第五章 胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂

第五章胆碱受体激动剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂第一节胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。

按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。

M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。

胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。

临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。

一、胆碱受体激动剂(一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。

对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。

对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈碱样活性。

亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。

对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。

将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。

如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱，称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。

(二) 硝酸毛果云香碱(Pilocarpine Nitrate)从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。

又名匹鲁卡品。

化学名：3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮性质：1．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。

2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。

3．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。

用途：毛果云香碱为M胆碱受体激动剂。

具缩瞳、降低眼内压作用，用作缩瞳药。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。

能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。

因此是间接的拟胆碱药。

根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。

（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE 的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。

毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。

对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。

一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。

氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。

加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。

1．溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。

用途：抗胆碱酯酶药。

用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。

2．溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。

用途：抗胆碱酯酶药。

（二）不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为"老化"过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。

第二节胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用，因此也称抗胆碱药(Anticholinergic drugs) 按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。

一、M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。

用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。

（一）茄科生物碱类从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的生物碱用于临床的有阿托品(Atropine,(+)-莨菪碱)和(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine) 。

此外，20世纪70年代我国从生长在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分离出两种新生物碱，山莨菪碱(Anisodamine))和樟柳碱(Anisodine)。

四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，化学名*为：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。

托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。

托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸，天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。

托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。

存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。

与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。

山莨菪碱（Anisodamine）化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。

樟柳碱（Anisodine）的化学结构为莨菪品（东莨菪醇）与(-)-樟柳酸（α-羟基- α-羟甲基苯乙酸）的酯。

1．硫酸阿托品(Atropine Sulfate)化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物性质：（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。

硫酸阿托品水溶液呈中性。

（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。

（3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。

含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。

（4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。

用途：抗胆碱药。

为M胆碱受体拮抗剂。

2．氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）化学名：6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(─)托品酸酯氢溴酸盐三水合物性质：（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。

（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。

（3）显托烷生物碱类鉴别反应。

（4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。

（与阿托品相区别）用途：抗胆碱药。

为M胆碱受体拮抗剂。

中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。

3．氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide）性质：具左旋光性。

显托烷生物碱类鉴别反应。

用途：抗胆碱药。

为M胆碱受体拮抗剂。

4．茄科生物碱类构效关系：上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。

而6位或托品酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。

因此中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱。

（二）合成的M胆碱受体拮抗剂1．半合成的M胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。

将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如：溴甲阿托品（Atropine Methobromide）、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。

2．全合成的M胆碱受体拮抗剂对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。

前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。