抗组胺药物的临床应用及常见皮肤病的治疗

04
西替利嗪、左西替利嗪 可以抑制嗜酸粒细胞的游 走、活化
抗组胺药作用机制
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作用机理——双相抑制 抗敏抗炎
阻断H1受体
新 一 代 抗 组 胺 药
抑制过敏反应的 速发相
抑制嗜酸性粒细胞的功 能活动
抑制过敏反应的 迟发相
抑制中性白细胞 产生LTB4 （白三烯）
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H1抗组胺药物是反向激动剂(inverse agonists) 而非拮抗剂(antagonists)
抗组胺药物的临床应用
临床药学室 2018.06.08
主要内容
组胺（HA）
生化 结构
1
药理 作用
2
受体 类型
3
抗组胺药
发展 史
1
作用 机制
2
分类
3
临床 应用
4
组胺生化结构
1、化学结构为β-乙胺基咪唑，分子量为111Dalton； 2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、肝、肌肉、结缔组织的 肥大细胞和嗜碱性粒细胞）； 3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得； 4、新合成的HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细 胞和碱性粒细胞中。
组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应， 即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。
组胺相关研究历史回顾
2000 1999 1998 1993 1991 1986 1981 1955 1943 1942 1937 1910
H4 受体克隆成功 H3 受体克隆成功
H1 受体多态性阐述 H1受体克隆成功
抑制Th2细胞功能及其细胞因子 释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化；抑制树突细胞白介素12 产生；诱导体液免疫、抑制细胞 免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导 产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受 ； 自身免疫、恶性肿瘤及器官移植 反应中具有重要作用
可能通过局部神经 元-肥大细胞反馈 环作用参与神经源 性炎症反应的控制； 促炎症反应作用及 增加抗原递呈细胞 功能
1942: 抗组胺药首次用于临 床
Bernard N. Halpern 将首个 抗组胺药物-苯海拉明 (Antergan)用于临床.
抗组胺药的发展史
第二代 第一代
<1970
苯海拉明 扑尔敏
1980s
西替利嗪 1987
1990s
2000+
2005
地氯雷他定 2002 依巴斯汀 1990 非索非那定 1995
抗组胺药分类
第一代
苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（扑尔敏） 曲普利啶（克敏） 盐酸羟嗪（安泰乐） 盐酸异丙嗪（非那根）等
第二代
咪唑斯汀 阿司咪唑（息斯敏） 西替利嗪（仙特敏） 依巴斯汀 氯雷他啶 （克敏能、开瑞坦） 特非那丁（敏迪） 左西替利嗪 地氯雷他定
抗组胺药分类
01
第一代抗组胺药
02
第二代抗组胺药
尖端扭转性室速（TDP）
QT时间延长
心室负极延缓
致死性室性心律失常
死亡
新型第二代抗组胺药
01
地氯雷他定
氯雷他定的活性代谢物,不易通过血脑屏障,几无 中枢镇静作用。比氯雷他定作用强15 倍左右,比 特非那定强10～20 倍。其不良反应明显低于氯 雷他定,具有良好的抗组胺和抗过敏作用。
02
左西替利嗪
西替利嗪的光学异构体之一(左旋体), 对H1 受 体的亲和力是西替利嗪的2 倍, 吸收更为迅速, 每日剂量仅为西替利嗪的一半, 疗效却相当, 且作用时间长, 不良反应小。
抗组胺药研发历程
1910-1911: 组胺的发现
Henry Dale and Patrick Laidlaw
首次发现组胺
1937:第一个抗组胺药 问世
Etienne Fourneau 合成第一个 抗组胺药(thymo-ethyldiethylamine); 但因抗组胺活性
弱、毒性反应强而未用于临床.
总体而言，二代抗组胺药疗效差别 不大
对于一种二代抗组胺药常规治疗1-2 周效果不佳的难治性病例，换用其 他结构二代药物可能有效，欧洲指 南推荐首选增加原药剂量（最高可 加至4倍），不推荐联合使用两种以 上药物
考虑我国国情，换其他结构药物 或直接联合使用2-4种抗组胺药可 能更合适。是否联合相同结构的 药物（相当于加量）疗效更好值得 研究
组胺药理作用
1
2
3
4
神经系统
心血管系统
外分泌腺
平滑肌
胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加；
组胺药理作用
1
2
3
4
神经系统
心血管系统
外分泌腺
平滑肌
刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。①健康人支气管平滑肌对组 胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强100~1000倍，引 起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩，大剂量 可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流 产或早产。 H2受体引起舒张。
组胺药理作用
1
2
3
4
神经系统
心血管系统
外分泌腺
平滑肌
刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原 因； 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩； 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。
组胺受体类型
01 02 03
H1受体
主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管 扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、 心动过速等。 主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有 关。 主要分布于组胺能神经元表面, 参与调节组胺、 乙酰胆碱等神经递质的释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度收缩等。
03
非索非那定
特非那定在肝脏的活性代谢物, 起效迅速, 作用持续时间长, 可减轻药物对肝脏的损 伤, 适用于肝功能衰竭患者。引起严重嗜 睡者罕见,心脏毒性作用小。飞行员推荐 药品。
抗组胺药临床应用
适合治疗组胺参与的炎症和瘙 痒。最佳适应症是Ⅰ型变态反 应引起的荨麻疹、血管性水肿 、特应性皮炎、速发型接触性 反应、严重全身过敏反应及药 物变态反应等
Ⅱ 、 Ⅲ 型变态反应由于有 C3a、C5a等过敏毒素参与， 可以导致肥大细胞脱颗粒，释 放组胺，因此也有一定疗效
对Ⅳ型变态反应的 疗效尚有争议。
抗组胺药使用原则
要在症状出现前给药
抗组胺药通过结合组胺H1受体拮抗组胺引发的反应， 对于已经发生的临床症状不起作用；口服抗组胺药 需经肠道吸收，达到一定血药浓度后才能见效
增加嗜酸性粒细胞 胞质中钙浓度；促 进嗜酸性粒细胞的 趋化作用；促进白 介素16产生
组胺受体 在中枢神 经系统的 作用
睡眠觉醒周期、饮食摄入、 体温调节、情绪和攻击性行 为、定位、记忆、学习功能
神经内分泌
突触前异受体；减 少组胺、多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾 上腺素、乙酰胆碱 分泌
Leabharlann Baidu
尚未确定
主要内容
组胺（HA）
生化 结构
1
药理 作用
2
受体 类型
3
抗组胺药
发展 史
1
作用 机制
2
分类
3
临床 应用
4
抗组胺药
指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体， 从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。 根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R 拮抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮 抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过 敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。
抗组胺药分类
1、按照药理作用
常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为第一代，一代多为亲脂性， 易透过血脑屏障，产生中枢抑制，又称为镇静性抗组胺药，此类药物半 衰期短，需要每日服用2-3次。 80年代以后为第二代，二代不易透过血脑屏障，中枢抑制发生率低， 又称为非镇静性或低镇静性抗组胺药。 第三代或新型抗组胺药目前尚未得到公认。
敏性疾病的治疗或预防, 如过敏性鼻炎、荨麻疹、过
敏性角膜炎等, 疗效肯定。 与第一代相比, 第二代具有镇静作用小, 几无抗胆碱
次给药, 用药剂量较大, 且与组胺H1受体的结合缺乏 03 选择性, 对中枢神经的组胺H1 受体同样产生抑制作
用, 致使其产生一系列中枢神经系统的不良反应。此 外, 它们还能与其他受体如胆碱能受体等结合产生口 干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。
规律用药
应连续、规律用药，完全控制症状直至 痊愈，不宜按需用药
尽快、彻底控制症状
使用 原则
病程越长，患者体内组胺受体表达水平越高
多数皮肤病需要长期用药
首选中枢抑制作用小的二代抗组胺药
症状完全控制前提下，小剂量用药
采用间歇给药维持，如逐日减药或延长给药间 隔时间，直至停用
荨麻疹的治疗
一线治疗
二线治疗
它们除了组胺H1受体选择性高外, 还具有其他的抗过 敏作用, 如拮抗细胞间黏附分子(ICAM)。用于各种过
它们能抑制组胺H1受体, 减轻过敏反应, 主要用于荨
麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和 打喷嚏等, 具有良好的止痒、抗过敏效果, 改善症状 明显, 疗效确切;但由于其代谢与清除较快, 必须多
三线治疗
环孢素、糖皮质激素 等
1-2周不能有效控制，可选择：更换品种 首选第二代抗组胺药， 治疗有效后 或获得患者知情同意下增加2-4倍剂量； 逐渐减少剂量，慢性荨麻疹疗程一 联合一代抗组胺药，早晨使用1种二代， 般不少于1个月，必要时可延长至3晚上联合一种一代，降低不良反应；联 6个月，或更长时间。一代疗效确切， 合第二代抗组胺药，提倡同类结构的药 但不良反应限制应用，酌情选择 物联合使用，如氯雷他定与地氯雷他定 联合，以提高抗炎作用；联合抗白三烯 药物
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有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例，其组织中以多形核细胞浸润为 主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不 同程度的升高 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关 增加抗组胺药物的剂量，就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广 泛的抗炎症作
H2受体
H3受体
04
H4受体
主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒 细胞的分化, 可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞 的趋化。
组胺受体功能
H1
广泛，如神经细胞、气道和 血管平滑肌细胞、内皮细胞、 表皮细胞、中性粒细胞、嗜 酸细胞、单核/巨噬细胞、 DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨 细胞
H2
H3
H4
分布
H2受体克隆成功 报道抗组胺药物的心血管不良反应
第二代抗组胺药问世 阐明抗组胺药的抗变态反应作用 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道
抗组胺药首次用于临床 合成第一个抗组胺药 首次发现组胺
组胺药理作用
1
2
3
4
神经系统
心血管系统
外分泌腺
平滑肌
（1）心脏 激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；激动心脏H2受 体，使心率加快，心室肌收缩力增强。 （2）血管 激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增 加。 （3）血小板 血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导 花生四烯酸释放，调节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。激动H2受体，可增 加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。
氯雷他定 1987 特非那定 1979
左西替利嗪 2002
依巴斯汀速溶片
目前有40多种抗H1组胺药应用于临床
抗组胺药作用机制 HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1
受体结合，通过细胞内一系列G蛋白偶 联反应影响NF-KB活性，从而减少细胞 内炎症因子的产生。
咪唑斯汀有明确的 抗5脂氧合酶作用，通 过拮抗白三烯代谢而 兼有独特的抗炎作用
主要分布在于骨髓 主要分布于组胺性 广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、 和外周造血细胞； 神经元；嗜酸细胞、 心脏等 中性粒细胞、嗜酸 单核细胞、DCs 细胞、DCs、Ｔ
组胺受体 在变态反 应和炎症 调节中的 作用
（瘙痒、疼痛；血管扩张、 血管壁通透性增加、平滑肌 收缩、腺体分泌增多等）； 增加组胺和其他介质的释放、 增加细胞粘附分子表达；增 加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋 化作用，增加抗原递呈细胞 功能及B细胞活性；阻断体液 免疫和IgE产生；诱导细胞免 疫（Th1）；增加IFN-γ分泌 及自身免疫
氯雷他定可以减少肥大细 胞释放组胺、白三烯等炎症 分子，通过NF-KB通路抑制 细胞粘附分子、IL-5等炎症 相关分子的表达
01
非H1受体依赖性，即通过药
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作用机制
02 03
物与膜离子相互作用，抑制跨膜 钙流出通道活性和cAMP产生， 稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜， 从而减少细胞内炎症介质的释放。
04
作用的优点, 而且作用时间长, 减少了服药次数, 用 药剂量相对要少, 提高了患者的顺应性, 得到了广大 医生和患者的欢迎, 故在临床上得到了广泛使用。 但它们也有不足之处, 心脏毒性就是其不容忽视的重 要不良反应之一。
心脏毒性示意图
过量服用，肝功能不良，药 物相互作用 血药浓度升高
阻滞心脏钾离子通道