药代动重点

药代动力学复习重点

药分六班

柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章）：

第一章、概述

药物的体内过程：ADME，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。

药物代谢动力学：定量研究药物（包括外来物质）在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。

第三章、药物的代谢研究

一、药物的代谢部位和代谢酶

1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织（小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。

Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。

2、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：（重要、43页）

1）P450酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物； 2）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；

3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；

4）P450酶具有多型性，是一个超级大家族：

5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。

3、EMS：强代谢型

4、PMS：弱代谢型

5、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A

二、影响药物代谢的因素：

1、代谢相互作用；

2、种属差异性；

3、年龄和性别的差异；

4、遗传变异；

5、病理状态。

第四章、经典房室模型理论

一、房室模型及其基本原理

1、房室模型中的房室划分依据：依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。（可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型）

2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答，69页，同时掌握这些参数的意义）

1）名词解释：药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。

二、一房室模型（掌握最后的计算公式以及参数相互之间的关系，推导过程无需掌握）

A、单剂量给药：1、静注给药：书本71页，公式4-27、4-29、4-31、4-35

2、静脉滴注：1）公式4-40、4-45；2)稳态水平高低取决于滴注速率，达到稳态所需的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速度无关。

B、多剂量给药：1、名解：Css、（Cmax）ss、（Cmin）ss、稳态时的平均血药浓度、稳态水平分数、负荷剂量、累计系数（可用公式或文字回答）。

2、为什么经4-6个半衰期药物就已基本达到稳态浓度？（第78页）

三、掌握各房室模型动力学特征：（图结合文字）

一房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线；二房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线，

以及其动力学特征（第80、81页）

四、房室模型存在的问题：1、相对性、抽象性、主观随意性；

2、只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；

3、使用时应注意其前提假设。

第九章、药代动力学与药效动力学结合模型

一、大多数药物体内产生的作用是直接和可逆的，其主要特点为：

1、一旦药物达到作用部位即可产生相应的药理效应；

2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型。

1、血药浓度-效应的S形曲线血药浓度-效应曲线呈S行曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效〈〉应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2、血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。

3、血药浓度-效应的顺时针曲线某些药物血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺势针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学参数Keo的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位时间的倒数。用以反映药物从效应室中的消除速率。表示当Keo﹥α时，无明显滞后现象；当β＜Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与其在血浆中的消除相平行；Keo＜β时，药物在效应室中的滞留时间长于骑在血浆中的滞留时间。

第十二章、新药临床前研究药物代谢动力学研究

一、导致药物体内外结果不一样的原因：

1、药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；

2、药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；

3、药物不易通过生物膜二进入靶器官发挥疗效；

4、药物下体内形成的毒性代谢物。

二、临床前药动学研究实验设计的基本原则

1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2、实验动物：一般采用健康成年动物。实验动物选择原则如下：

1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究使用的动物一致；

2）尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样；

3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿动物，另一种为非啮齿动物，其目的主要是了解药物在体内过程有无明显种属差异；

4）试验中应注意雌雄动物兼用，用以了解药物体内过程是否存在明显的性别差异；

5）口服类药物不宜用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3、剂量选择：应设置3-5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的对象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。

4、给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

5、生物样品分析方法的痣选择：

1）色谱法：小分子药物首选方法；免疫学方法：大小分子均适用，多用于蛋白多肽类物质检测；放射性标记法：适于大小分子，灵敏度高，专一性不如色谱法，主要用于药物在体内的分布和排泄研究，解决物料平衡问题；微生物法：主要用于抗生素类药物的测定。（大分子药物首选免疫法、同位素法。小分子药物首选色谱法、同位素法）

2）生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大。

三、临床前药动学研究方法

1、采样点的确定：一般在吸收分步相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax的1/10-1/20。

2、药物的吸收：

1）吸收速度：通过血药浓度-时间曲线来反映。Cmax和tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常用于评价药物的吸收。

2）吸收程度：通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映。

3、影响血浆蛋白结合的因素：

陈西敬老师（第二、五、六章，重点以思考题的形式给出）：

第二章、药物体内转运

1、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？

1）药物和剂型的影响

2）胃排空时间的影响

3）首过效应

4）肠上皮的外排

5）疾病