16免疫耐受-lin2017(1)课件

德州大学MD安德森癌症中心的免疫学和癌症免疫疗法平台
CTLA-4抗体激活T细胞《Nature Reviews Immunology》
目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab均已进入Ⅲ期临床试验， 已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。 2020/4/5
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AICD：activation-induced cell death
T淋巴细胞被活化并发挥效应功能后，可借助表达的Fas 或者FasL和其他细胞表面的配体结合，使已发生特异性克 隆扩增的T、B细胞数量下降，从而调控免疫应答的强度， 使之适时终止。
Fas和FasL基因突变后，不能通过本途径进行免疫调节， 可以使自身反应性T、B细胞增殖失控，引起SLE或自身免 疫性淋巴细胞增生综合症。
免疫耐受
➢ 免疫耐受及其类型 ➢ 影响免疫耐受形成的因素 ➢ 免疫耐受形成的机制。 ➢ 免疫耐受与临床医学的关系。
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免疫耐受（immunological tolerance)
机体免疫系统接触某种抗原后产生的特异性免疫 无应答状态。
即：抗原不能激活T与B细胞完成特异正免疫应答的过程，不能产 生特异免疫效应细胞/特异性抗体，不能执行正免疫应答效应。
辅查：血尿常规，肝肾功能等实验室检查未见异常。 眼部B超示脉络膜轻度水肿。眼底荧光造影：动静 脉显影时间正常，静脉早期，视网膜后极部可见散 在点状高荧光，后期轻度渗漏，视盘边界欠清，后 期呈强荧光渗漏，视盘上方可见片状低荧光。荧光 诊断：交感性眼炎(0D)。 入院后诊断为：①右眼交感性眼炎；②右眼渗出性 视网膜脱离；③ 左眼球摘除术后。 治疗：入院后，按交感性眼炎给予激素、扩管、抗 炎、营养神经等治疗。病情好转出院。
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
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一、抗原因素
2. 抗原剂量
抗原剂量过低 抗原剂量过高
不足以激活T及B细胞
低带耐受
诱导应答细胞凋亡 或诱导Ts细胞活化
抑制免疫应答
高带耐受
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3. 抗原表位特点
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫 应答。
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The End
Thank you for your attention !
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Jujiyu,Immu Dept.
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Cell
Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy
肿瘤细胞中IFN-γ通路的基因缺失是导致抗CTLA-4治疗耐药的机制之一
小结
• 何谓免疫耐受？特点？ • 中枢耐受和外周耐受的概念？
淋巴细胞
小鼠新生期免疫耐受的诱导（Medawar， 1955）
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二、免疫耐受的类型
按耐受原 按形成部位
自身耐受（self- tolerance）：自身抗原，终生
诱导性耐受（induced tolerance）：非己抗原， 特定条件
中枢耐受（central tolerance）：指未成熟 T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中 遇到自身抗原形成的耐受。
防止外界病原体
识别和清除体内出 通过自身免疫耐受
的入侵及清除已
现的“非己”成分， 及免疫调节两种主
经入侵的病原体
如基因突变形成的 要机制达到生理内
及其他有害物质。 肿瘤细胞，衰老及 环境的稳定。
凋亡的细胞。
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免疫耐受
Immunological Tolerance
林志娟 （10495） 潍坊医学院免疫学教研室 Tel：8462530 8462468 E-mail：myx@
ICAM-1 B7-1（CD80） B7-2（CD86）
ICAM-1 APC
LFA-3 B7（CD80/86）
• 抗原识别时缺乏第二信号，则导致T细胞失能。 • 缺乏CTLA-4：自身免疫病
2. 免疫忽视（ignorance）
免疫忽视：绝大多数组织特异性抗原浓度低，不足 以活化相应的T淋巴细胞，自身应答性T细胞与相应 组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免 疫病的发生，称免疫忽视。
二、打破免疫耐受
1. 增强DC的功能：免疫佐剂 促DC成熟，回输 2. 阻断免疫抑制分子: anti-CTLA-4; anti-PD1
癌症免疫疗法
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CTLA-4抑制剂，癌症免疫疗法的传奇故事
anti-CTLA-4
yervoy (ipilimumab）
James Allison
Padmanee Sharma
2.免疫系统状态： 胚胎期或新生期：易诱导耐受；成年期：不易诱导耐 免疫抑制措施：诱导耐受，延长移植物存活 X 线全身照射、胸导管引流、应用抗淋巴细胞单抗 等免疫抑制措施，是常规防止器官移植排斥的方法。
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第三节 免疫耐受形成的机制
一、中枢耐受（central tolerance）：
二、外周免疫耐受：针对组织特异性抗原
其机制可归纳为： 1、克隆无能: T、B 2、免疫忽视； 3、调节性T细胞； 4、AICD: T、B 5、免疫豁免。
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1. 克隆无能（Clonal anergy）：缺乏第二信号。
表达
IL-2
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T Cell
-
LFA-1 CD28 CD28 LFA-1 CD2
CTLA-4
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第三节 免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
1. 口服或静脉注射抗原，建立全身 耐受。
• 在器官移植前，静脉注射供者 的同种异型抗原的血细胞，能 建立一定程度的免疫耐受。
2. 阻断共刺激信号 ：自身免疫病 的治疗 3. 诱导免疫偏离：Th1与Th2细胞 4. 骨髓和胸腺移植：SLE 5. 过继输入抑制性免疫细胞:Treg 回输
外周耐受（peripheral tolerance）：成熟 的Ｔ、Ｂ细胞在外周免疫器官遇到自身 抗原或非己抗原抗原形成的免疫耐受。
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第二节 免疫耐受形成的条件
一、抗原因素：类型、剂量、表位特点、 免疫途径等； 二、机体因素：物种及免疫状态等。
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一、抗原因素
1. 抗原类型
小分子、可溶性、单体分子常为耐受原（多糖、LPS）； 大分子、颗粒性、蛋白聚合物常为免疫原（血细胞、细菌）； 抗原联合佐剂使用，可诱导正免疫应答。
C：→ Th
C
N
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
鸡卵溶菌酶（HEL）
N：→ Ts
诱导Treg 细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位。
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4. 抗原免疫途径
• 免疫途径与耐受的形成：经口服或静脉注入易致耐受， 皮下或肌肉注射易导致免疫应答。
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㈡机体因素
1.动物的种属和品系： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期均易建立免疫耐受； 有蹄类和灵长类：胚胎期易建立免疫耐受。
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3. 调节性T细胞
CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞具有负调节作用， 经细胞－细胞间的直接接触，抑制CD4+和 CD8+T细胞的免疫应答。
具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性T、B细胞等。
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4. 活化诱导的细胞死亡（AICD）: T、B
AICD：activation-induced cell death
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5. 免疫隔离部位（豁免区, privilege）
免疫隔离部位：晶状体、葡萄膜； 睾丸、胎盘； 脑、脊髓
生理屏障 抑制性细胞因子 临床：交感性眼炎
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FasL、PD-1的 负调控作用
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交感性眼炎
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Case Study
主诉：左眼球摘除术后1月，右眼视物模糊十余天。 现病史：该病人1月前因左眼外伤后行左眼球摘除术。十余天 前无明显诱因下出现右眼视物模糊伴视物变形，变暗。无明显 眼痛、眼胀、畏光、流泪、复视等。 既往史：体健。 入院检查：一般情况好。 眼部体征：VOD0．25，光定位准，眼压15．88 mmrtg，结膜 无充血，角膜透明，房水清，无KP，瞳孔圆。对光反射灵敏， 虹膜纹理清，虹膜无粘连，晶体透明，玻璃体透明。 眼底改变：视网膜苍白水肿，视乳头充血、水肿，边界消失，， 黄斑部中心凹反射消失，周围可见放射状皱折及淡黄色渗出。 三面镜检未发现网膜有裂孔，左眼球缺如，左眼结膜下可见少 许残留色素。
T细胞：胸腺；阴性选择 减少生后自身免疫病的发生
B细胞：骨髓微环境，阴性选择
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B细胞的发育与耐受的形成
抗原非依赖期：骨髓
抗原依赖期：外周
克隆清除（Clonal deletion） 克隆无能（Clonal anergy）
受体编辑（Receptor editing）
特征：1.具有特异性和记忆性 2.针对特定抗原，不影响免疫应答的整体功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷
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第一节 免疫耐受的发现和类型
一、免疫耐受的发现：Nobel Prize，1960
胚胎期接触 同种异型Ag 所致的免疫 耐受现象
（Owen，1945）
异卵双胎小牛：血型嵌合体
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淋巴细胞
16章 学习要求
• 掌握免疫耐受概念及特征。 • 掌握中枢耐受、外周耐受的概念。 • 熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受
的机制。 • 了解免疫耐受与临床医学的关系。