2020 ASCO_KEYNOTE-177_1L MSI-H结直肠癌_Debrief

2020 ASCO抢先看: 恶黑消化领域新进展

June, 2020

部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用

Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4 KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC

结直肠癌

•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例

Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌

•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分

•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发

MMR蛋白功能异常>>>错配修复缺陷>>> MSI序列长度改变

•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2

•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变

Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法

2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高

度微卫星不稳定(Microsatellite

Instability-High, MSI-H)或错配修复缺陷

(Mismatch Repair Deficient, dMMR)的

实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不

依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行

区分的抗肿瘤疗法

（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和

伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需

接受过一种以上的治疗）

全球首个大型三期随机临床试验评估

帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌

允许交叉

重要! 盲态独立中心影像评估

研究者选择的标准化疗方案: mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗

未经治疗

FOLFOX方案详解

研究者选定给患者什么化疗方案, 然后随机

双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点

显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。

DMC建议209个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.0117，则提示PFS优效性达成。

Treatment Disposition 11患者退出研究

研究一共入组307例患者，153例PD-1单抗组，

全部接受了治疗；154例化疗组，143例接受治

疗，其中FOLFOX 11例，FOLFOX+Bev64例，

FOLFOX+Cet5例，FOLFIRI 16例，

FOLFIRI+Bev36例，FOLFIRI+Cet11例。

BEV 100例(70%)

Cet26例(18%)

Baseline Characteristics

前6个月存在交叉

12月-24月间PFS平缓

Progression-Free Survival

中位OS 16.5 vs. 8.2m

70岁以下更加优异

ECOG 0分更加优异

Progression-Free Survival in Key Subgroups RAS突变更差

Antitumor Response

如何解读?

Radiographic Response in Target Lesions

Pembro一旦起效, 效果非常持久,

提示获益患者可以有非常高的OS

(已经完成两年治疗)!

Duration of Response

Adverse Events (AEs) in All Treated Patients

肠炎肝炎

近60% Cross Over率

KEYNOTE-177研究总结

•全球首个取得阳性结果的三期, 一线MSI-H mCRC临床研究

•帕博利珠单抗疗效完胜化疗, PFS具有临床和统计学意义: 中位PFS 16.5m vs. 8.2m, 疾病进展风险降低40%; 24m PFS率48.3% vs.18.6%

•与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致, 取得疾病缓解的病人缓解持续: ORR 43.8% vs. 33.1%; 中位缓解持续时间未达到vs. 10.6个月; 24个月DOR率83% vs. 35%

•3及以上不良反应为化疗的1/3

•2017年FDA批准帕博利珠单抗三线MSI-H/dMMR突变, 不分瘤种的”全垒打”适应症之后,帕博利珠单抗再次挺入一线, 改变一线MSI-H CRC临床实践.

1.KEYNOTE-177研究是否能够改变临床实践?

是!

2. 如何解释Pembro组29.4% 的人疾病进展? 可能原因有:

•疾病快速进展: 不是所有人使用免疫都能够快速起效

•假进展: 盲组影像评审, 影像科不知道究竟是否是假进展(其他研究提示, MSI-H患者本身有效性高, 假性进展可能更高)

•诊断错误: 没经过中心实验室复核MSI-H/dMMR检测, 导致一部分人假阳性, 不是真正MSI-H

3. 为什么不用PD-1 + 化疗或PD-1 + CTLA-4? 联合是否更好?•目前没有生物标记物告诉我们哪些病人对联合治疗管用

•需要考虑联合治疗的毒性叠加, 为什么要加上化疗?

•FOLFOX + Pembro in MSS CRC没有获益, 只有AE增加

•前6个月化疗组进展也很快

•免疫+免疫–副作用管理更加困难(e.g. 免疫性肠炎)

•对于非常差的疾病, 可以先用1-2 cycles化疗, 然后转用免疫治疗