肝豆状核变性精品PPT教学课件
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肝豆状核变性ppt优秀课件
病理改变
1.肝脏
肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶 逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄 色。
2.脑
纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质 和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经 系统的各个部分。
形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球 的体积缩小，软化及空腔形成。
D-青霉胺。应长期服 用，每日20-30mg/kg， 分3～4次于饭前半小 时口服。 三乙基四胺。对青霉 胺有不良反应时可改 服本药，长期应用可 致铁缺乏。 二巯基丙醇
硫酸锌
肌强直: 可服用抗胆碱能 药物如安坦；震颤或强直 明显者可用左旋多巴或复 方多巴 兴奋激动: 安定类或镇静 药物；精神症状明显可用 抗精神病药物 白细胞减少: 可用利血生、 鲨肝醇、维生素B4；如有 溶血发作时，可用肾上腺 皮激素或血浆替换疗法。 保肝治疗。对有明显肝硬 化或肝功能衰竭患者，原 位肝移植可延长存活期。
发病原因及发病机制
正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松 结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性 的铜蓝蛋白。循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基 参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的 铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。 肝豆状核变性，致病基因为ATP7B，定位于染色体13q14.3， 编码铜转运P型AP酶， ATPTB基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引起血清铜蓝蛋 白（CP）合成减少以及胆道排铜障碍。蓄积在体内的铜离子 在肝、闹、肾、角膜处沉积，从而引起进行性的加重肝硬化， 锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环
肝型
①持续性血清转氨酶增高； ②急性或慢性肝炎； ③肝硬化(代偿或失代偿)； ④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
肝豆状核变性-加图PPT精选课件
• 1993年底WD基因同时被3个实验室克隆,编码一种P 型铜转运ATP酶(ATP7B),故又称ATP7B基因,它含有 22个外显子和21个内含子。
12
• 迄今,在ATP7B第2、5、7、8、10、12及14～20 号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或 无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节 基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插 入同时存在及2种大片段缺失。
• 但其机理迄今尚未完全阐明,目前有以下几种学说:
6
铜代谢合成障碍
• 血清铜蓝蛋白减少是WD的主要原因,但其基因(位于 3q23～25)及表达产物均未发现异常改变。
• Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由大部分 先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶转化为铜 蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成 铜蓝蛋白;
13
近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 • 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-
SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行 检 测 , 突 变 率 分 别 为 1.4%(4/282) 、 2.1%(6/282) 、 及 14.9%(42/282); • 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即 4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序 均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编 码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。
• 游离铜在肝内蓄积达饱和状态,由于铜的毒性作用和免疫 作用,使肝细胞大量坏死,并同时向血液释出大量游离铜
• 少数患儿可对血液中红细胞产生毒性作用,导致急性溶血 性贫血
• 大多数患儿在此期游离铜转移至肝外各组织(尤其是脑 组织)沉着
12
• 迄今,在ATP7B第2、5、7、8、10、12及14～20 号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或 无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节 基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插 入同时存在及2种大片段缺失。
• 但其机理迄今尚未完全阐明,目前有以下几种学说:
6
铜代谢合成障碍
• 血清铜蓝蛋白减少是WD的主要原因,但其基因(位于 3q23～25)及表达产物均未发现异常改变。
• Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由大部分 先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶转化为铜 蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成 铜蓝蛋白;
13
近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 • 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-
SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行 检 测 , 突 变 率 分 别 为 1.4%(4/282) 、 2.1%(6/282) 、 及 14.9%(42/282); • 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即 4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序 均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编 码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。
• 游离铜在肝内蓄积达饱和状态,由于铜的毒性作用和免疫 作用,使肝细胞大量坏死,并同时向血液释出大量游离铜
• 少数患儿可对血液中红细胞产生毒性作用,导致急性溶血 性贫血
• 大多数患儿在此期游离铜转移至肝外各组织(尤其是脑 组织)沉着
肝豆状核变性ppt课件
评估结果分析ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
根据评估结果，分析患者心理问题 的类型和严重程度，为后续的心理 干预提供依据。
个性化心理干预方案设计
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和 行为模式，减轻焦虑、抑郁等心
理问题。
放松训练
采用渐进性肌肉松弛法、深呼吸 等方法，帮助患者缓解紧张情绪，
改善睡眠。
家庭治疗
邀请家庭成员参与，改善家庭环 境，提高患者的家庭支持度。
遵医嘱按时服药，定期监 测血药浓度及肝肾功能等 指标。
手术干预时机及术式选择
01
02
03
04
手术时机
对于药物治疗无效或病情严重 的患者，可考虑进行手术治疗
。
术式选择
根据患者的具体情况选择合适 的术式，如肝移植、脾切除等
。
术前评估与准备
进行充分的术前评估，包括心 肺功能、营养状况等，做好术
前准备。
术后管理与随访
分型
根据临床表现和受累器官的不同 ，可分为肝型、脑型、肾型和混 合型等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
根据典型临床表现（如肝硬化、锥体外系症状、精神症状等）、角膜K-F环、 血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增加等进行诊断。基因检测可用于确诊。
鉴别诊断
需要与肝硬化、肝性脑病、帕金森病等疾病进行鉴别。通过详细询问病史、仔 细查体及相关辅助检查可明确诊断。
肝豆状核变性ppt课 件
目录
• 肝豆状核变性概述 • 肝豆状核变性的遗传学基础 • 实验室检查与辅助诊断技术 • 治疗原则与方法探讨
目录
• 并发症预防与处理策略 • 患者心理干预与生活质量提升 • 总结回顾与展望未来进展方向
01
肝豆状核变性概述
根据评估结果，分析患者心理问题 的类型和严重程度，为后续的心理 干预提供依据。
个性化心理干预方案设计
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和 行为模式，减轻焦虑、抑郁等心
理问题。
放松训练
采用渐进性肌肉松弛法、深呼吸 等方法，帮助患者缓解紧张情绪，
改善睡眠。
家庭治疗
邀请家庭成员参与，改善家庭环 境，提高患者的家庭支持度。
遵医嘱按时服药，定期监 测血药浓度及肝肾功能等 指标。
手术干预时机及术式选择
01
02
03
04
手术时机
对于药物治疗无效或病情严重 的患者，可考虑进行手术治疗
。
术式选择
根据患者的具体情况选择合适 的术式，如肝移植、脾切除等
。
术前评估与准备
进行充分的术前评估，包括心 肺功能、营养状况等，做好术
前准备。
术后管理与随访
分型
根据临床表现和受累器官的不同 ，可分为肝型、脑型、肾型和混 合型等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
根据典型临床表现（如肝硬化、锥体外系症状、精神症状等）、角膜K-F环、 血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增加等进行诊断。基因检测可用于确诊。
鉴别诊断
需要与肝硬化、肝性脑病、帕金森病等疾病进行鉴别。通过详细询问病史、仔 细查体及相关辅助检查可明确诊断。
肝豆状核变性ppt课 件
目录
• 肝豆状核变性概述 • 肝豆状核变性的遗传学基础 • 实验室检查与辅助诊断技术 • 治疗原则与方法探讨
目录
• 并发症预防与处理策略 • 患者心理干预与生活质量提升 • 总结回顾与展望未来进展方向
01
肝豆状核变性概述
肝豆状核变性PP课件
05
CATALOGUE
肝豆状核变性的预防与日常管理
预防措施与控制策略
01
02
03
早期筛查
对高危人群进行早期筛查 ，以便早期发现和治疗。
遗传咨询
对有肝豆状核变性家族史 的人群进行遗传咨询，提 供生育建议。
避免诱发因素
避免暴露于诱发肝豆状核 变性的环境因素，如某些 药物、重金属等。
患者日常管理与注意事项
鉴别要点
鉴别肝豆状核变性与其他肝病的关键在于了解患者的家族史、临床表现和实验室 检查结果。例如，肝炎通常有明确的病因，如病毒、酒精或药物等，而肝豆状核 变性则与铜代谢异常有关。
实验室检查与影像学检查
实验室检查
实验室检查是诊断肝豆状核变性的重 要手段。肝功能检查可以评估肝脏的 功能状态，铜代谢相关指标检测有助 于了解铜的代谢情况，基因检测则有 助于确定病因。
临床试验与验证
开展更大规模的临床试验 ，对已有治疗方法和新药 进行验证和评估，为临床 应用提供依据。
临床应用前景与发展
早期诊断与预防
通过基因检测和早期筛查，实现 肝豆状核变性的早期诊断和预防
，降低疾病的发生率。
个体化治疗
根据患者的基因型、病情等因素制 定个体化的治疗方案，提高治疗效 果和生活质量。
豆状核变性的典型表现。
肝功能异常
部分患者可能出现肝功能异常 ，如转氨酶升高、黄疸等。
角膜色素环
大约80%的患者在角膜缘出 现色素环，是肝豆状核变性的
特征性体征之一。
其他体征
部分患者可能出现皮肤瘙痒、 出汗等症状的体征表现。
病程发展与预后
病程发展
肝豆状核变性的病程发展通常比较缓慢，但病情会逐渐加重。患者可能在数年 至数十年内出现严重的神经功能损害和肝脏损害。
肝豆状核变性疾病演示课件
新生儿筛查
疫苗接种
通过血液检查等手段，对新生儿进行筛查 ，早发现早治疗。
根据当地卫生部门的建议，及时接种相关 疫苗，如甲型肝炎疫苗等，以预防肝脏疾 病的发生。
04
并发症与风险评估
常见并发症介绍
神经系统并发症
肝豆状核变性可导致神经系统受损，表现为运动 障碍、肌张力异常、震颤、语言障碍等。
精神心理并发症
02
诊断与鉴别诊断
诊断依据及标准
临床表现
肝豆状核变性患者可出现 不同程度的肝脏损害、神 经精神症状、角膜色素环 等典型表现。
家族史
部分患者有家族史，可作 为诊断的重要参考。
实验室检查
血清铜蓝蛋白降低、24小 时尿铜排出量增加等实验 室检查结果有助于诊断。
鉴别诊断相关疾病
肝硬化
精神分裂症
肝豆状核变性患者可出现肝脏损害表 现，需与肝硬化相鉴别。肝硬化患者 多有肝炎病史，且实验室检查结预测
个性化治疗
随着精准医学的发展，未来肝豆状核变性的治疗将更加个 性化，根据患者的基因突变和临床表现制定针对性的治疗 方案。
多学科协作
肝豆状核变性的研究和治疗需要神经学、遗传学、肝病学 等多学科的紧密协作，未来多学科联合诊疗模式将得到进 一步推广。
临床试验与转化研究
未来将有更多针对肝豆状核变性的新药进入临床试验阶段 ，同时转化研究将加速科研成果向临床应用的转化。
肝豆状核变性患者可出现精神症状， 需与精神分裂症相鉴别。精神分裂症 患者无肝脏损害表现，且实验室检查 结果正常。
帕金森病
肝豆状核变性患者可出现神经精神症 状，需与帕金森病相鉴别。帕金森病 患者多无肝脏损害表现，且对左旋多 巴治疗有效。
实验室检查与辅助检查
肝豆状核变性医学PPT参考课件
其他：有骨骼脱钙者，补充维生素D、钙剂。对于上消化道出血、食
六、预后
肝豆状核变性是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、 早治疗，晚期治疗基本无效。
肝脏：以肝病为初起发病者年龄往往较小。其临床表现差异很大，可表现 为急性或慢性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝脏病 变所致临床表现没有特异性。在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常， 或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现一慢性病程。开始有乏力、 疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门脉高压、 腹水、曲张静脉出血以及肝功能衰竭。Wilson病患者肝脏常缩小或正常大 小，有坏死后肝硬化特点，可以腹水、食管静脉曲张破裂出血为初发表现。 另外临床表现、生化检查、组织学检查酷似慢性活动性肝炎者也较多见。 有些患者偶尔发现K-H环或出现神经精神症状后才想到本病而得到诊断。 所以，对35岁以下，HBsAg阴性的慢性肝病患者，应想到本病并做化验检 查以确立诊断。
三、临床表现
关于本病自然病程 理论上分四期： Ⅰ期：铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态，临床上无症状； Ⅱ期：铜从胞质转入溶酶体，部分释放入血。大多数(60%)患者铜的
再分布是逐渐发生的，临床表现不明显，但是，如此过程进展快，血 铜突然升高可致溶血，肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎， 可能发生肝功能衰竭；
1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地 均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。人群中基因频率(杂 合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于 10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家 族史。HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。我国1949～ 1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁 以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。广东顺德的一 次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。华东地区杂 合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。
六、预后
肝豆状核变性是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、 早治疗，晚期治疗基本无效。
肝脏：以肝病为初起发病者年龄往往较小。其临床表现差异很大，可表现 为急性或慢性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝脏病 变所致临床表现没有特异性。在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常， 或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现一慢性病程。开始有乏力、 疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门脉高压、 腹水、曲张静脉出血以及肝功能衰竭。Wilson病患者肝脏常缩小或正常大 小，有坏死后肝硬化特点，可以腹水、食管静脉曲张破裂出血为初发表现。 另外临床表现、生化检查、组织学检查酷似慢性活动性肝炎者也较多见。 有些患者偶尔发现K-H环或出现神经精神症状后才想到本病而得到诊断。 所以，对35岁以下，HBsAg阴性的慢性肝病患者，应想到本病并做化验检 查以确立诊断。
三、临床表现
关于本病自然病程 理论上分四期： Ⅰ期：铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态，临床上无症状； Ⅱ期：铜从胞质转入溶酶体，部分释放入血。大多数(60%)患者铜的
再分布是逐渐发生的，临床表现不明显，但是，如此过程进展快，血 铜突然升高可致溶血，肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎， 可能发生肝功能衰竭；
1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地 均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。人群中基因频率(杂 合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于 10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家 族史。HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。我国1949～ 1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁 以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。广东顺德的一 次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。华东地区杂 合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。
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肝豆状核变性
Hepatolenticular Degeneration, HLD
传染科
2020年10月2日
1
病程记录
▪ 患者冯磊磊，男，10岁 ▪ 患者2013年9月5日无明显诱因出现乏力等症，需卧床休息，家人发现其
眼球及全身发黄，不伴发热、心慌、腹痛等症状，求治西安市儿童医院， 诊断为“肝豆状核变性性”给予对症治疗，治疗效果欠佳，2013年9月 19日求治我院，门诊以“慢性重型肝炎”收入院。 ▪ 查体：T36.5ºC，P 90次/分，R16/分，Bp95/60mmHg，神清，全身皮 肤巩膜重度黄染，心肺检查无阳性体征，腹膨隆，未见肠型及蠕动波； 腹柔软，全腹无压痛，无反跳痛及腹肌紧张。肝脏肋下未触及，脾脏肋 下1cm，质中，无触痛。 ▪ 院外资料： 根据院外检查结果，患者诊断考虑肝豆状核变性，依据：1.乏力、腹胀 等症状；2.院外血清铜、铜蓝蛋白异常，角膜可见K-F环，肝功明显异 常；3.查体：贫血貌，皮肤巩膜重度黄染。
2020年10月2日
2
概述
肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传 性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变 性为主的遗传性疾病。临床主要表现为进行性 加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、 肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。
2020年10月2日
3
▪ 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg， 仅2mg左右由肠道吸收入血。
神经元显著减少\脱失, 脑 轴突变性, 星形胶质细胞增生
壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵
角 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗 膜 粒沉积
2020年10月2日
7
临床表现
▪ 多于青少年期起病，少数可迟至成年期， 发病年龄4~50岁。
▪ 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系 统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的 内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现， 约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。
本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝 病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。
2020年10月2日
15
临床表现
▪ ⒍骨骼及其他疾病:
▪ 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙， 骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨 关节痛，分离性骨软骨炎等表现。
▪ 7.心脏：
▪ 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；
▪ 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。 在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化 酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分 铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再 有微量铜从尿及汗液中排出体外。
▪ 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左 右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以 铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。
▪ ⒋肾脏损害： ▪ 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，
可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及 肾性佝偻病等。
2020年10月2日
14
临床表现
▪ ⒌血液系统: ▪ 病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者
溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是 由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄 取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有 人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。
2020年10月2日
4
病因&发病机制
肝细胞中
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
Cu＋＋ 白蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
临
肝脏
床 症
肾脏
状
角膜
脑
2020年10月2日
Cu＋＋ Cu＋＋
P
型
铜
Cu＋＋ α-2球蛋白
转
运
铜蓝蛋白, 结合紧密
ATP
氧化酶活性, 呈蓝色
酶
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14-21突变
2020年10月2日
11
临床表现
▪ ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)： 角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿 褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素 颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后 可见。
2020年10月2日
12
2020年10月2日
K-F环
13
临床表现
2020年10月2日
9
临床表现
大脑皮层受损征: ▪ 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严
重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数 可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫 痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍
2020年10月2日
10
临床表现
▪ ⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症 状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏 肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食道静脉 曲张破裂及肝昏迷等。
▪ 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其 他原因而呈急性发病 。
2020年10月2日
8
临床表现
▪ ⒈神经系统症状： 尾状核\壳核受损征: ▪ 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其
首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四 肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言 低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动 作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体 外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞 蹈样动作和手足徐动症等。
5
Байду номын сангаас
病理
▪ 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结 合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍 是本病最基本的遗传缺陷。
▪ 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜 排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化 损伤在本病发病机制中起重要作用。
2020年10月2日
6
病理
病变累及肝\脑\肾&角膜等
肝
细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
▪ 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显； 指甲弧呈蓝色，含铜量增加；
▪ 9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发 于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育 迟缓，乳房发育等。
2020年10月2日
16
辅助检查
▪ ⒈血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白 降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝 蛋白值为0.26~ 0.36克/升。肝豆状核变性患者，血 清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。 冯磊磊：铜蓝蛋白95mg/L，参考范围（230-440）
Hepatolenticular Degeneration, HLD
传染科
2020年10月2日
1
病程记录
▪ 患者冯磊磊，男，10岁 ▪ 患者2013年9月5日无明显诱因出现乏力等症，需卧床休息，家人发现其
眼球及全身发黄，不伴发热、心慌、腹痛等症状，求治西安市儿童医院， 诊断为“肝豆状核变性性”给予对症治疗，治疗效果欠佳，2013年9月 19日求治我院，门诊以“慢性重型肝炎”收入院。 ▪ 查体：T36.5ºC，P 90次/分，R16/分，Bp95/60mmHg，神清，全身皮 肤巩膜重度黄染，心肺检查无阳性体征，腹膨隆，未见肠型及蠕动波； 腹柔软，全腹无压痛，无反跳痛及腹肌紧张。肝脏肋下未触及，脾脏肋 下1cm，质中，无触痛。 ▪ 院外资料： 根据院外检查结果，患者诊断考虑肝豆状核变性，依据：1.乏力、腹胀 等症状；2.院外血清铜、铜蓝蛋白异常，角膜可见K-F环，肝功明显异 常；3.查体：贫血貌，皮肤巩膜重度黄染。
2020年10月2日
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概述
肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传 性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变 性为主的遗传性疾病。临床主要表现为进行性 加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、 肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。
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▪ 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg， 仅2mg左右由肠道吸收入血。
神经元显著减少\脱失, 脑 轴突变性, 星形胶质细胞增生
壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵
角 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗 膜 粒沉积
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临床表现
▪ 多于青少年期起病，少数可迟至成年期， 发病年龄4~50岁。
▪ 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系 统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的 内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现， 约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。
本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝 病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。
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临床表现
▪ ⒍骨骼及其他疾病:
▪ 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙， 骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨 关节痛，分离性骨软骨炎等表现。
▪ 7.心脏：
▪ 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；
▪ 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。 在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化 酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分 铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再 有微量铜从尿及汗液中排出体外。
▪ 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左 右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以 铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。
▪ ⒋肾脏损害： ▪ 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，
可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及 肾性佝偻病等。
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临床表现
▪ ⒌血液系统: ▪ 病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者
溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是 由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄 取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有 人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。
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病因&发病机制
肝细胞中
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
Cu＋＋ 白蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
临
肝脏
床 症
肾脏
状
角膜
脑
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Cu＋＋ Cu＋＋
P
型
铜
Cu＋＋ α-2球蛋白
转
运
铜蓝蛋白, 结合紧密
ATP
氧化酶活性, 呈蓝色
酶
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14-21突变
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临床表现
▪ ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)： 角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿 褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素 颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后 可见。
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K-F环
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临床表现
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临床表现
大脑皮层受损征: ▪ 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严
重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数 可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫 痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍
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临床表现
▪ ⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症 状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏 肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食道静脉 曲张破裂及肝昏迷等。
▪ 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其 他原因而呈急性发病 。
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临床表现
▪ ⒈神经系统症状： 尾状核\壳核受损征: ▪ 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其
首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四 肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言 低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动 作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体 外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞 蹈样动作和手足徐动症等。
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Байду номын сангаас
病理
▪ 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结 合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍 是本病最基本的遗传缺陷。
▪ 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜 排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化 损伤在本病发病机制中起重要作用。
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病理
病变累及肝\脑\肾&角膜等
肝
细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
▪ 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显； 指甲弧呈蓝色，含铜量增加；
▪ 9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发 于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育 迟缓，乳房发育等。
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辅助检查
▪ ⒈血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白 降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝 蛋白值为0.26~ 0.36克/升。肝豆状核变性患者，血 清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。 冯磊磊：铜蓝蛋白95mg/L，参考范围（230-440）