学术前沿小细胞肺癌的精准免疫:肿瘤突变负荷(TMB)
肿瘤突变负荷(TMB)是个什么东东
肿瘤突变负荷(TMB)是个什么东东之前不管是在做文件解读和数据库介绍的时候,都会提到一个叫做TMB的东西。
正好最近看文献有一篇简单的综述来说明TMB是什么。
所以这里就简单的翻译了一下。
有兴趣的可以看一看。
作为现代癌症治疗的新支柱,免疫肿瘤学正在彻底改变癌症治疗。
免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICI),包括抗PD-1和抗PD-L1等,通过释放免疫系统抗肿瘤反应的制动作用来发挥作用。
尽管ICI疗法取得了突破性的进展,但它并非没有副作用,也不是在所有患者中都具有理想的疗效。
因此,人们非常想找到可以识别对ICI治疗有良好反应的生物标志物。
目前在临床上使用的生物标记包括PD-L1免疫组化以及微卫星高不稳定性(microsatellite instability–high, MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)。
在2017年获得美国食品药品监督管理局批准pembrolizumab(anti-PD-1)可以用于晚期MSI-H / dMMR实体瘤,无论其肿瘤类型如何,这些肿瘤均在先前的治疗后进展。
这是美国食品药品管理局首次批准与肿瘤类型无关的分子生物标记物。
最后,尽管PD-L1和MSI-H / dMMR均已被确定为预测ICI反应的标志物。
但它们仍非完美,其灵敏度和特异性均不佳。
因此,需要继续寻求更好的ICI治疗反应预测,其中一种新兴的生物标志物就是肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)。
简而言之,TMB是肿瘤内存在的突变数。
由于许多使用该生物标记物的原始研究都是基于外显子测序计算的,因此通常将其视为基因组(外显子组)编码区内存在的突变数。
但是,由于用于计算TMB的测试方法已经扩展到各种靶向基因测序面板(gene sequencing panels),其覆盖范围远小于全外显子组。
【ASCO 2017】“热议话题:肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”
【ASCO 2017】“热议话题:肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”蔡修宇教授:免疫检查点抑制剂开辟了肿瘤治疗的新时代,但对于生物标记物的寻找在一定程度上限制了其疗效。
既往研究证实TMB升高与疗效呈正相关。
您怎么看待这个问题?Siraj Ali 教授:TMB的定义非常重要,它指的是一份肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。
TMB是如何真正起作用的呢?我们知道,体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平,产生新的抗原,蛋白片段或多肽段等,这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原,激活T细胞,引起免疫反应。
因此,当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时,就可以产生很多新的抗原。
目前,在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。
蔡修宇教授:韩教授对此的观点如何?韩宝惠教授:TMB是本次大会讨论的热门话题。
TMB是在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面的新尝试,与传统免疫治疗以及PD-L1的检测是互补的关系,甚至在未来具有更大的优势。
要把TMB与驱动基因的概念区分开来。
针对突变型患者,驱动基因用来预测靶向药物疗效是有效的,我们之所以讨论TMB,其原因在于其对于野生型驱动基因的患者指导免疫治疗具有重要作用。
今年ASCO会议上有大量关于TMB的报道,弥补了之前PD-L1检测的缺陷,我认为TMB的应用前景非常好。
但目前尚无中国人TMB和疗效之间相关性的数据。
Section 2:2017 ASCO TMB研究进展蔡修宇教授:请两位专家对摘要1972中关于非小细胞肺癌患者检测TMB的相关内容发表评论。
Siraj Ali 教授:摘要1972是关于NSCLC中BRAF基因融合检测的。
如刚刚韩教授所言,目前NSCLC 可以分为驱动基因阳性和野生型两类。
对于驱动基因阳性的患者,如EGFR突变和ALK融合的NSCLC,这类患者的TMB 通常较低,因为这类癌症中已经存在一个优势基因,所以整体的TMB较低。
-如何看懂基因检测报告之肿瘤突变负荷(TMB)?-
如何看懂基因检测报告之肿瘤突变负荷(TMB)?作者大乘我们在看一份基因检测报告时,常常会看到有对肿瘤突变负荷(TMB)的描述。
那么,什么是TMB?这个TMB 检测有什么临床意义?肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)通常指一份肿瘤样本中(肿瘤组织或外周血)全外显子测序或靶向测序所检测基因区域每兆碱基中发生的体细胞非同义突变或所有突变的数目(计算公式即:突变个数/检测的外显子Mb长度)。
TMB计算的体细胞突变包括点突变和插入/缺失突变,去除驱动突变(与肿瘤治疗、诊断、预后密切相关的突变,包括热点突变、药物靶点突变、癌基因功能激活突变和抑癌基因功能失活突变)。
由于TMB计算去除了可能影响免疫治疗效果的驱动突变,在极端情况下不排除出现TMB=0 的可能。
因而TMB = 0 仅表示检测样本在本产品的TMB 分析方法的结果,并不等同于检测样本中没有突变。
TMB 受多种因素的影响,包括外源性诱变因素,如吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等,以及内源性因素。
高度微卫星不稳定性(MSI- H)、DNA 错配修复缺陷(dMMR)以及含有 POLE 和 POLD1 基因编码的 DNA聚合酶校正域突变的患者往往TMB高。
与不吸烟的人相比,吸烟的肺癌患者有更高的TMB值。
TMB 在不同瘤种,生物特征和患者特征都有不同。
最高见于皮肤鳞癌,黑色素瘤,NSCLC,最低见于葡萄膜肿瘤,胰腺癌;吸烟患者 TMB 常较高;不同种族和性别中 TMB 也不同。
TMB与免疫治疗客观反应率(ORR)相关性的换算公式为ORR = 10.8 × ln(TMB)-0.7(上图中,横坐标为TMB,纵坐标为对应的预期ORR。
TMB 可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度,预测多种肿瘤的免疫治疗疗效TMB 水平分为:TMB 低 (1-10mutations/MB),TMB 中等(10-19 mutations/MB),TMB 高(≥ 20 mutations/MB)。
肿瘤突变负荷tmb的描述
肿瘤突变负荷tmb的描述
摘要:
1.肿瘤突变负荷(TMB)的定义和作用
2.TMB与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗反应的关联
3.TMB的检测方法及其在癌症治疗中的应用
4.高TMB对肿瘤免疫治疗的意义
正文:
肿瘤突变负荷(TMB)是一个新兴的癌症治疗术语,它主要是指引起肿瘤的基因突变数量。
这个指标正在成为预测肿瘤患者对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗反应的重要生物标志物。
TMB的定义是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。
简单来说,它就是肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。
突变数量越大,说明肿瘤细胞的异质性越高,这有可能被人体免疫系统察觉,从而启动免疫系统的自我防御机制。
近年来,研究发现TMB与ICI治疗反应之间存在关联。
许多临床试验表明,高TMB水平的肿瘤患者对ICI治疗的应答率较高,预后也较好。
比如在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域,高TMB患者对ICI治疗的疗效显著。
然而,TMB的检测方法市面上的检测方法主要是针对靶向测序编码区每百万碱基(Mb)的体细胞突变数目,包括点突变和插入缺失。
这个检测需要由正规医院的专业肿瘤医生进行分析判断,以确定治疗方案。
总的来说,TMB是一个具有广泛应用前景的生物标志物。
它可以帮助预测
患者对免疫治疗的应答,指导治疗方案的制定,尤其是对于高TMB的患者,免疫治疗可能带来更好的疗效。
《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020 年版)》要点
《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020 年版)》要点以免疫检查点抑制剂(ICIs)为主的免疫治疗显著提高了晚期恶性肿瘤患者的客观缓解率(ORR)和总生存期(OS),然而整体单药有效率不足20%,且费用普遍较高,也常伴随不同程度的免疫相关不良反应。
因此,亟需寻找准确可靠的生物标志物筛选免疫治疗的潜在获益患者。
以肿瘤基因变异数目为特征的肿瘤突变负荷(TMB)显示出与ICIs疗效的相关性,但在临床研究和实践过程中TMB评估尚缺乏统一标准。
1 TMB的定义TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对(Mb)体细胞非同义突变的个数,可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度,已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。
【专家共识】:TMB 一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数,通常用每兆碱基有多少个突变表示(XX 个突变/Mb)。
TMB评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响,临床应用前应了解TMB的适用范围。
不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性。
TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力,与DNA修复缺陷密切相关,在多种肿瘤中dMMR和MSI-H患者具有较高的TMB。
2 TMB的临床意义2.1 组织TMB可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物【专家共识】:tTMB是一个新兴的独立ICIs治疗疗效预测标志物,与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs联合治疗的疗效相关,已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。
推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者,尤其是高TMB的患者进行TMB检测,有助于扩大免疫治疗获益人群。
中国人群TMB的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。
2.2 血液TMB与tTMB具有显著相关性【专家共识】:目前研究证据显示在NSCLC中bTMB与tTMB 具有显著相关性,但bTMB 检测无统一标准。
多项回顾性研究发现高bTMB与NSCLC患者接受单药ICIs治疗获益显著相关,但尚未获得高级别前瞻性临床研究证实。
肿瘤突变负荷tmb的描述
肿瘤突变负荷 (TMB)1. 介绍肿瘤突变负荷 (Tumor Mutational Burden, TMB) 是指肿瘤细胞中突变的数量。
它是评估肿瘤基因组的突变负荷程度的一种指标。
TMB的测量可以帮助医生预测肿瘤的发展和预后,以及指导治疗决策。
2. TMB的测量方法TMB的测量通常是通过测序肿瘤样本的DNA来完成的。
下面是常用的测量方法:2.1 全外显子组测序全外显子组测序 (Whole Exome Sequencing, WES) 是一种测序方法,可以测量肿瘤细胞中所有外显子区域的突变。
WES可以帮助确定肿瘤细胞中的突变类型和数量,从而计算出TMB。
2.2 靶向测序靶向测序 (Targeted Sequencing) 是一种选择性测序方法,通过针对特定的基因组区域进行测序,可以更快速、更经济地测量TMB。
靶向测序通常选择与肿瘤相关的突变热点区域进行测序,例如常见的癌症相关基因。
2.3 整体基因组测序整体基因组测序 (Whole Genome Sequencing, WGS) 是一种测序方法,可以测量肿瘤细胞中整个基因组的突变。
WGS提供了最全面的突变信息,但也需要更高的测序成本和数据分析复杂度。
3. TMB的临床意义3.1 预测免疫治疗响应TMB被认为是预测免疫治疗响应的重要指标之一。
高TMB的肿瘤通常具有更多的突变,产生更多的新抗原,从而增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。
因此,高TMB的肿瘤患者可能更容易从免疫检查点抑制剂等免疫治疗中获益。
3.2 预测预后TMB也与肿瘤的预后相关。
一些研究表明,高TMB的肿瘤患者通常具有较好的预后,可能与免疫系统的活性和肿瘤细胞的易感性增加有关。
然而,预后与TMB之间的关系还需要进一步的研究来确认。
3.3 指导治疗决策TMB的测量结果可以帮助医生指导治疗决策。
例如,对于高TMB的肿瘤患者,免疫检查点抑制剂可能是一个有效的治疗选择。
此外,TMB还可以作为肿瘤的生物标志物,用于评估治疗的效果和监测肿瘤的进展。
TMB-肿瘤突变负荷:能够预测免疫治疗效果的又一标志物
TMB-肿瘤突变负荷:能够预测免疫治疗效果的又一标志物肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出,给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。
目前已经获批的PD-1/PD-L1抗体包括百时美施贵宝的PD-1抗体Nivolumab(O药)、默沙东的PD-1抗体Pembrolizumab(K药)以及罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(T 药)。
但是,截至目前,只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应。
如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效,是全世界科学家、临床医生和患者都在关注的问题。
目前,我们比较熟悉的预测指标主要包括PD-L1表达的高低、MSI存在状态以及一些基因的突变状态。
根据已经发表的临床数据:PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。
不过,PD-L1阴性的患者也有可能获益,只是概率低些。
当然,免疫治疗受到大家高度关注的同时,针对免疫治疗效果的预测指标也在不断更新。
近期,随着BMS公布CheckMate -032的试验结果,肿瘤突变负荷(TMB)又重新引起大家的关注。
这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验,分成两组:一组接受PD-1抗体O药治疗,一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗。
在整体意向治疗患者(n=401)中,Opdivo 单药治疗的客观缓解率为11%,联合用药组的数据为 22%,结果差强人意。
但是在亚组分析中,211 名患者得到了可评估的肿瘤突变负荷数据并分拆成了高、中、低三个肿瘤突变负荷水平。
结果显示:高TMB 组相对于中低TMB组的ORR都是直接翻倍的节奏,高TMB患者接受双药联合治疗后,ORR为 46%,而中低TMB的患者治疗后的ORR 率分别为 16%、22%。
接受 Opdivo 单药治疗的肿瘤突变高、中、低负荷的患者的ORR分别为21%、7%、5%。
更令人惊喜的数据是高TMB患者接受双药联合治疗,达到一年生存期的患者比例为62%,而中低水平患者则分别为20%、23%。
肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值
肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值
殷悦;张羽白;邢丽娜
【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》
【年(卷),期】2018(017)009
【摘要】随着人们对肿瘤免疫研究的深入,免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在临床试验及实践中获得了满意疗效,但客观缓解率较低,其疗效暂不明确.目前有效预测免疫治疗疗效的标志物一直没有定论.多项临床试验表明肿瘤突变负荷(TMB)与T 淋巴细胞识别抗原及免疫疗效呈正相关,可用于预测免疫检查点抑制剂的疗效,但TMB预测免疫治疗疗效尚存在一定的局限性.为此,本文综述了TMB对非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效的预测价值及目前应用的局限性.
【总页数】4页(P717-720)
【作者】殷悦;张羽白;邢丽娜
【作者单位】哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨 150086;哈尔滨市第一医院泌尿外科,哈尔滨 150010;哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨150086
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.肿瘤突变负荷对肺癌免疫治疗疗效的预测价值 [J], 撒焕兰;马克威;高勇;王德强
2.肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗效果的预测价值 [J], 李思妮; 王鑫; 白桦;
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3.肿瘤突变负荷作为非小细胞肺癌免疫疗效预测标志物的研究进展 [J], 吴鹏; 赵玉梅; 杨玲麟
4.肿瘤突变负荷对结直肠癌患者免疫治疗疗效的预测价值 [J], 张奥伦;殷婷;张西志
5.肿瘤突变负荷对PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌临床疗效预测的Meta 分析 [J], 沈仕俊;王巧丽;杨金江;李国剑;李孟丽;张小丽;甘平
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tmb肿瘤突变负荷正常范围_概述说明以及解释
tmb肿瘤突变负荷正常范围概述说明以及解释1. 引言1.1 概述肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,简称TMB)是指癌细胞中的基因突变数目。
多年来,研究人员一直致力于研究TMB在肿瘤发展和治疗中的潜在作用。
正常范围的TMB值对于肿瘤诊断、预后评估和免疫治疗策略选择具有重要意义。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面来介绍和解析TMB的正常范围及其临床意义:首先,我们将定义和背景相关概念,包括TMB的基本原理和测量方法;接着,我们将探讨TMB与肿瘤免疫治疗之间的关系,包括与免疫检查点抑制剂疗效的关联性以及对肿瘤进展、预后和治疗应答的潜在作用;然后,我们将讨论已有的研究结果并提出进一步验证TMB正常范围可行性的建议;最后,我们将探索未来可能改善测定方法并进行标准化探索的前景。
1.3 目的本文的目的在于全面介绍和解释TMB的正常范围,探讨其与肿瘤免疫治疗之间的关系,并讨论其临床意义和展望。
通过对现有研究结果的综述和分析,我们希望揭示TMB作为一项潜在生物标志物的重要性,并对未来研究方向提出展望,为临床医生和科研人员提供参考和指导。
2. TMB肿瘤突变负荷正常范围2.1 定义与背景TMB,即肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden),是指肿瘤细胞中发生的突变数量或频率。
它通常通过评估肿瘤样本的基因组DNA中突变的总数来表示。
良性细胞的DNA也会发生随机错误复制过程中的突变,而癌症细胞由于多种原因(如紫外线辐射、化学物质暴露等)更容易积累突变。
在过去几年里,人们对TMB在癌症领域的潜在临床意义产生了广泛兴趣。
一些早期研究表明,高TMB水平可能与肿瘤免疫治疗的反应性和预后有关。
因此,确定TMB的正常范围对于将其作为一种重要预测指标以及治疗决策工具至关重要。
2.2 TMB测量方法目前存在多种方法来测量TMB,包括外显子组测序、全基因组测序和靶向深度测序等。
这些方法使用不同的技术和分析策略来评估肿瘤样本中的突变负荷。
Nature Cancer:肿瘤突变负荷(TMB)在癌症免疫治疗中的效用、挑战和未解决的问题
Nature Cancer:肿瘤突变负荷(TMB)在癌症免疫治疗中的效用、挑战和未解决的问题FDA批准肿瘤突变负荷(TMB)以10mut/Mb作为帕博利珠单抗的肿瘤未知生物标志物有何利?在过去十年中,TMB作为免疫治疗生物标志物的观点是如何演变的?Valsamo Anagnotou:TMB被定义为癌症基因组编码区域的非同义序列基因突变的数量,通常按照每兆基因组序列的突变数量计算。
TMB可能驱动有效的抗肿瘤免疫反应,并最终导致免疫治疗的持续临床反应。
抗肿瘤免疫反应可以由突变相关的新肽驱动,这些新肽被新抗原反应T细胞识别为非自我,在T细胞个体发生过程中逃脱了负选择。
在非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤患者中进行的多项研究,经确了TMB作为免疫检查点阻断(IC)反应的生物标志物,最终FDA批准TMB作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗的伴随诊断生物标志物。
因此,对于具有不同分布和不同肿瘤谱系动态范围的生物标志物,采用固定的泛癌阈值具有挑战性,并限制了TMB作为癌症免疫治疗的预测性生物标志物的广泛应用。
重要的是,TMB作为癌症基因组编码区域中体细胞突变数量仍存在一些缺点,这些缺点超出了目前的技术挑战,即基于TMB的肿瘤异质性只是决定有效抗肿瘤免疫反应的特征组成的一部分。
Albeto Bardelli:TMB能够获批作为帕利珠单抗适应症的生物标志物,主要依赖于该药物对那些可能受益于抗PD-1但其肿瘤组织学尚未在大型临床试验中广泛测试的患者的可及性。
在多队列非随机2期研究KEYNOTE-158中,发现帕博利珠单抗治疗的晚期实体肿瘤患者的TMB与预后相关,并确定了一组对免疫治疗有反应的患者。
TMB > 10 mut/Mb患者的客观缓解率为29%,TMB < 10 mut/Mb组的客观缓解率仅为6%。
如上所述,卢梭等团队的一项分析表明,将高TMB与免疫治疗反应联系起来的驱动力是错匹配修复或聚合酶E和聚合酶D基因的改变,这是TMB高癌症(至少在结直肠癌)中高突变的最大决定因素。
2022小细胞肺癌的免疫治疗研究进展(全文)
2022小细胞肺癌的免疫治疗研究避展(全文)摘要肺癌的发病率和病死率在所有恶性肿瘤中呈逐年上升的趋势,真中小细胞肺癌(S CLC)约占所高肺癌的14%。
由于SCLC阜期不易发现易复发转移,治疗效果不佳,平均5年生存率不超过10%。
曾有研究显示化疗对34%~85%的SCLC有效,但疾病进展迅速,后续二线治疗效果很不理想。
随着美国食晶药昂监督管理局批准卡铠依托泊音联合抗程序性细胞死亡配体1即制剂atezolizumab作为一统治疗,单药抗程序性细胞死亡蛋白1抑制剂ni volumab和pembrolizumab作为三线治疗,免疫检查点抑制剂逐渐进入SCLC的治疗中。
现对SCLC免疫治疗的临床研究及生物标志物研究进展进行综述。
因小细胞肺癌(s mall cell lung c ancer , S CLC)较少行手术切除,诊断性i3检样本通常较小E伴有坏死,在疾病发展过程中不易获得重复的样本,故SCLC通过组织样本进行分析的研究受到一定限制。
尽管如此,仍有一些关于免疫检查点抑制剂(i mmune checkpoint inhibitors , ICI)的研究应用于SCLC患者,并在未来的研究领域提供了更好的思路。
本文对于SCLC 患者使用ICI相关的临床数据及生物标志物进行了综述。
1 免疫治疗概述免疫系统是人体自我保护的屏障,人体通过”免疫监视”辨别并清除癌变细胞,对抗肿瘤细胞侵袭和维持机体正常有序运行。
20世纪的酋届诺贝尔奖(1901年)授予免疫学领域中的免疫血清疗法,2018年授予免疫学领域中的肿瘤免疫治疗(11的应用)[1,2)。
1(1是一类免疫调节因子,可通过特异性结合T细胞或肿瘤细胞表面免疫负性调节因子对T细胞活性产生影响,从而实现对肿瘤的精准治疗[3,4)。
2 ||伍床研究2.1 一线治疗在SCLC患者的一统治疗中,因真对化学疗法的敏感性可导致治疗期间大量肿瘤细胞死亡和新抗原程放[5]。
理论上,1(1与化疗联合可成为一种高效的治疗方法。
sclc 生物标志物tmb解读
SCLC生物标志物TMB解读一、背景介绍1.1 小细胞肺癌(SCLC)简介小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性的肺癌类型,约占所有肺癌病例的10到15。
与非小细胞肺癌相比,SCLC增殖速度更快、生物学行为更具侵袭性,且易发生转移。
传统的化疗和放疗对SCLC的治疗效果不佳,因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。
1.2 肿瘤突变负荷(TMB)的重要性肿瘤突变负荷(TMB)是指单位面积内肿瘤细胞基因组发生突变的程度。
高TMB的肿瘤通常具有更多新抗原,更容易被免疫系统识别,因此对免疫治疗药物更为敏感。
近年来,TMB成为肿瘤免疫治疗的重要生物标志物,对于指导临床治疗具有重要意义。
二、SCLC生物标志物TMB解读2.1 TMB在SCLC中的意义研究发现,相较于非小细胞肺癌,SCLC的TMB通常更高。
这意味着SCLC患者更有可能从免疫治疗中获益。
TMB还可以作为预后评估的重要指标,高TMB通常与较好的预后相关。
2.2 TMB检测方法目前,检测TMB主要依赖外显子组测序技术。
随着技术的进步,高通量的测序评台已经能够快速、准确地评估肿瘤患者的TMB水平。
基于外显子组测序数据的TMB检测也已纳入临床实践,并得到了广泛的应用。
2.3 TMB与免疫治疗的关系针对SCLC的免疫治疗已经逐渐显示出潜力,而TMB的高低直接影响了肿瘤对免疫治疗药物的敏感性。
对于SCLC患者来说,TMB的准确检测和解读对于明确治疗策略具有重要的意义。
三、临床应用与展望3.1 TMB在SCLC治疗中的应用目前,一些临床研究已经证实,SCLC患者的TMB水平与免疫治疗的疗效密切相关。
TMB已经开始被引入临床实践,用于筛选适合免疫治疗的患者。
而且,针对TMB高的SCLC患者,专门的免疫治疗方案也正在研究中。
3.2 TMB的未来展望随着肿瘤免疫治疗的发展,TMB作为免疫治疗的预测指标将会更加精确地应用于临床实践中。
随着技术的进步,TMB的检测成本将逐渐下降,使更多的患者受益于精准的免疫治疗。
肿瘤生物标志物TMB的挑战和研究进展
肿瘤生物标志物TMB的挑战和研究进展肿瘤突变负担(TMB),定义为癌症基因组中存在的体细胞非同义突变总数,在癌症类型中各不相同。
TMB是衡量肿瘤突变数量的指标;突变越多,新抗原越多,其中一个或多个自身新抗原具有免疫原性并触发T细胞反应的几率就越高。
许多研究报告了较高的TMB和ICI疗效之间的联系,表明TMB可能是一个良好的预测性生物标记物。
2020年6月16日,FDA批准了Pembrolizumab用于治疗不可切除或转移性的高肿瘤组织样本突变负荷(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者。
然而,TMB对所有癌症类型的适用性和最佳阈值仍尚待确定。
目前,对TMB的研究正在沿着三条主要途径推进:通过实验室中严格的质量控制措施,包括减轻混淆因素,如有限的小组范围和低肿瘤纯度,加强TMB评估;通过引入克隆、持续性或HLA校正的TMB、肿瘤新抗原负荷和突变特征等创新概念,完善传统的TMB框架;以及TMB与已建立和新兴的生物标志物的整合,如PD-L1表达、微卫星不稳定性、免疫基因表达谱和肿瘤免疫背景。
鉴于TMB在癌症发病机制和免疫系统识别肿瘤能力中的关键功能,深入理解TMB 的基本原理和持续进化对肿瘤学领域至关重要。
TMB的定义及测定TMB的概念定义是肿瘤标本中出现的突变总数。
根据不同的方法,针对TMB考虑的基因改变类型的实际定义有所不同。
TMB的特征最初是通过全外显子组测序(WES)来完成的,WES本质上认为遗传改变仅限于外显子(编码区域)。
WES的TMB计算包括编码区的非同义突变,并通过减去匹配的正常样本排除种系变化。
基金会医学开发的324个基因(相当于1.1MB编码基因组)的全面基因组分析检测试验(FoundationOne),被证实是WES对TMB的准确评估。
最近,FDA批准了该检测方法,作为对于>10个突变/Mb的TMB患者使用pembrolizumab的辅助诊断。
FoundationOne分析还包括其TMB中的同义突变和内含子区的插入缺失标记(Indels),这些都不包括在WES 中。
肿瘤突变负荷tmb的描述
肿瘤突变负荷(TMB)的描述什么是肿瘤突变负荷(TMB)?肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,简称TMB)是指肿瘤细胞中发生的基因突变的数量。
它可以用来评估肿瘤细胞基因组的稳定性以及肿瘤对免疫治疗的敏感性。
TMB与肿瘤发生发展的关系在正常细胞中,基因组会经常发生一些突变,但这些突变通常会被修复系统修复掉。
然而,在癌细胞中,由于DNA修复机制异常或失活,这些突变就会积累起来,导致TMB升高。
高TMB通常意味着肿瘤细胞的基因组不稳定性较高。
这种不稳定性可能导致癌细胞增殖、侵袭和转移能力增强,从而加速肿瘤的发展和进展。
如何检测TMB?目前,检测TMB主要通过对肿瘤样本进行全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES)或靶向测序(Targeted Sequencing)来实现。
WES可以测定所有编码蛋白质的外显子序列,而靶向测序则针对特定基因或区域进行测定。
在测序完成后,可以使用一些计算方法来估计TMB。
常用的方法是将检测到的突变数量与肿瘤样本中的碱基总数进行比较,得到一个突变频率。
这个频率通常以每兆(million)碱基对(mut/Mb)来表示。
TMB与免疫治疗的关系TMB被认为是预测肿瘤对免疫治疗反应性的一个重要指标。
高TMB的肿瘤通常具有更多突变源,这些突变可能产生新抗原(neoantigen)。
新抗原是由突变蛋白质产生的肽段,在癌细胞表面呈现给免疫系统,并激活免疫细胞攻击癌细胞。
在某些情况下,高TMB与免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors,ICI)治疗的临床反应性显著相关。
ICI可以通过阻断抑制免疫应答的信号通路,增强患者的免疫系统对肿瘤的攻击能力。
高TMB的肿瘤通常具有更多新抗原,因此更容易被ICI识别并引发免疫反应。
TMB在临床中的应用近年来,越来越多的临床试验和研究将TMB作为预测免疫治疗反应性的指标。
通过检测患者肿瘤样本中的TMB水平,可以帮助医生判断患者对免疫治疗的敏感性和预后。
TMB:肿瘤突变负荷简介
TMB:肿瘤突变负荷简介肿瘤的免疫疗法是即手术,放疗,化疗等传统治疗手段之后兴起的一种新型的治疗手段,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤,非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗中取得了不错的进展。
然而该疗法也存在响应率低的问题,只有10-30%的肿瘤患者可以从该疗法中获益,为了精确筛选出免疫疗法的目标群体,科学家先后尝试了多种marker。
最直接的想法是将肿瘤组织中PD-L1的表达水平作为marker, 应用免疫组织化学法检验患者肿瘤组织PD-L1的表达情况,如果高表达,则说明该患者有可能从免疫疗法中获益。
然而这里表达水平的高低并没有明确的阈值来区分,而且临床研究发现,低表达或者不表达PD-L1的患者也能从抗PD-L1治疗中获益,这说明PD-L1的表达水平作为marker,其可靠性有待商榷。
肿瘤突变负荷 tumor mutation burden, 简称TMB,代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度,用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度, 单位为mutations/mb。
肿瘤的发生是体细胞突变引起的,体细胞在致癌因子的作用下发生基因突变,部分突变细胞经过DNA自我修饰恢复正常,一部分细胞死亡,还有部分突变细胞在其表面表达出新的抗原。
正常情况下下,机体的免疫系统可以识别这些抗原,然后通过免疫应答反应来清楚这些突变的细胞,但是肿瘤细胞可以通过抗原的异常表达或者肿瘤微环境的调节,来实现免疫逃逸,继续分裂生长,形成肿瘤。
TMB的概念中只针对了蛋白编码区的非同义突变,因为只有这些突变才有可能使得肿瘤细胞产生新抗原。
TMB越高,肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多,被免疫系统识别的概率越高,免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后,杀伤这些肿瘤细胞的概率越大。
将TMB划分为以下3个层级1.low TMB : 1-5 mutations/mb2.intermediate TMB : 6-19 mutations/mb3.high TMB : > 20 mutations/mb已经有大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关,具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别,免疫疗法对该患者有效的概率也更高。
1年生存率翻倍!肿瘤突变负荷可有效预测I-O疗效
1年生存率翻倍!肿瘤突变负荷可有效预测I-O疗效BMS 10月16日公布了CheckMate -032研究中基于肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)这一标记物评估Opdivo+Yervoy 二线治疗小细胞肺癌疗效的数据。
根据之前公布的数据,在401例接受意向性治疗(ITT)的复发SCLC患者中,Opdivo 单独用药的ORR为11%,Opdivo+Yervoy的ORR为22%。
其中211例(53%)患者具有可评估的TMB检测结果,并分为TMB高、中、低亚组。
最新结果则显示,Opdivo+Yervoy治疗组中,TMB较高SCLC患者的ORR为46%,1年生存率为62%。
TMB中等或较低患者的ORR 分别为16%和22%,1年生存率分别为20%和23%;Opdivo单药治疗组中,TMB较高患者的ORR为21%,1年生存率为35%。
TMB中等或较低患者的ORR分别为7%和5%,1年生存率分别为26%和22%。
BMS未公布更多安全性数据方面的信息。
TMB定义为全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目,用于定量评估肿瘤细胞携带的突变,被认为是预测患者对I-O疗法的应答水平的有效分子标记物。
纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心Matthew D. Hellmann教授指出:“CheckMate-032研究的探索性数据是首次证明TMB可以作为分子标记物区分I-O疗法对不同患者的疗效。
未来可以进行更多研究考察TMB在肺癌以及不同肿瘤中的应用CheckMate-032是一项正在进行的I/II期、开放标签研究,在晚期或转移性实体瘤患者中考察Opdivo 3mg/kg每2周1次单药疗法或者Opdivo 1 mg/kg +Yervoy 3 mg/kg 每3周1次治疗4个周期的安全性和疗效。
入组患者不考虑PD-L1表达水平,给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
主要终点是ORR,次要终点包括安全性、OS、PFS和应答持续时间(DOR)。
肿瘤突变负荷tmb的描述
肿瘤突变负荷tmb的描述【实用版】目录1.肿瘤突变负荷(TMB)的定义和意义2.TMB 与肿瘤治疗的关系3.TMB 的分类和检测方法4.TMB 在临床应用中的重要性5.TMB 的研究进展和前景正文肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)是指肿瘤基因组编码区中平均每百万碱基区域中检测到的体细胞突变数量。
TMB 可以反映肿瘤的基因突变程度,从而为临床治疗提供重要依据。
TMB 与肿瘤治疗的关系密切。
肿瘤的发生发展与基因在重要的编码序列发生突变相关。
TMB 越高,可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多,每个肿瘤的个性就越突出,越不同于正常细胞。
因此,TMB 可以作为预测肿瘤免疫治疗疗效的重要指标。
TMB 的分类和检测方法主要包括以下几个方面。
首先,根据 TMB 的水平,可分为低突变负荷组、中突变负荷组和高突变负荷组。
具体数值需要由专业医生进行分析判断。
其次,TMB 的检测方法包括全外显子测序、全基因组测序等。
检测 TMB 的方法在不断发展,以提高检测的准确性和效率。
TMB 在临床应用中的重要性逐渐得到认可。
2018 年 11 月,肿瘤突变负荷 TMB 被写入 NCCN 指南。
TMB 可以帮助医生更好地了解患者的肿瘤特性,制定更合适的治疗方案。
对于免疫治疗,TMB 可以作为预测疗效的重要指标。
研究发现,TMB 较高的患者对免疫检查点抑制剂(如抗 PD-1和抗 PD-L1 等)的疗效更好。
尽管 TMB 在肿瘤治疗中的应用已取得一定成果,但仍面临许多挑战。
例如,如何准确地评估 TMB 水平以及如何将 TMB 与其他生物标志物相结合,以提高预测疗效的准确性。
肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识
肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识1. 引言肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其治疗一直是临床和科学界的重要挑战。
虽然传统的治疗手段如手术、化疗和放疗已在肺癌治疗中取得了一定的效果,但这些方法在提高生存率和减轻副作用方面仍有局限性。
近年来,免疫治疗作为一种新颖而潜力巨大的治疗模式引起了广泛关注。
1.1 肺癌的免疫治疗免疫治疗通过激活或增强患者自身免疫系统来攻击和抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
其中,抑制T细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)通路是当前最为被重视和广泛应用的策略之一。
该策略可以阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用,从而释放T细胞对肿瘤进行攻击。
然而,不同个体对于同一种免疫治疗药物的疗效差异很大,其中一个重要的原因就是肿瘤的免疫特性存在显著的个体差异。
因此,为了更好地预测和评估肺癌患者对免疫治疗药物的反应,寻找有效的生物学指标具有重要意义。
1.2 肿瘤突变负荷的概念及意义肿瘤突变负荷是指肿瘤细胞中发生的致癌基因突变数量的总和。
它被认为与肺癌的发展、进展以及治疗效果密切相关。
越高的突变负荷通常意味着存在更多新产生的抗原(neoantigen),这些抗原能够作为T细胞识别和攻击肿瘤细胞的目标。
一系列临床试验和观察研究表明,在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中,高突变负荷患者总体反应率更高,并且往往具有更长时间的无进展生存期和整体生存期。
这一发现引起了进一步关注,并在肺癌免疫治疗领域引发了一系列研究和探索。
1.3 共识的重要性然而,尽管肿瘤突变负荷在肺癌免疫治疗中的作用已受到广泛关注,但目前仍存在一些问题和争议。
例如,如何测量和评估肿瘤突变负荷的具体方法、不同技术平台之间的差异以及如何将这些信息应用于临床实践等。
因此,专家们的共识对于明确肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的重要性不言而喻。
本文旨在总结和讨论当前对肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的认知,并通过专家共识形成过程来提供科学指导和建议。
小细胞肺癌免疫治疗临床新进展
小细胞肺癌免疫治疗临床新进展摘要:小细胞肺癌为肺癌常见的临床类型,在肺癌中占比约为15%, 临床中确诊的80%以上患者均为晚期,由于小细胞肺癌容易出现复发与转移,同时化疗的疗效有限,其中位生存时间往往不超过1年,提示其疗效迫切需要改善与提高。
而自2019年O药(纳武利尤单抗)率先获得批准用于晚期小细胞肺癌的三线治疗以及后续的化疗+免疫治疗获批用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗,针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗(以下简称免疫治疗)无疑成为了小细胞肺癌临床治疗最重大的进展。
鉴于此,在下文中,我们将从临床应用角度对小细胞肺癌的免疫治疗最新进展作一综述,希望能够对临床治疗提供一定的帮助。
关键词:小细胞肺癌;免疫治疗;临床进展;The latest clinical progress of immunotherapy for small cell lung cancerAbstract: Small cell lung cancer is a common clinical type of lung cancer. It accounts for about 15% of lung cancers. More than 80% of patients diagnosed clinically are at advanced stages. Because smallcell lung cancer is prone to recurrence and metastasis, and theefficacy of chemotherapy is limited. The survival time of advanced SCLC(Small Cell Lung Cancer) is often no more than 1 year,suggesting that its efficacy urgently needs to be improved. Since 2019, nivolumab (an antibody against PD-1/L1) has been the first to be approved for the third-line treatment of advanced small cell lung cancer and subsequent chemotherapy plus immunotherapy has beenapproved for the first-line treatment of extensive-stage small celllung cancer, therefore, immune checkpoint blockade targeting PD-1/L1(Hereinafter referred to as immunotherapy) has undoubtedly become the most significant progress in the clinical treatment of small cell lung cancer. In view of this, in the following, we will review the latest progress in immunotherapy of small cell lung cancer from the perspective of clinical application, hoping to provide some help to clinical treatment:Keywords: small cell lung cancer; immunotherapy; clinical progress;小细胞肺癌免疫微环境:尽管小细胞肺癌患者的吸烟率较高,但是似乎吸烟史与患者接受免疫治疗的疗效其实并不存在关联。
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学术前沿小细胞肺癌的精准免疫:肿瘤突变负荷(TMB)
导读
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的10-15%,其中约75%的患者确诊时为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。
标准的一线治疗方法是以铂类为基础的两药联合,而对于进展的患者缺乏有效的治疗手段,且预后较差。
CheckMate032,一项多中心的开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,Nivolumab vs Nivolumab Ipilimumab(Nivo 1 ipil 3 vs Nivo 3 ipil 1)用于ES-SCLC患者,共216例入组,在有肿瘤组织的148例患者中,其中PD-L1≥1%的为25例(17%)。
联合用药组的ORR达23%及19%,Nivolumab单药组ORR为10%,单药及联合用药组的mOS分别为4.4个月及7.7个月、6.0个月。
3-4级不良反应率分别为单药组13%,联合用药组30%及19%。
这些数据表明免疫检查点抑制剂对于二线治疗选择较少的小细胞肺癌患者而言可能是一个不错的选择。
基于CheckMate032临床试验结果,《2017年NCCN指南:小细胞肺癌》推荐Nivolumab±Ipilimumab联合用药可用于ES-SCLC 的二线治疗(一线治疗后6个月内复发),无疑这给小细胞肺癌的患者带来的新的希望。
小细胞肺癌中的免疫标志物的探索不同于非小细胞肺癌(NSCLC),SCLC中PD-L1表达阳性的仅占18%,而NSCLC中PD-L1表达阳性占90%以上,且基于CheckMate032的临床试验结果,Nivo /or ipil的免疫疗效与PD-L1的表达无关。
SCLC是一种高TMB 的肿瘤,这可能是由于90%以上的小细胞肺癌患者均有吸烟史。
在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中,已经证实高TMB与更优免疫疗效的相关性。
本文是对CheckMate032回顾性分析,研究TMB与免疫药物获益的相关性。
患者入组及TMB检测
入组人群中共有211例有组织和血液样本可评估TMB的患者(图1),在可TMB评估的人群中,人群特征、临床获益(包括ORR、PFS以及OS)均与总入组人群特征相似,因此可以认为该部分可进行TMB评估的人群可以代表临床试验中所有入组人群。
图1患者的入组流程
TMB检测采用全外显子组检测方法,三分位阈值参考之前文献报道,低TMB组为0-143个突变,中TMB组和高TMB组分别为143-247个,≥248个突变。
对WES中315个基因的数据过滤分析,WES 与315检测TMB的一致性较高(图2)。
PD-L1表达与TMB无相关性,且PD-L1表达与ORR无相关性。
图2 Foundation One与WES检测一致性
评估TMB与临床获益的相关性
无论是Nivo单药还是Nivo ipili,高TMB组中的客观缓解率(ORR)最高,分别为(21.3%和46.2%),低TMB组仅有4.8%和22.2%,中TMB组为6.8% vs 16.0%(图3)。
Nivo ipili联合用药组的ORR要高于单药组。
按TMB四分位分析,也可以得到相类似结果,即TMB越高,ORR越高。
图3 TMB分层评价免疫药物的ORR
缓解组(完全缓解/部分缓解)在Nivo单药组和Nivo ipili联合用药组中的TMB均高于疾病稳定(SD)组或疾病进展(PD)组(图4)。
图4 肿瘤患者的缓解率与TMB相关性
Nivo单药组与Nivo ipili联合用药组分别为21.2%,30%,中TMB组为3.1%和8.0%。
对TMB的分析中也发现类似趋势(图5)。
两组的高TMB人群的总生存率分别为(单药组vs 联合用药组:35.2% vs 62.4%),低TMB组的两组1年OS率分别为22.1%和23.4%,中TMB组的1年OS率分别为26.0%和19.6%。
在高TMB组,联合用药的临床获益要高于Nivo单药组,而在低TMB组中,两者无显著差异(图5)。
图5 联合用药与Nivo单药组的1 year-PFS rate
结论
免疫检查点抑制剂已在小细胞肺癌(SCLC)中证实了持久的反应和令人鼓舞的生存,但预测标记物还不明确。
小细胞肺癌中PD-L1表达阳性的仅占18%,但SCLC是一种高TMB的肿瘤。
在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中,已经证实高TMB与更优免疫疗效的相关性。
本文是对全外显子组测序来评估肿瘤突变负荷对nivolumab单药疗效或联合ipilimumab对CheckMate 032中 SCLC患者的影响。
结果发现Nivo±ipil的功效在高肿瘤突变负荷的患者中更优。
Nivo ipil比
Nivo单药治疗在高TMB患者的三分位数中临床获益更大。
除此之外,小编要提醒大家的是,MSI-H的小细胞肺癌患者的免疫疗效也更好,2017年5月23日,FDA获批Pembrolizumab用于MSI-H/dMMR全实体瘤,其中提交FDA的临床试验数据中,有1例MSI-H的小细胞肺癌患者,经Pembrolizumab治疗后达到完全缓解(CR),缓解持续时间为8.9个月。
小细胞肺癌的精准免疫治疗:Nivo ipil联合好于Nivo单药,高TMB、MSI-H的SCLC临床获益更高。
不同MSI-H的癌症类型的客观缓解率
参考来源:/。