第五章 胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂

第五章胆碱受体激动剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂

第一节胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。

胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。

一、胆碱受体激动剂

(一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类

对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh

分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应

较大，临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆

碱，称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。

(二) 硝酸毛果云香碱(Pilocarpine Nitrate)

从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。

化学名：3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮

性质：

1．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。

2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。

3．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。

用途：毛果云香碱为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，用作缩瞳药。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。

（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制

毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE 的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。

1．溴新斯的明(Neostigmine Bromide)

化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺

性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。

用途：抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。2．溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)

化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶

性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。

用途：抗胆碱酯酶药。

（二）不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为"老化"过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。

第二节胆碱受体拮抗剂

胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用，因此也称抗胆碱药(Anticholinergic drugs) 按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。

一、M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。

（一）茄科生物碱类