脑淀粉样变性相关炎症反应的研究进展

脑淀粉样变性相关炎症反应的研究进展

本文原载于《中华神经病学杂志》2016年第1期脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是一种老年人常见的颅内微血管病变,主要病理特征是β淀粉样蛋白(amyloid β-protein ,Aβ)在大脑皮层及皮层下、软脑膜中及小血管的中外膜沉积[1]。CAA通常是散发性,发病率随年龄增长而增高,65~74岁2.3% ,80岁以上为100%[2,3]。CAA可见于健康老年人,更常见于阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)[4],70%~97.6%的AD存在CAA,因此被认为是AD的形态学标志[5];家族遗传性CAA发病率低、起病早且病情重[6]。CAA在临床上主要

表现为脑出血、脑缺血发作和认知功能障碍等。脑淀粉样变性相关炎症反应(CAA related inflammation,CAA-I)是其少见但较重要的临床表现,最新的对CAA-I认识认为CAA-I是一部分CAA患者出现的一种可逆性的脑病,相比CAA而言,其主要的临床症状是亚急性神经功能症状,如头痛、认知功能障碍、癫痫及脑卒中相关症状[7]。CAA-I又称为脑淀粉样变性相关原发性中枢神经系统血管炎、中枢神经系统

淀粉样血管病和肉芽肿性炎、脑淀粉样炎性血管病、脑淀粉样血管炎、脑淀粉样变性相关巨细胞动脉炎或β淀粉样蛋白相关性血管炎[7],这些名称显示出脑淀粉样变性和血管炎症反应的关系

[8,9,10,11,12,13,14]。下面将对CAA-I的病理机制、临床症状、诊断、治

疗方面的最新进展进行具体阐述。一、病理机制CAA-I的病理机制目前主要认为是由于Aβ的产生增加及清除减少导致Aβ的沉积[5,15,16,17],沉积的过程中改变了血脑屏障的通透性,影响正常的氧糖代谢,激活继发的炎性反应,最终导致退行性变,引起一系列症状。有研究发现CD4 +的T淋巴细胞在CAA周围聚集浸润,提示CAA-I存在炎症反应,且发现CAA-I脑脊液中Aβ抗体的表达增高,与血管周围Aβ和tau蛋白的沉积呈正相关,据此,推测CAA-I 可能是体内针对脑内循环系统内Aβ所产生的继发自身免疫反应[18];另外一项Aβ42的疫苗治疗AD患者的临床试验中,虽然因参与试验的298例试验者中18例发展为亚急性的脑膜脑炎而提前终止,但为CAA炎症反应机制提供了证据[19]。最新的一项Meta分析对CAA-I的病理类型进

行了分类总结,纳入155例CAA-I患者,结果显示血管周围炎和(或)血管炎是最常见

的病理类型,其中35.2%为血管炎伴或不伴肉芽肿型,14.8%为血管周围炎伴或不伴

肉芽肿型,50%介于上述两型之间[20]。二、临床表现及进程CAA-I在男女中的发病率相近,平均发病年龄为70岁,相对于CAA年轻,但较原发性中枢神经系统性血管炎患者发病年龄大

[14,21,22]。CAA-I主要表现为急性或亚急性的头痛、认知功能障碍、癫痫

发作及局灶性神经功能缺损,一小部分病人可

能会表现为短暂性脑缺血发作或者是类似脑卒中样发作[23]。最近的研究显

示认知功能障碍是CAA-I最常见的临床表现,认知功能障碍包括记忆缺失、失用、执行能力障碍、判断力受损等,最后导致严重的痴呆及行为受损;其次是头痛、癫痫发作;最后是局灶性的神经功能缺损[20]。而CAA-I 的临床进程是多变的,部分CAA-I患者经激素或免疫抑制剂治疗后可有临床症状及影像学的改善,但也有一些

患者病情会有波动性进展或不间断的进展[23,24]。三、辅助检查CAA-I 的患者血生化检查可有炎症指标的升高,例如血沉(ESR)、C 反应蛋白及血浆粘度等,但并不特异。脑脊液检查细胞数及蛋白可能会升高,有时还会有嗜酸性粒细胞的增高

[9,20]。最近一项关于CAA-I的研究发现,在CAA-I反应的急性期(acute phase of CAA-I,apCAA-ri),相比缓解期(the remission phase of CAA-I,rpCAA-ri),脑脊脑液中Aβ40、Aβ42和P-181 tau会相应地升高,同时会有抗Aβ抗体的升高,并且伴随着临床症状及影像学的改善,自身Aβ抗体也会回到正常水平,可溶解的Aβ及相应的轴突变性标志物也会相应减少[18],因此抗Aβ抗体可作为CAA-I急性被动免疫进展期的一个生物学标志物[25,26],并也有文献显示脑脊液中抗A β42抗体可能是CAA-I治疗效果监测的一个潜在的很有用的生物学标志物[27]。影像学MRI 显示对称或者非对称性的、斑片状或者汇合性的T2像或者是T2-FLAIR像的高信号伴或

不伴有水肿,并且有些患者会有脑膜或脑实质的强化,磁敏感加权成像显示多

发的皮质或皮质下的微出血;但亦有部分CAA-I无微出血灶及T2-FLAIR高信号[20,28]。脑电图可显示非特异性局灶性或全身性癫痫样改变。基因学检查:少数

CAA-I患者APOEε4等位基因和APOEε4/ε4基因型比例过高,支持APOE的ε4型可能发挥促进CAA-I。已经有研究证实APOE的ε4和增加的Aβ沉积有关,并且主要是增加血管的淀粉样变[29,30,31,32];也有研究证实APOEε4可提高补体或者是小胶质细胞的激活[33,34]。不论其机制如何,至少这种关系为CAA-I的诊断提供了一项支持证据。病理组织活检是诊断的金标准,组织取样应该是在影像学检查不正常的部位。但是,对于部分有典型临床症状及影像学检查不正常的患者,病理组织活检并没有炎症反应也不能排除CAA-I,因为存在取样有误的可能[5]。四、诊断及鉴别诊断: Kinnecom等[22]人在没有病理组织活检的情况下根据CAA-I 典型临床表现及影像学等相关检查制定了CAA-I的诊断标

准[22],具体内容见表1。但是根据临床症状、血液学检查、脑脊液检查、MRI平扫加增强、SWI及其他相关检查诊断CAA-I时有一定的局限性,确切的诊断需要以上检查加上淀粉样变性的组织学证据,包括脑实质或脑膜血管周围或者血管壁的炎症反应。表1脑淀粉样变性相关炎症反应的诊断标准