍，使肝脏和脑组织中有过量的铜沉积。发病年龄绝大多数在5~25岁，也有报道发病年龄为3岁者，但一般5岁前不出现症状，最迟偶可在40~50岁才发病。临床表现为肝炎或肝硬化、神经或精神症状、大脑基底节软化和变性、角膜色素环、血清铜蓝蛋白减少和氨基尿、24小时尿铜增多、溶血性贫血、骨骼及肌肉损害等。95%肝豆状核变性患者铜蓝蛋白降低，新生儿的血清铜蓝蛋白仅为正常人的1/5，以后迅速上升，在2~3个月内达到成人水平。铜蓝蛋白降低也见于严重营养不良、肾病综合征、失蛋白性肠病、侵及肠道的`硬皮病等。

临床分为亚临床型、显性型、骨肌型和肾病型。（1）亚临床型：一般为先证者的一级亲属，临床无症状，经铜代谢筛选检查时才发现。但超声、MRI等检查可能也有轻度异常改变。（2）显性型（临床表现型）：①脑型以脑部表现为首发症状和核心症状，肝脏症状不明显或较轻。典型肝豆状核变性型，最为多见；扭转痉挛型；舞蹈型或舞蹈手足徐动型：较少见；假性硬化型：较为常见；精神障碍型：较少见。神经系统早期症状主要是构语困难、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、发作性头晕、肌张力改变、肢体无力、发育迟缓等，有的患者以癫痫发作为主要表现，脑电图无特异性改变。②内脏型：肝型和腹型。③骨肌型：以骨骼症状及四肢肌肉萎缩为特征。④肾型：以肾功能害为特征等。⑤脊髓型或脑-脊髓型。

其它首发症状：消化道症状、泌尿系症状、心脏症状、呼吸困难、月经失调、眼肌痉挛、视网膜变性等。泌尿系主要表现为肾小管重吸收障碍，出现氨基酸尿、糖尿、高钙尿，少数以血尿、少尿、水肿为首发。10岁以下儿童病人以肝病为首发症状者居多，而10岁以上者以神经症状为首发症状居多。其他色素如胆红素、胡萝卜素的沉积，铜及铜异物的滞留，免疫球蛋白G多发性骨髓瘤患者也可产生类似的角膜色素环。

有以下情况应考虑本病：①不明原因的肝损害，表现为亚急性肝炎、迁移性肝炎或肝硬化，尤其是儿童；②不明原因的脾大或脾功能亢进；③不明原因的黄疸、水肿、肝功能损害；

④超声示肝脏脂肪非均匀浸润或弥漫性光点增强、脾大者，特别是肝炎病毒血清标志物阴性，伴随溶血、肾脏病变、神经系统症状、骨骼病变。

诊断：Sternlieb标准：①神经系统的症状和体征；②具有肝损害的症状和临床表现；

③眼裂隙灯下查角膜色素环阳性；④血清铜蓝蛋白降低或铜氧化酶活性降低。有上述其中2项者可诊断为肝豆状核变性。非典型病例可根据临床表现，结合实验室铜代谢指标异常（24h 尿铜排泄增多、血清铜减少），D-青霉胺治疗有效和阳性家族史。可做ATP7B基因检测。

治疗：⑴低铜饮食：含铜高的食物：豌豆、蚕豆、黄豆、青豆、黑豆、花生、芝麻、胡桃、熟菜豆、玉米、坚果类、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、蜂蜜、糙米、标准面、蘑菇；乌贼、鱿鱼、蛎、甲鱼、蛤蛎、蚶子、淡菜、蛏子、黄蚬、河蚌、蟹类、虾类、螺类、鳝鱼、泥鳅；猪肉、牛肉、羊肉、鸡蛋、各种动物内脏和血、巧克力、咖啡、可可。含铜量低、适宜日常吃的食物：精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯、牛奶。每日铜摄入量低于1.5mg。

⑵药物治疗：

①右旋青霉胺（PCA）：首次服用前应先做青霉素皮试，阴性后服用。常用量：成人1000~2000mg/d，儿童为20~30mg/kg/d，分3~4次口服。此药效果显著，但临床见效慢，有的在服用6个月后才见效。本药需长期服用，经数年后神经系统症状基本消失，K-F环消退或消失后才考虑减量，成人可减至1~1.4g/d，小儿0.6~0.8g/d，长期维持。缺点副作用较