药物设计原理和方法
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19
Drug latentiation 药物的潜效化） （药物的潜效化）
• The chemical modification of a
biologically active compound to form a new compound, which in vivo compound. will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous design. with prodrug design.
21
奥美拉唑是前药
O S NH O N N H (slowly )
+
S O N HN
O
OH S O N N H N O
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H 2O S O O N N N O +H 2O
33
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结构变化 生物前体可有不同类型的结构，
较大 • 不能通过简单的水解反应除去载体得到其 原药
34
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以是个伯 含有羧基的药物，
胺化合物 • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛，进一 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 步代谢成羧酸药物
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
17
前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性
某些在体外无活性或活性较低的 药物， 药物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 或活性较大的药物而起治疗作用。
18
Prodrug
• A prodrug is any compound that undergoes •
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
29
互 联 体 前 药 （ Mutual Prodrugs ）
• 两个通常具有协同作用的药物，经互相联 两个通常具有协同作用的药物，
结而成的前药
– 每一个药物都是另一个药物的载体。 每一个药物都是另一个药物的载体。
药物1
药物2
26
载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分为： 依载体与前药的联结方式，还可分为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） 二联体前药 前药（ Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） 三联体前药 前药（ Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs） 互联体前药 前药（ Prodrugs）
O NH H N NH2 O O O O O H H S O O H S N O
14
生物电子等排法
• 基本概念 • 类型和特点 • 经典的电子等排体 • 非经典的电子等排体
O HN O N H
O HN O N H F
15
非经典的电子等排体
16
前药原理
• 某些在体外无活性或活性较低的药物，在 某些在体外无活性或活性较低的药物，
27
Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载体基团
药物
载体
体内水解
药物
＋
载体
28
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。
（双前药，指需经过两次酶促反应才被释 双前药， 放出的前药) 放出的前药)
4
Pharmacophore (pharmacophoric pattern)
• A pharmacophore is the ensemble of
steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target structure and to trigger (or to block) its biological response. response.
20
前药可在原药前出现
• 少数前药是在研究中，确定了它的代谢活 少数前药是在研究中，
化形式，即起药效作用的结构（原药）后， 化形式，即起药效作用的结构（原药） 才确定其是前药； 才确定其是前药； • 大多数前药都是有意识地在近代前药原理 的指导下，设计成功的。 的指导下，设计成Βιβλιοθήκη Baidu的。
OO S NH 2 N H 2N N NH 2
体内可经代谢转化成有活性或活性较大的 药物而起治疗作用。 药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药物在体 原药或母药（ Drug）： ）：该药物在体 内转化后起作用的活性形式 • 前药（Prodrug）：相应的体外无活性或低 前药（Prodrug）： ）：相应的体外无活性或低 活性的药物
22
药物代谢与前药的关系
• 随着药物体内代谢研究的进展，对前药的 随着药物体内代谢研究的进展，
认识也愈来愈深入
23
前药的分类
• 载体联结前药（Carrier Linked Prodrug） 载体联结前药（ Prodrug） • 生物前体前药（Bioprecursor Prodrug ） 生物前体前药（
药物设计原理和方法
The Principles and Methods of Drug Design
内容
• 类似物 • 拼合原理 • 生物电子等排法 • 前药原理 • 软药设计
2
类似物(analog) 类似物(analog)
• • • • • • •
概述 生物电子等排(bioisosterism) (bioisosterism)取代 生物电子等排(bioisosterism)取代 环类似物 烃链同系化、 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体 立体异构体和几何异构体 先导分子的碎片类似物 改变原子(药效基团) 改变原子(药效基团)间的距离
氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 化的前药 • 称为生物前体前药 • 简称生物前体
32
Bioprecursor Prodrug
A bioprecursor prodrug is a prodrug that does not imply the linkage to a carrier group, but results from a molecular modification of the active principle itself. itself. This modification generates a new compound, able to be transformed metabolically or chemically, the resulting principle. compound being the active principle.
R NH2 (O) R O (O) R O OH
35
巴氯芬（baclofen） 巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬， 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬，
防治癫痫
NH H 2N
O OH
Cl
Cl 巴氯芬
36
载体联结前药和生物前体的比较
5
Pharmacophore（ Pharmacophore（2）
• A pharmacophore does not represent a real
molecule or a real association of functional groups, but a purely abstract concept that accounts for the common molecular interaction capacities of a group of compounds towards their target structure. structure. The pharmacophore can be considered as the largest common denominator shared by a set of active molecules. molecules.
体内水解
药物1
药物2 药物2
30
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合物 • •
以共价键联结， 以共价键联结，形成 前药 控释，缓释， 控释，缓释，靶向 前药研究的一个分支
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
31
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的 在体内经过酶催化的，
biotransformation before exhibiting its effects. pharmacological effects. Prodrugs can thus be viewed as drugs noncontaining specialized non-toxic protective groups used in a transient manner to alter or to eliminate undesirable properties in the parent molecule .
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
3
类似物设计的概念
• 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造， 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造，
得到比先导物活性高、毒副作用更小的药 得到比先导物活性高、 物。 • 设计目标： 设计目标：
– 新药 – 构效关系研究（药理探针） 构效关系研究（药理探针）
• 药效基团（Pharmacophore） 药效基团（Pharmacophore）
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
• 理化性质的变化： 理化性质的变化：
– 脂溶性
• 受体结合的变化： 受体结合的变化：
– 空间关系 – 电子分布
8
实例
去甲阿朴吗啡
A carrier-linked prodrug is a prodrug carrierthat contains a temporary linkage of a given active substance with a transient carrier group that produces improved physicochemical or pharmacokinetic properties and that can be easily removed in vivo, cleavage. usually by a hydrolytic cleavage.
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+ 原药结构改变， 原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化
Drug latentiation 药物的潜效化） （药物的潜效化）
• The chemical modification of a
biologically active compound to form a new compound, which in vivo compound. will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous design. with prodrug design.
21
奥美拉唑是前药
O S NH O N N H (slowly )
+
S O N HN
O
OH S O N N H N O
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H 2O S O O N N N O +H 2O
33
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结构变化 生物前体可有不同类型的结构，
较大 • 不能通过简单的水解反应除去载体得到其 原药
34
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以是个伯 含有羧基的药物，
胺化合物 • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛，进一 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 步代谢成羧酸药物
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
17
前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性
某些在体外无活性或活性较低的 药物， 药物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 或活性较大的药物而起治疗作用。
18
Prodrug
• A prodrug is any compound that undergoes •
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
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互 联 体 前 药 （ Mutual Prodrugs ）
• 两个通常具有协同作用的药物，经互相联 两个通常具有协同作用的药物，
结而成的前药
– 每一个药物都是另一个药物的载体。 每一个药物都是另一个药物的载体。
药物1
药物2
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载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分为： 依载体与前药的联结方式，还可分为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） 二联体前药 前药（ Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） 三联体前药 前药（ Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs） 互联体前药 前药（ Prodrugs）
O NH H N NH2 O O O O O H H S O O H S N O
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生物电子等排法
• 基本概念 • 类型和特点 • 经典的电子等排体 • 非经典的电子等排体
O HN O N H
O HN O N H F
15
非经典的电子等排体
16
前药原理
• 某些在体外无活性或活性较低的药物，在 某些在体外无活性或活性较低的药物，
27
Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载体基团
药物
载体
体内水解
药物
＋
载体
28
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。
（双前药，指需经过两次酶促反应才被释 双前药， 放出的前药) 放出的前药)
4
Pharmacophore (pharmacophoric pattern)
• A pharmacophore is the ensemble of
steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target structure and to trigger (or to block) its biological response. response.
20
前药可在原药前出现
• 少数前药是在研究中，确定了它的代谢活 少数前药是在研究中，
化形式，即起药效作用的结构（原药）后， 化形式，即起药效作用的结构（原药） 才确定其是前药； 才确定其是前药； • 大多数前药都是有意识地在近代前药原理 的指导下，设计成功的。 的指导下，设计成Βιβλιοθήκη Baidu的。
OO S NH 2 N H 2N N NH 2
体内可经代谢转化成有活性或活性较大的 药物而起治疗作用。 药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药物在体 原药或母药（ Drug）： ）：该药物在体 内转化后起作用的活性形式 • 前药（Prodrug）：相应的体外无活性或低 前药（Prodrug）： ）：相应的体外无活性或低 活性的药物
22
药物代谢与前药的关系
• 随着药物体内代谢研究的进展，对前药的 随着药物体内代谢研究的进展，
认识也愈来愈深入
23
前药的分类
• 载体联结前药（Carrier Linked Prodrug） 载体联结前药（ Prodrug） • 生物前体前药（Bioprecursor Prodrug ） 生物前体前药（
药物设计原理和方法
The Principles and Methods of Drug Design
内容
• 类似物 • 拼合原理 • 生物电子等排法 • 前药原理 • 软药设计
2
类似物(analog) 类似物(analog)
• • • • • • •
概述 生物电子等排(bioisosterism) (bioisosterism)取代 生物电子等排(bioisosterism)取代 环类似物 烃链同系化、 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体 立体异构体和几何异构体 先导分子的碎片类似物 改变原子(药效基团) 改变原子(药效基团)间的距离
氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 化的前药 • 称为生物前体前药 • 简称生物前体
32
Bioprecursor Prodrug
A bioprecursor prodrug is a prodrug that does not imply the linkage to a carrier group, but results from a molecular modification of the active principle itself. itself. This modification generates a new compound, able to be transformed metabolically or chemically, the resulting principle. compound being the active principle.
R NH2 (O) R O (O) R O OH
35
巴氯芬（baclofen） 巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬， 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬，
防治癫痫
NH H 2N
O OH
Cl
Cl 巴氯芬
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载体联结前药和生物前体的比较
5
Pharmacophore（ Pharmacophore（2）
• A pharmacophore does not represent a real
molecule or a real association of functional groups, but a purely abstract concept that accounts for the common molecular interaction capacities of a group of compounds towards their target structure. structure. The pharmacophore can be considered as the largest common denominator shared by a set of active molecules. molecules.
体内水解
药物1
药物2 药物2
30
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合物 • •
以共价键联结， 以共价键联结，形成 前药 控释，缓释， 控释，缓释，靶向 前药研究的一个分支
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
31
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的 在体内经过酶催化的，
biotransformation before exhibiting its effects. pharmacological effects. Prodrugs can thus be viewed as drugs noncontaining specialized non-toxic protective groups used in a transient manner to alter or to eliminate undesirable properties in the parent molecule .
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
3
类似物设计的概念
• 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造， 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造，
得到比先导物活性高、毒副作用更小的药 得到比先导物活性高、 物。 • 设计目标： 设计目标：
– 新药 – 构效关系研究（药理探针） 构效关系研究（药理探针）
• 药效基团（Pharmacophore） 药效基团（Pharmacophore）
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
• 理化性质的变化： 理化性质的变化：
– 脂溶性
• 受体结合的变化： 受体结合的变化：
– 空间关系 – 电子分布
8
实例
去甲阿朴吗啡
A carrier-linked prodrug is a prodrug carrierthat contains a temporary linkage of a given active substance with a transient carrier group that produces improved physicochemical or pharmacokinetic properties and that can be easily removed in vivo, cleavage. usually by a hydrolytic cleavage.
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+ 原药结构改变， 原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化