3-免疫细胞非淋巴细胞2013研课程
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B.两类树突状细胞的发育分化途径。由造血干细胞（HSC）分化而来的CLP（共同淋巴细胞前体）和CMP（共同髓系细胞前体） 可以通过形成Flt3+DC前体，进而分化形成组织中的郎格汉斯细胞和间质DC，以及血液中的浆细胞样DC。CMP还可以发育成髓样DC。
组织分布及分类
①淋巴样组织中的DC: 并指状DC (interdigitating DC, IDC)，定位于淋巴组织胸 腺依赖区, 能够有效地将抗原信息传递给T细胞, 属于成熟 DC。滤泡状DC (follicular DC, FDC)，是淋巴结浅皮质 区淋巴滤泡内的主要APC, 参与体液免疫应答。
单核/巨噬细胞 树突状细胞 自然杀伤细胞 粒细胞和肥大细胞 固有类淋巴细胞
单核/巨噬细胞
早在1939年，Ebert 和 Florey就发现体内单核细胞(monocyte)能 从血液迁移至不同组织和器官并发育分化为巨噬细胞(macrophage) 。 1969年，van Furth 和他的同事们进一步提出了单个核吞噬细胞系统 (mononuclear phagocyte system) 的概念。
二、异质性
➢根据是否具有运动性 ➢根据激活方式 ➢根据不同极化状态
单核吞噬细胞的组织分布
组织
外周血 一般组织 结缔组织 肝 肺 骨 肾 神经系统 腹腔 脾和淋巴结
细胞名称
单核细胞(monocyte) 巨噬细胞(macrophage) 组织细胞(histocyte) 肝枯否细胞(Kupuffer cell) 肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage) 破骨细胞(osterclast) 肾小球系膜细胞(mesangial cell) 小胶质细胞(microglial cell) 腹腔巨噬细胞 固定和游走的巨噬细胞
以分泌IL-10、 TGF-、 IL-1ra等细胞因子为主。
A
Toll样受体
甘露糖 受体 葡聚糖受体
三、识别模式
LPS受体 (CD14)
CR3 清道夫受体
《人类的TLR的分类、定位 和识别的PAMP》参见表 3-1
B
MHC I 类分子
CD40
NO O2•
MHC II 类分子
TNF 受体
B7分子
TNF-
DC
组织居留DC 组织居留M 如朗格汉斯细胞
旁路活化M （M2)
炎症性M （M1)
TIE2+M
功能
免疫
免疫
免疫,营养, 清道夫作用
免疫,组织修复 纤维化
免疫
血管形成
单核-巨噬细胞的发育分化
单核-巨噬细胞系统发育自骨髓，在经历了几种多能前体细胞阶段后，在CSF1和RANKL的刺激下分别形成骨髓巨噬细胞和破骨细胞。一部分前体细 胞进入外周血液循环，形成了单核细胞。根据单核细胞表面标志以及某些标志表达量的不同，其发育结果亦不相同：高表达ly6c的单核细胞可以发育 成DC细胞或者是组织居留DC；低表达ly6c的单核细胞在CSF1刺激下形成组织居留巨噬细胞，在寄生虫或者IL-4、IL-13的刺激下形成旁路活化性质的 M2型巨噬细胞，在GM-CSF、IFN-和TNF-的刺激下形成炎性的M1型巨噬细胞；还有另一部分表达TIE2标志的单核细胞，最终形成参与血管形成的 TIE2＋巨噬细胞。
免疫细胞：非淋巴细胞和固有类淋巴细胞
Immunocytes：Non-Lymphocytes and Innate-like Lymphocytes
非淋巴细胞和固有类淋巴细胞
除了 T细胞和B细胞以外的各种免疫 细胞,这些细胞主要参与固有免疫应答， 包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、自然 杀伤细胞、粒细胞和肥大细胞等。同时也 包括与淋巴细胞分化谱系有联系但主要在 固有免疫应答中发挥作用的固有类淋巴细 胞，即NKT细胞、 T细胞和B1细胞。
M2a
巨噬细胞的不同极化状态
在LPS或微生物代谢产物刺激下，巨噬细胞极化形成M1型（经典活化的巨噬细胞），分泌炎性细胞因子。在IL-4、IL-13的作用 下，巨噬细胞形成M2a型，以分泌IL-10、IL-1ra、CCL17等因子为主；在免疫复合物或某些TLR激动剂作用下，巨噬细胞极化 形成M2b型，以分泌IL-10、IL-1、TNF、IL-6等细胞因子为主；在IL-10或者糖皮质激素的作用下，巨噬细胞极化形成M2c型，
一、来源与分化成熟
二、异质性
三、识别模式
四、生物学功能
一、来源与分化成熟
Morphology of mononuclear phagocytes. A. Light micrograph of a monocyte in a peripheral blood smear. B. Electron micrograph of a peripheral blood monocyte. C. Electron micrograph of an activated tissue macrophage showing numerous phagocytic vacuoles and cytoplasmic organelles.
树突状细胞
树突状细胞 (dendritic cells, DC) 由2011年诺奖获得者Steinman和Cohn于1973年首 次发现，因其成熟后胞质向外伸展，形成许多类似于神经细胞轴突样或伪足样的膜性突起而 得名。这群细胞具有超强激活初始 T细胞的能力，是功能最强的专职抗原提呈细胞，为适应 性免疫应答的启动者。
CCL16 CCL18 CXCL13
M2c
精氨酸 酶 精氨酸酶
精氨酸 酶
CD80
MHC II
CD86 CCL1
IL-10,IL-1 MHC II
TNF, IL-6
M2b
IL-10, IL-1ra CXCR1, CXCR2 Decoy IL-1RII
CD23, CD163 MR, SR
CCL17, CCL18 CCL22, CCL24
DC
DC
DC
DC
DC
IFN-, IFN-
CXCR3
两类树突状细胞的表型特征及其发育分化途径
A.传统树突状细胞（cDC）和浆细胞样树突状细胞（pDC）的表型特点。成熟的传统DC（上侧）主要功能是激活初始T细胞。 该类DC有多种亚群，皆能有效地加工和提呈抗原，因为高表达 MHC II 类分子和协同刺激分子。未成熟的传统DC缺少多种表 面分子，但表达大量识别PAMP的受体，包括大部分TLR。浆细胞样DC（下侧）是一类抗病毒的“哨兵”，可借助胞质内TLR7、 TLR9 和 RIG-I 样受体（RLR）感知病毒DNA或RNA，通过信号转导大量产生抗病毒的I型干扰素。BDCA：血液树突状细胞抗原。
骨髓 血液 组织
CSF1
M-CFE
CSF1
单核母细胞 CSF1 CSF1
原单核细胞
单核细胞
LY6Chigh I
炎症
LY6Clow
II
IL-4,CSF1 GM-CSF
CSF1
IL-4 IL-13
CSF1 单核细胞
RANKL 破骨细胞前体
？
GM-CSF IFN-,TNF-
骨髓 巨噬细胞 破骨细胞 TEM
CXCL9 CXCL8 CXCL10 CCL2 CXCL11 CCL5 CXCL16 CCL3
CCR7
CD80 CD86
IL-12 IL-1 TNF IL-23
M1
MHC II
IL-6
ROI,RNI
IL-1R1
iNOS
TLR2,TLR4
IL-10 TGF- IL-1ra
CCR2
CD14,MR CD150,SR
②非淋巴样组织中的DC: 心、肺、肝、肾等器官结缔组织中的间质性DC (interstitial DC)；皮肤和胃肠上皮组织中郎格汉DC (Langerhans cell, LC)。属于非成熟DC。
③分布于淋巴管淋巴液中的DC称为隐蔽细胞（veiled cell）
cDC的分化发育
传统DC在血液中有两类前体细胞，即CD14+CD11c+CD1-单核细胞和 CD14-CD11c+ CD1+细胞，前者在GM-CSF、IL-4诱导下分化为DC，后 者在GM-CSF、IL-4和TGF-β诱导下分化为朗格汉斯细胞。
清道夫 受体
pMHC
脂质介质 趋化因子
CD40
溶酶体
LPS 细胞因子
胞内病原体感染 的巨噬细胞
吞噬体
Th1
CD40L
IFN- 吞噬溶酶体 Th1激活的 的巨噬细胞
被病原体激活的巨噬细胞行使吞噬功能并启动炎症反应
A.上图：巨噬细胞表达多种针对PAMP的PRR。左下图：病原体与PRR结合后被巨噬细胞摄入胞内形成吞噬体，吞噬体与 胞质溶酶体融合形成吞噬溶酶体，其中溶酶体酶杀伤和分解病原体后将其排出细胞外。右下图：巨噬细胞也可同时结合L
巨噬细胞表达的受体和表面分子
A.巨噬细胞；B.活化的巨噬细胞
四、生物学功能
1.参与固有免疫（对病原微生物的吞 噬和消化及杀伤和清除）
2.介导和促进炎症反应 3.参与调控适应性免疫应答（加工和
提呈抗原）
甘露糖
A
受体
溶酶体 葡聚糖 受体
病原体 吞噬体
吞噬 溶酶体
LPS受体 （CD14）
B
溶酶体
TLR4
抗原加工分子 Cystatin,DC-LAMP,钙调素
细胞因子 IL-12, IL-18, IL-6, IL-
15, TNF，趋化因子
抗原提呈分子 MHC 百度文库, MHC II, CD1
其他分子 CD2, CD9, CD83, CD95.p55 Fascin
细胞因子受体 GM-CSF, IL-1R, IL-10R, IL-4R, TGF-R
浆细胞样DC（pDC）的发育分化
CD14-CD11C-CD123 (IL-3Rα)+ pDC前体细胞在IL-3 的刺激下可以分化成未成熟pDC，在IL-3和CD40L的共 同刺激下则分化为成熟pDC。此外，这群pDC前体细胞 还可在病毒刺激下分化成熟并产生大量的I型干扰素。
按照其来源，pDC可有三种分化途径：
ICAM-1 B7.2 ICAM-2
B7.I CCR7
B
髓样谱系
TLR1-6
LFA-1 CD58
CMP ‘单核’前DC
MHC II BDCA-2
HSC
CLP Flt3+DC前体
淋巴样谱系 浆细胞样前DC
TLR7 TLR9
dsRNA
RLR
朗格汉斯 间质DC CD4-CD8-CD4＋CD8- CD4－CD8＋ 浆细胞样
PS与TLR4而被激活，产生细胞因子、趋化因子和小分子脂质介质，启动炎症反应。 B. 巨噬细胞在Th1协助下杀灭胞内病原体。巨噬细胞无法清除进入吞噬体的胞内病原体（左上图），只有在激活的Th1细 胞释放IFN-和CD40配体后，巨噬细胞被进一步武装，其杀菌能力提高，形成吞噬溶酶体而杀灭病原体（右图和下图）。
注意巨噬细胞可为Th1的激活提供协助（提供活化的第一和第二信号）。
Phagocytosis of bacteria. Schematic diagram of the steps in phagocytosis: (1) attachment of a bacterium (red) to long membrane evaginations, called pseudopodia; (2) ingestion of bacterium, forms a phagosome, which moves toward a lysosome;(3) fusion of the phagosome and lysosome, releases lysosomal enzymes into the phagosome; (4) digestion or ingested material; and (5) release of digestion products from the cell.
信号转导分子 TNF-R, CD40, TRANCERANK-L
树突状细胞及其表达和分泌的各种免疫分子 LIR：白细胞免疫球蛋白样受体；Fascin：骨架蛋白
一、DC的起源、分布与分类 二、DC的分化发育 三、DC的表面标记 四、DC的免疫学功能 五、DC的临床应用
A MHC II MHC I CCL18 CD11c
(1) 来源于胸腺的pDC。 (2) 来源于骨髓造血干细胞的pDC。 (3) 来源于外周血的pDC。
迁移受体 CD11a, b, c，CD49d, CD88 E-黏附素,CD44变异体 CCR1,5,6,7，CXCR4，LIRs
与抗原摄取相关的受体 MMR, DEC-205, FcR,
FcR (CD32, CD64), ASGPR, TLR
黏附及协同刺激分子
CD50, CD54, CD58 CD80,CD86，LIRs
组织分布及分类
①淋巴样组织中的DC: 并指状DC (interdigitating DC, IDC)，定位于淋巴组织胸 腺依赖区, 能够有效地将抗原信息传递给T细胞, 属于成熟 DC。滤泡状DC (follicular DC, FDC)，是淋巴结浅皮质 区淋巴滤泡内的主要APC, 参与体液免疫应答。
单核/巨噬细胞 树突状细胞 自然杀伤细胞 粒细胞和肥大细胞 固有类淋巴细胞
单核/巨噬细胞
早在1939年，Ebert 和 Florey就发现体内单核细胞(monocyte)能 从血液迁移至不同组织和器官并发育分化为巨噬细胞(macrophage) 。 1969年，van Furth 和他的同事们进一步提出了单个核吞噬细胞系统 (mononuclear phagocyte system) 的概念。
二、异质性
➢根据是否具有运动性 ➢根据激活方式 ➢根据不同极化状态
单核吞噬细胞的组织分布
组织
外周血 一般组织 结缔组织 肝 肺 骨 肾 神经系统 腹腔 脾和淋巴结
细胞名称
单核细胞(monocyte) 巨噬细胞(macrophage) 组织细胞(histocyte) 肝枯否细胞(Kupuffer cell) 肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage) 破骨细胞(osterclast) 肾小球系膜细胞(mesangial cell) 小胶质细胞(microglial cell) 腹腔巨噬细胞 固定和游走的巨噬细胞
以分泌IL-10、 TGF-、 IL-1ra等细胞因子为主。
A
Toll样受体
甘露糖 受体 葡聚糖受体
三、识别模式
LPS受体 (CD14)
CR3 清道夫受体
《人类的TLR的分类、定位 和识别的PAMP》参见表 3-1
B
MHC I 类分子
CD40
NO O2•
MHC II 类分子
TNF 受体
B7分子
TNF-
DC
组织居留DC 组织居留M 如朗格汉斯细胞
旁路活化M （M2)
炎症性M （M1)
TIE2+M
功能
免疫
免疫
免疫,营养, 清道夫作用
免疫,组织修复 纤维化
免疫
血管形成
单核-巨噬细胞的发育分化
单核-巨噬细胞系统发育自骨髓，在经历了几种多能前体细胞阶段后，在CSF1和RANKL的刺激下分别形成骨髓巨噬细胞和破骨细胞。一部分前体细 胞进入外周血液循环，形成了单核细胞。根据单核细胞表面标志以及某些标志表达量的不同，其发育结果亦不相同：高表达ly6c的单核细胞可以发育 成DC细胞或者是组织居留DC；低表达ly6c的单核细胞在CSF1刺激下形成组织居留巨噬细胞，在寄生虫或者IL-4、IL-13的刺激下形成旁路活化性质的 M2型巨噬细胞，在GM-CSF、IFN-和TNF-的刺激下形成炎性的M1型巨噬细胞；还有另一部分表达TIE2标志的单核细胞，最终形成参与血管形成的 TIE2＋巨噬细胞。
免疫细胞：非淋巴细胞和固有类淋巴细胞
Immunocytes：Non-Lymphocytes and Innate-like Lymphocytes
非淋巴细胞和固有类淋巴细胞
除了 T细胞和B细胞以外的各种免疫 细胞,这些细胞主要参与固有免疫应答， 包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、自然 杀伤细胞、粒细胞和肥大细胞等。同时也 包括与淋巴细胞分化谱系有联系但主要在 固有免疫应答中发挥作用的固有类淋巴细 胞，即NKT细胞、 T细胞和B1细胞。
M2a
巨噬细胞的不同极化状态
在LPS或微生物代谢产物刺激下，巨噬细胞极化形成M1型（经典活化的巨噬细胞），分泌炎性细胞因子。在IL-4、IL-13的作用 下，巨噬细胞形成M2a型，以分泌IL-10、IL-1ra、CCL17等因子为主；在免疫复合物或某些TLR激动剂作用下，巨噬细胞极化 形成M2b型，以分泌IL-10、IL-1、TNF、IL-6等细胞因子为主；在IL-10或者糖皮质激素的作用下，巨噬细胞极化形成M2c型，
一、来源与分化成熟
二、异质性
三、识别模式
四、生物学功能
一、来源与分化成熟
Morphology of mononuclear phagocytes. A. Light micrograph of a monocyte in a peripheral blood smear. B. Electron micrograph of a peripheral blood monocyte. C. Electron micrograph of an activated tissue macrophage showing numerous phagocytic vacuoles and cytoplasmic organelles.
树突状细胞
树突状细胞 (dendritic cells, DC) 由2011年诺奖获得者Steinman和Cohn于1973年首 次发现，因其成熟后胞质向外伸展，形成许多类似于神经细胞轴突样或伪足样的膜性突起而 得名。这群细胞具有超强激活初始 T细胞的能力，是功能最强的专职抗原提呈细胞，为适应 性免疫应答的启动者。
CCL16 CCL18 CXCL13
M2c
精氨酸 酶 精氨酸酶
精氨酸 酶
CD80
MHC II
CD86 CCL1
IL-10,IL-1 MHC II
TNF, IL-6
M2b
IL-10, IL-1ra CXCR1, CXCR2 Decoy IL-1RII
CD23, CD163 MR, SR
CCL17, CCL18 CCL22, CCL24
DC
DC
DC
DC
DC
IFN-, IFN-
CXCR3
两类树突状细胞的表型特征及其发育分化途径
A.传统树突状细胞（cDC）和浆细胞样树突状细胞（pDC）的表型特点。成熟的传统DC（上侧）主要功能是激活初始T细胞。 该类DC有多种亚群，皆能有效地加工和提呈抗原，因为高表达 MHC II 类分子和协同刺激分子。未成熟的传统DC缺少多种表 面分子，但表达大量识别PAMP的受体，包括大部分TLR。浆细胞样DC（下侧）是一类抗病毒的“哨兵”，可借助胞质内TLR7、 TLR9 和 RIG-I 样受体（RLR）感知病毒DNA或RNA，通过信号转导大量产生抗病毒的I型干扰素。BDCA：血液树突状细胞抗原。
骨髓 血液 组织
CSF1
M-CFE
CSF1
单核母细胞 CSF1 CSF1
原单核细胞
单核细胞
LY6Chigh I
炎症
LY6Clow
II
IL-4,CSF1 GM-CSF
CSF1
IL-4 IL-13
CSF1 单核细胞
RANKL 破骨细胞前体
？
GM-CSF IFN-,TNF-
骨髓 巨噬细胞 破骨细胞 TEM
CXCL9 CXCL8 CXCL10 CCL2 CXCL11 CCL5 CXCL16 CCL3
CCR7
CD80 CD86
IL-12 IL-1 TNF IL-23
M1
MHC II
IL-6
ROI,RNI
IL-1R1
iNOS
TLR2,TLR4
IL-10 TGF- IL-1ra
CCR2
CD14,MR CD150,SR
②非淋巴样组织中的DC: 心、肺、肝、肾等器官结缔组织中的间质性DC (interstitial DC)；皮肤和胃肠上皮组织中郎格汉DC (Langerhans cell, LC)。属于非成熟DC。
③分布于淋巴管淋巴液中的DC称为隐蔽细胞（veiled cell）
cDC的分化发育
传统DC在血液中有两类前体细胞，即CD14+CD11c+CD1-单核细胞和 CD14-CD11c+ CD1+细胞，前者在GM-CSF、IL-4诱导下分化为DC，后 者在GM-CSF、IL-4和TGF-β诱导下分化为朗格汉斯细胞。
清道夫 受体
pMHC
脂质介质 趋化因子
CD40
溶酶体
LPS 细胞因子
胞内病原体感染 的巨噬细胞
吞噬体
Th1
CD40L
IFN- 吞噬溶酶体 Th1激活的 的巨噬细胞
被病原体激活的巨噬细胞行使吞噬功能并启动炎症反应
A.上图：巨噬细胞表达多种针对PAMP的PRR。左下图：病原体与PRR结合后被巨噬细胞摄入胞内形成吞噬体，吞噬体与 胞质溶酶体融合形成吞噬溶酶体，其中溶酶体酶杀伤和分解病原体后将其排出细胞外。右下图：巨噬细胞也可同时结合L
巨噬细胞表达的受体和表面分子
A.巨噬细胞；B.活化的巨噬细胞
四、生物学功能
1.参与固有免疫（对病原微生物的吞 噬和消化及杀伤和清除）
2.介导和促进炎症反应 3.参与调控适应性免疫应答（加工和
提呈抗原）
甘露糖
A
受体
溶酶体 葡聚糖 受体
病原体 吞噬体
吞噬 溶酶体
LPS受体 （CD14）
B
溶酶体
TLR4
抗原加工分子 Cystatin,DC-LAMP,钙调素
细胞因子 IL-12, IL-18, IL-6, IL-
15, TNF，趋化因子
抗原提呈分子 MHC 百度文库, MHC II, CD1
其他分子 CD2, CD9, CD83, CD95.p55 Fascin
细胞因子受体 GM-CSF, IL-1R, IL-10R, IL-4R, TGF-R
浆细胞样DC（pDC）的发育分化
CD14-CD11C-CD123 (IL-3Rα)+ pDC前体细胞在IL-3 的刺激下可以分化成未成熟pDC，在IL-3和CD40L的共 同刺激下则分化为成熟pDC。此外，这群pDC前体细胞 还可在病毒刺激下分化成熟并产生大量的I型干扰素。
按照其来源，pDC可有三种分化途径：
ICAM-1 B7.2 ICAM-2
B7.I CCR7
B
髓样谱系
TLR1-6
LFA-1 CD58
CMP ‘单核’前DC
MHC II BDCA-2
HSC
CLP Flt3+DC前体
淋巴样谱系 浆细胞样前DC
TLR7 TLR9
dsRNA
RLR
朗格汉斯 间质DC CD4-CD8-CD4＋CD8- CD4－CD8＋ 浆细胞样
PS与TLR4而被激活，产生细胞因子、趋化因子和小分子脂质介质，启动炎症反应。 B. 巨噬细胞在Th1协助下杀灭胞内病原体。巨噬细胞无法清除进入吞噬体的胞内病原体（左上图），只有在激活的Th1细 胞释放IFN-和CD40配体后，巨噬细胞被进一步武装，其杀菌能力提高，形成吞噬溶酶体而杀灭病原体（右图和下图）。
注意巨噬细胞可为Th1的激活提供协助（提供活化的第一和第二信号）。
Phagocytosis of bacteria. Schematic diagram of the steps in phagocytosis: (1) attachment of a bacterium (red) to long membrane evaginations, called pseudopodia; (2) ingestion of bacterium, forms a phagosome, which moves toward a lysosome;(3) fusion of the phagosome and lysosome, releases lysosomal enzymes into the phagosome; (4) digestion or ingested material; and (5) release of digestion products from the cell.
信号转导分子 TNF-R, CD40, TRANCERANK-L
树突状细胞及其表达和分泌的各种免疫分子 LIR：白细胞免疫球蛋白样受体；Fascin：骨架蛋白
一、DC的起源、分布与分类 二、DC的分化发育 三、DC的表面标记 四、DC的免疫学功能 五、DC的临床应用
A MHC II MHC I CCL18 CD11c
(1) 来源于胸腺的pDC。 (2) 来源于骨髓造血干细胞的pDC。 (3) 来源于外周血的pDC。
迁移受体 CD11a, b, c，CD49d, CD88 E-黏附素,CD44变异体 CCR1,5,6,7，CXCR4，LIRs
与抗原摄取相关的受体 MMR, DEC-205, FcR,
FcR (CD32, CD64), ASGPR, TLR
黏附及协同刺激分子
CD50, CD54, CD58 CD80,CD86，LIRs