药物合成设计详解

结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,
构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、
化学选择、立体选择、区域选择
（战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线
路线短、产率高、原料易得、分离容易、
反应条件易控
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第二节 目标分子考察
酶催化
角 鲨烯
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羊 毛甾醇
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• 以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线
– 青蒿素的仿生合成设计
HOOC 青蒿酸
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OHC O
H3COOC
O OMe
H3COOC
H
O
O O
H O
青蒿素 O
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练习题
O O
H O
H
O O
O HH HO H
O
O
H O
H
O O
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1. LDA 2. MeI
3. MeLi 4.SOCI2/Py
O
1. TsOH
2.RuO4/NaIO4
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合成设计关键技术
•分 子 骨 架 巧 妙 构 建 •官 能 团 的 合 理 配 置 •反 应 选 择 性 的 控 制
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合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质
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从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
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合成设计三种出发点
• 基于天然或生产的未充分利用原料
– 廉价富足原料的应用 – 天然产物的开发利用
• 基于新发现或有趣的反应
– 基于新发现的特殊反应 – 基于天然产物生物合成原理仿生合成
• 基于所需的特定目标分子
1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分
地衣酸
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练习题
试找出下面两个化合物的自反性合成子
H
N
H
H
HN
N ON
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H
N
H
H
N H
HN HN
N
N
N H
CH2O
N
ON
CH2O
O
H N
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2)分子转化形成对称性的结构
HO O O
HO
OH O
O
番荔枝内酯 (+)-parviflorin
H
O
O
MeO OHC
H
MeO
O
H
O
青 蒿素
OO
降解为稳定的酮 MeO
H
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O
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H
O OO
H O
O 青 蒿素
H
OO
H
MeO
O
CHO citronellal
H O
O O
H O
O
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H
R
O
OO
H
O
O
H
R
O
O H
O
O
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类似物合成借鉴
• 条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似 • 借鉴：合成反应、合成策略、合成路线
HO
CHO
CHO
具自反性 (reflexivity)
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– 对称中心双向合成设计
O
O
。
O
MeO
SBTO
O
O
MeO
SBTO
OI
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。
O O
O
OTBS
OMe
O
IO
OTBS
OMe
O
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O MeO
I O O
SBTO CHO
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中心对称
OHC OTBS
O
O
I
OMe
O
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– 潜在对称性的发掘
– 模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) – 反合成分析设计法（重点讲述）
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Tabersonine
N H
Vincadifformine
N H
N
H2/PtO2
H
COOMe
利用:结构特征相似性 反应特征可行性
N
H
NO2
COOMe
1.PhH
2.Ph3P/HOAc
CO3H
N
HO
H
N
COOMe
药物合成设计
The Design of Drug Synthesis
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药物合成设计（16学时）
▪ 合成设计概论 ▪ 目标分子考察 ▪ 反合成分析
➢ 反合成分析常用术语 ➢ 一基团切断合成设计 ➢ 二基团切断合成设计 ➢ 非逻辑切断合成设计 ➢ 杂原子化合物合成设计
▪ 选➢ 环择状性化控合制物合合成成设设计计 ▪ 合成路线评价 ▪ 综合练习
• 结构对称性分析 • 重复结构的分析 • 特殊的结构类型 • 优先转化的结构 • 分子化学反应性 • 类似物合成借鉴 • 仿生物合成借鉴
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结构对称性分析
• 对称切割可大大简化合成路线
– 对称汇聚合成设计(自反性合成设计)
CHO
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CHO CHO
PPh3 CHO
OH Li
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优先转化的结构
• 不稳定结构先切割、先转化官能团 • 影响反应活性或选择性的基团先转化 • C—X键的切割优先于C—C键 • 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 • 优先切割C—C键的多分叉点 • 优先切割多环分子公共原子间的键
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分子的化学反应性
• 目标分子稳定性分析
O
O OH
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重复结构的分析
Me Me Me Me H H
OH H OH OH O
Me Me Me
H
H OH
OH H H OH OH O
H SS
开环的表红霉素结构
H
两个结构相同的单元
结构同双硫代十氢萘
H
O OR
O
H
CH2OCH2Ph
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特殊的结构类型
• 肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法 • 甙类和多糖类的苷键的特殊合成法 • 除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法 • 甾环的特殊合成法 • 各种杂环的特殊合成法
– 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后
烯醇醚结构
O HOOC
HO OH
前 列 腺素 PGI2
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– 分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成
H
O
OO H
O
过氧桥结构
O
青 蒿素
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• 降解产物可反性分析
– 利用降解物的可返性进行反合成设计
过氧桥基团
H O OO
H O
O
HO
HOH
O
H O
H
O HO
O
HO
O HH
OH
(+)-nonactic acid
O OH
O
O OH
O
OMe O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
O
COOCH3
OH O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
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OH
OMe O OH 柔红酮 O
OH COOCH3
OH
OH O OH OH 阿克 拉酮
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仿生物合成借鉴
• 借鉴仿生合成反应进行合成设计
– Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应 成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法
长春胺 (Vincamine)
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CI HO
OH
O
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1. CuLi(-(CH2)3CCCH3)2 2. AcCI 3. MeLi/EtO
- 4. Br2/CH2CI2
5 ArCO2 N+Me4 6. LAH/Et2O
HO
TFE/Et2O
HO
ZnBr2 NaBH3CN