PD-1癌症免疫治疗

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PD-1抗癌免疫疗法
——颠覆癌症治疗的黑科技
PD-1简介
◦ 1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没 有研究出它在免疫调节的作用。 ◦ 1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是 肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1）， 但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。 ◦ 美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子， 由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。 ◦ 截至到目前，短短的三年间，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物
PD-1免疫疗法最新研究
Hale Waihona Puke Baidu
Tecentriq (atezolizumab)
Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀 胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。 Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。
Keytruda （Pembrolizumab）
Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂， 是PD-1的细胞通路的第一
个被批准的药物。 目前被批准治疗：
黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮
癌、MSI-H/dMMR实体瘤。
Opdivo （nivolumab）
Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。 目前可用于治疗： 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细 胞瘤、尿路上皮癌。
仍待解决的问题
虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些 问题。 除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞 也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的 方向。
PD-1是什么？
PD-1全称程序性死亡受体1（programmed death 1），是一种重要的免 疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感 染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1 也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-L1全称程序性死亡受体-配体1 （programmed cell death-Ligand 1）， 是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情 形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外 来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T 细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合， 可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是 通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑 制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向 肿瘤细胞发出攻击信号。
PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系 统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用 机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白 质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程， 部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀 死肿瘤细胞。
T-细胞的免疫应答机制
T细胞活化的条件（双信号激活） ◦ 信号1：TCR-Ag-MHC三元体 的形成，在此过程中，CD3分 子将抗原信息传递到细胞内， 启动细胞内的活化过程。 ◦ 信号2： CD28-B7、CD2LFA-3、LFA-1-ICAM-1等， 增强了T细胞与APC间的粘附 作用；同时向T细胞传递协同 刺激信号，使之活化并产生多 种细胞因子(MAF、MCF、 MIF、LT、IFN-γ等)。
如无第二信号，则T细胞处于不应答状态。
PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋 亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体 PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调 控方面发挥着重要作用。