第十一章 乙酰胆碱抑制剂
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HO N+(CH3)3 Br -
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O H2O O N+(CH3)3 Br (CH3)2N O C O Ser AChE
+
HO
N+(CH3)3 Br -
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O
OH
Neostigmine Bromide的发现
O CH3O
加兰他敏 Galantamine
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl
石杉碱甲 Huperzine A
O
p O
OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
本章要求
掌握：
乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 溴新斯的明的结构、性质及用途
酯解部位 阴离子部位 疏水性区域
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O O C
CH3
-
O O C Glu
O Ser
CH3 C O N
OHFra Baidu bibliotek
-
O O C Glu
OH Ser
N
NH His
NH His
ACh-AChE 可逆复合物
O
-
乙酰化酶
CH3 C O H O Ser N
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
CH3 H3C N O O
Neostigmine Bromide
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide
H O O
-
O
C
Glu
O
C
Glu
OH Ser N NH His
NH His
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
+ AChE Ser OH + (CH3)3N
O O
CH3
(CH3)3N+
O
CH3
HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C O B
O Ser AChE O AChE Ser OH + H3C OH
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
芳环部分 氨甲酸酯 N O X = -Br, -CH3SO4 O N+ . X季铵碱部分
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
synaptic cleft
Ca2+ ACh 5 ACh Choline + Acetyl-CoA cholinergic nerve terminal HA 4 Choline + Acetate 3 AChE ACh Receptor
1
2
乙酰胆碱的生物合成及降解
Serine decarboxylase HO NH2 Serine N+(CH3)3 Choline O Acetylcholinesterase CH3 OH + HO Acetic acid N+(CH3)3 Choline Choline acetyltransferase CH3 O O N+(CH3)3 Choline N-methyltransferase
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
NH2
他克林 Tacrine
N
N
OCH3 OCH3 O
多奈哌齐 Donepezil
CH3 H3C N O O
CH3 N(CH3)2
利斯的明Rivastigmine
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH CH3 H N H3C N CH3 O NH2
第十一章 乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
神经系统组成
神经系统
外周神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
传出神经系统
中枢神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统 交感神经系统
运动神经系统
局部麻醉药
副交感神经系统
传出神经系统
熟悉：
乙酰胆碱的生物合成及降解过程
了解：
多奈哌齐
O CH3 O N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline LA 6 Choline phosphorylcholine ACh ACh
自主神经 CNS 运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 无神经节
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O H2O O N+(CH3)3 Br (CH3)2N O C O Ser AChE
+
HO
N+(CH3)3 Br -
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O
OH
Neostigmine Bromide的发现
O CH3O
加兰他敏 Galantamine
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl
石杉碱甲 Huperzine A
O
p O
OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
本章要求
掌握：
乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 溴新斯的明的结构、性质及用途
酯解部位 阴离子部位 疏水性区域
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O O C
CH3
-
O O C Glu
O Ser
CH3 C O N
OHFra Baidu bibliotek
-
O O C Glu
OH Ser
N
NH His
NH His
ACh-AChE 可逆复合物
O
-
乙酰化酶
CH3 C O H O Ser N
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
CH3 H3C N O O
Neostigmine Bromide
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide
H O O
-
O
C
Glu
O
C
Glu
OH Ser N NH His
NH His
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
+ AChE Ser OH + (CH3)3N
O O
CH3
(CH3)3N+
O
CH3
HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C O B
O Ser AChE O AChE Ser OH + H3C OH
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
芳环部分 氨甲酸酯 N O X = -Br, -CH3SO4 O N+ . X季铵碱部分
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
synaptic cleft
Ca2+ ACh 5 ACh Choline + Acetyl-CoA cholinergic nerve terminal HA 4 Choline + Acetate 3 AChE ACh Receptor
1
2
乙酰胆碱的生物合成及降解
Serine decarboxylase HO NH2 Serine N+(CH3)3 Choline O Acetylcholinesterase CH3 OH + HO Acetic acid N+(CH3)3 Choline Choline acetyltransferase CH3 O O N+(CH3)3 Choline N-methyltransferase
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
NH2
他克林 Tacrine
N
N
OCH3 OCH3 O
多奈哌齐 Donepezil
CH3 H3C N O O
CH3 N(CH3)2
利斯的明Rivastigmine
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH CH3 H N H3C N CH3 O NH2
第十一章 乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
神经系统组成
神经系统
外周神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
传出神经系统
中枢神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统 交感神经系统
运动神经系统
局部麻醉药
副交感神经系统
传出神经系统
熟悉：
乙酰胆碱的生物合成及降解过程
了解：
多奈哌齐
O CH3 O N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline LA 6 Choline phosphorylcholine ACh ACh
自主神经 CNS 运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 无神经节
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-