抑郁症治疗的新靶点-mTOR信号通路

西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013严重抑郁症（MDD ）是一种普遍、慢性、易复发的精神疾病，它折磨着全世界17%的人口，是使患者完全丧失劳动能力和经济负担的疾病之一。

在过去的50年里，抑郁症的研究都集中于单胺系统,各种抗抑郁药相继成功开发出来，包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。

这些抗抑郁药能起一定的疗效，但其最严重的局限就是起效迟缓-需要几周时间才能产生疗效。

此外，传统的抗抑郁药对1/3的抑郁患者不起作用，从而增加了患者残疾的速率和相应的经济负担［1］。

因此，研发快速改善抑郁患者(尤其是有自杀企图与行为患者以及对传统治疗无效的患者)抑郁症状的药物迫在眉睫。

1NMDA 受体拮抗剂-氯胺酮是潜在的快速抗抑郁药谷氨酸（L-谷氨酸）是中枢神经系统主要的兴奋神经基质，它是通过离子型受体（iGluRs ）和代谢型受体(mGluRs)发挥作用的［2］。

越来越多的证据表明谷氨酸系统在MDD 的神经病理学和治疗方面起着重要作用［3］。

通过尸检抑郁症患者大脑样本，发现MDD 患者和双向情感障碍患者前额皮质的谷氨酸水平升高，表明MDD 患者的谷氨酸神经传递在病理生理学方面和谷氨酸受体的表达都发生异常；其次，在活体内进行的核磁共振光谱学研究表明：MDD 患者的枕叶皮质中谷氨酸水平增加［3］。

氯胺酮是传统的麻醉药，Zarate CA Jr 等［4］首次报道临床研究发现低剂量NMDA 受体拮抗剂-氯胺酮能快速的对抑郁症产生缓解作用。

研究表明，从给药110min 起，氯胺酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显的改善，而且持续7天内仍然具有显著效果。

Diaz-granados N 等［5］,采用随机、安慰剂作对照、双盲的实验法，对双相抑郁症患者同样采取注射低于麻醉剂量的盐酸氯胺酮治疗(0.5mg/kg)，从给药40min 起，氯胺酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显的改善，效果持续7天，并且发现给药2天后产生最强抗抑郁效果。

另有报道［6］，发现静注单一低剂量氯胺酮（0.5mg/kg ）能短时间内，对有自杀意念和自杀企图难治性MDD 患者自杀的认知都有明显的改善。

低剂量氯胺酮产生快速持久的抗抑郁作用，在几个动物模型中也得到了证实［7］。

这些研究成果表明氯胺酮对传统治疗无效的抑郁患者来说，可能是一个潜在的快速起效抗抑郁药。

2氯胺酮快速起效抗抑郁作用的作用机制传统的抗抑郁药物主要是调节大脑内的单胺能系统，主要局限在于药物的起效时间过慢，往往需要2~3周病人的症状才能有显著改善。

近年来临床研究表明，单次注射NMDA 受体拮抗剂氯胺酮可以在2小时内缓解抑郁症状，药效持续长达1周，引发抑郁症治疗领域的高度关注。

但是氯胺酮抗抑郁作用的神经机制至今为止却不甚清楚。

为了解答这一谜团，李楠欣等［8］运用分子生物学、生物化学、电生理记录、双光子成像、心理药理学以及动物行为模型等多种实验手段，发现氯胺酮可以抑郁症治疗的新靶点-mTOR 信号通路万美霞综述，张开莲审校［摘要］近年临床研究表明，单次注射低剂量谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA ）受体拮抗剂氯胺酮可以在2小时内缓解抑郁症状，药效持续长达一周，引发抑郁症治疗领域的高度关注，但氯胺酮的快速起效抗抑郁机制至今尚不明确。

最近李楠欣等人研究发现氯胺酮能快速激活哺乳动物的雷帕霉素靶点（mTOR ）途径，从而导致大鼠前额皮质突触信号蛋白增多及棘突触数量增加。

NMDA 受体的其他拮抗剂，如CP-101606（曲索罗地）等也能产生与氯胺酮类似的抗抑郁作用，激活mTOR 信号通路。

这些研究表明，mTOR 信号通路很有可能是一种新型快速起效抗抑郁药治疗的靶点。

［关键词］NMDA 拮抗剂；氯胺酮；快速起效；mTOR 信号通路［中图分类号］R 749.7+2［文献标识码］A［文章编号］1672-7193（2013）01-0053-03Doi ：10.3969/j.issn.1672-7193.2013.01.023作者单位：646000四川泸州，泸州医学院药学院［万美霞（在读硕士研究生）、张开莲］通信作者：张开莲，E-mail:442728665@··53西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013迅速激活mTOR信号通路，上调多种与突触相关蛋白的表达量，从而提高神经突触的数量以及成熟程度，最终产生抗抑郁效果。

另外，在动物抑郁模型中阻断mTOR信号会完全中断氯胺酮诱导的突触发生和行为反应。

研究表明快速激活mTOR信号通路在氯胺酮快速抗抑郁作用机制中具有重要作用。

研究发现单一低剂量的氯胺酮足够激活大鼠前额叶皮层的mTOR信号通路，增加突触蛋白的表达和突触数量，并在一天内诱导抗抑郁反应。

因此，激活前额皮层mTOR信号通路的药物可能是一种新型的快效抗抑郁药［8-9］。

3mTOR转导通路在氯胺酮快速起效抗抑郁机制中的作用3.1mTOR信号通路mTOR是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是调控蛋白质翻译起始阶段的一种蛋白激酶。

mTOR很多区域可参与调节蛋白质之间的相互作用。

mTOR存在两种不同复合物形式，即mTORC1（mTORcomplex1）及mTORC2。

mTOR进化上相对保守，可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与蛋白质的合成和突触可塑性。

mTOR主要通过磷酸化其下游靶蛋白40S 核糖体S6蛋白激酶（p70ribosomal protein S6kinases, p70S6K），如S6K1及真核启动因子4E结合蛋白1（4E-BP1）来调节下游蛋白质翻译［10］。

3.2mTOR信号通路与蛋白质合成和突触可塑性相关联基础研究和临床实践证明对抑郁啮齿类动物模型或死后抑郁症患者的研究发现压力和抑郁可导致前额皮质锥体神经元萎缩［11］，而氯胺酮能快速激活mTOR途径，上调多种与突触发生有关蛋白的表达量（增加4E-BP1和p70S6K的磷酸化水平和其激活形式），从而提高神经突触的数量以及成熟程度，最终产生抗抑郁效果［8］。

双光子成像显示氯胺酮激活mTOR信号通路能快速增加突触和棘突触的数量和成熟度［8］。

因此，氯胺酮激活的mTOR信号通路参与相关的蛋白质的合成和突触可塑性。

阻断mTOR途径可完全抑制氯胺酮诱导突触发生和其抗抑郁行为，研究表明氯胺酮治疗抑郁依赖于mTOR信号途径。

研究指出mTOR途径可作为开发更多选择性速效抗抑郁药物一个潜在的靶点，从而显著改善抑郁患者的治疗［8］。

这一研究极大地改变了人们对抗抑郁药物神经机制的理解，也为下一代快速抗抑郁药物的研发提供了一个崭新的重要靶点。

3.3脑源性神经营养因子BDNF与mTOR脑源性神经营养因子（BDNF）在MDD的病理生理和相关的抗抑郁药的治疗作用机制中起着关键作用[12]。

两个荟萃（元）分析表明有力的证据MDD组血清BDNF 水平比健康对照组BDNF水平低，但是在抗抑郁药治疗后BDNF水平显著升高［13］。

研究表明［13］,BNDF通过mTOR信号通路的激活来激发4E-BP1和p70S6K的翻译起始过程，从而活化树突蛋白翻译。

BDNF和mTOR信号通路在MDD的病理生理之间关系的进一步研究也将是极大的热点。

4其他NMDA受体拮抗剂的快速抗抑郁作用NMDA受体是广泛分布在中枢神经系统的兴奋性神经递质谷氨酸敏感的离子通道受体，其与中枢系统的发育及学习记忆密切相关，NMDA受体至少存在七个亚单位，即NRl亚单位，4种NR2亚单位（包括NR2A，NR2B，NR2C和NR2D）以及两种NR3亚单位（NR3B 和NR3C）［14］。

研究表明NR2B亚基选择性NMDA受体拮抗剂CP-101606（曲索罗地）在治疗难治性MDD患者有效［15］。

李楠欣等人发现，NR2B亚基选择性拮抗剂，RO25-6981对mTOR信号通路的作用与氯胺酮类似，单一剂量的Ro25-6981产生的抗抑郁作用也依赖于mTOR转导通路。

尽管电惊厥是目前对具有耐药性抑郁患者最好的治疗方法之一［8］，但mTOR转导通路不能被单剂量或重复剂量的传统的抗抑郁药或电惊厥激活。

目前使用氯胺酮会引起幻觉，其临床使用受到限制，而不会对精神系统产生影响的NR2B亚单位选择性拮抗剂，将优于NMDA受体的开放通道阻滞剂（例如，氯胺酮）。

这些研究结果表明mTOR信号通路很有可能是一种新型的快速作用抗抑郁药治疗靶点［16］。

CP-101606是典型的NR2B亚单位选择性药物艾芬地尔的衍生物。

艾芬地尔、CP-101606和氯胺酮均对内质网蛋白σ-1受体有高至中度的亲和力，内质网蛋白σ-1受体参与的MDD病理生理和与神经胶性有关的钙信号［2,17］。

因此，σ-1受体在这些NMDA受体拮抗剂的抗抑郁药作用中可能发挥的作用值得注意。

5问题与展望尽管目前的研究表明mTOR的活性是氯胺酮起抗抑郁作用的关键，然而目前仍然不清楚的是氯胺酮和其他能快速起效的抗抑郁药是否会改变大脑其他区域mTOR的活性，而使MDD患者受到影响［18］。

由··54西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013于mTOR信号通路在生物体内广泛存在，影响细胞生物活动的各个方面，且研究发现mTOR信号通路与癌症、代谢疾病，心血管疾病等与多种疾病相关［11］，不能在规定的时间抑制mTOR信号通路来适当调节蛋白质合成，发挥治疗作用，直接激活mTOR信号通路的药物可能对人类产生不利的影响，如癌症［10,19］。

mTOR信号通路很有可能是一种新型快速起效抗抑郁药治疗的靶点，然而氯胺酮和mTOR信号通路都不是我们对快速抗抑郁药开发的最高追求目标。

由于氯胺酮易引起滥用，在临床应用上受到限制，但是我们可以由mTOR信号通路与NMDA受体拮抗剂的关系作为指导，来开发新一代快速、有效的抗抑郁药，使更大程度上减轻抑郁症患者的症状就会成为可能。

【参考文献】［1］Kessler RC,Berglund P,Demler O,et al.The Epidemiology of Major Depressive Disorder［J］.JAMA,2003，289（23）:3095-3105.［2］Kugaya A,Sanacora G.Beyond monoamines:glutamatergic function in mood disorders［J］.CNS Spectr,2005,10:808-819.［3］Hashimoto K.Emerging role of glutamate in the pathophys-iology of major depressive disorder［J］.Brain Res Rev,2009,61（2）:105-123.［4］Zarate CA Jr,Singh JB,Carlson PJ,et al.A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistantmajor depression［J］.Arch Gen Psych，2006,63（8）:856-864.［5］Diazgranados N,Ibrahim L,Brutsche NE,et al.A random-ized add-on of an N-methyl-d-aspartate aspartate antago-nist in treatment-resistant bipolar depression［J］.Arch.Gen.Psychiatry,2010,67（6）:793-802.［6］Diazgranados N,Ibrahim L,Brutsche NE,et al.Rapid reso-lution of suicidal ideation after a single infusion of anN-methyl-d-aspartate antagonist in patients with treat-ment-resistant major depressive disorder［J］.J.Clin.Psychi-atry,2010,71（12）:1605-1611.［7］S.Maeng et al.Cellular mechanisms underlying the antide-pressant effects of ketamine:role ofα-amino-3-hy-droxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors［J］.Bi-ol.Psychiatry,2008,63（4）:349-352.［8］Li N,Lee B,Liu RJ,et al.mTOR-dependent synapse for-mation underlies the rapid antidepressant effects ofNMDA antagonists［J］.Science,2010,329（2）:959-964.［9］Cryan JF,O’Leary OF.A glutamate pathway to faster-act-ing antidepressants［J］.Science,2010,329（20）:913-914.［10］陈洪菊,屈艺,母得志.mTOR信号通路的生物学功能［J］.生命的化学,2010,30（4）:555-560.［11］R.J.Liu,G.K.Aghajanian,Stress blunts serotonin and hypo-cretin-evoked EPSCs in prefrontal cortex;Role of corticos-terone-mediated apical dendritic atrophy［J］.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，2008,105（1）:359.［12］Hashimoto K.Brain-derived neurotrophic factor as a bio-marker for mood disorders:a historical overview and fu-ture directions［J］.Psychiatry Clin.Neurosci，2010,64（4）:341-357.［13］Molendijk ML,Bus BA,Spinhoven P,et al.Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive dis-order:state-trait issues,clinical features and pharmacologi-cal treatment［J］.MolPsychiatry,2010,98(10):1038.［14］方强,张焰.老年大鼠空间记忆与海马N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基mRNA的表达［J］.中国行为医学科学,2008,17（11）:979-980.［15］Preskorn SH,Baker B,Kolluri S,et al.An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effectsof the NR2B subunit selective N-methyl-d-aspartate an-tagonist,CP-101,606,in patients with treatment-refractorymajor depressive disorder［J］.J.Clin.Psychopharmacol,2008,28（6）:631-637.［16］Kenji Hashimoto.Role of the mTOR signaling pathway in the rapid antidepressant action of ketamine［J］.Expert Rev.Neurother,2011,11（1）:33-36.［17］Hashimoto ments on“An innovative design to es-tablish proof of concept of the antidepressant effects ofthe NR2B subunit selective N-methyl-d-aspartate anatgo-nist,CP-101,606,in patients with treatment-refractory ma-jor depressive disorder”［J］.J.Clin.Psychopharmacol,2009,29（4）:411-412.［18］J.F.Cryan,A.Holmes,Nat.Rev.The ascent of mouse:ad-vances in modelling human depression and anxiey［J］.Drug Discov,2005,4:775-790.［19］B.Shor,J.J.Gibbons,R.T.Abraham,et al.Targeting mTOR globally in cancer:Thinking beyond rapamycin［J］.CellCycle,2009,8（23）:3831-3837.（收稿日期：2012-10-23）（编校：江泽琴）··55。