肺癌免疫治疗，你想看的都在这里

肺癌免疫治疗，你想看的都在这里医生简介美国FDA已经批准了四个免疫治疗药物可用于肺癌治疗，其中“K药”帕博利珠单抗和“O药”纳武利尤单抗已经在国内上市，帕博利珠单抗联合化疗也在国内获批肺癌一线治疗。

随着更多国外药物的引进和国产免疫治疗药物的陆续上市，免疫治疗的发展和临床应用更加值得期待。

Keytruda（帕博利珠单抗）*一线联合培美曲塞和铂类治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（EGFR/ALK变异阴性）*一线联合紫杉醇或nab-紫杉醇治疗转移性肺鳞癌（EGFR/ALK变异阴性）*一线单药治疗PD-L1 TPS≥50%转移性非小细胞肺癌患者（EGFR/ALK变异阴性）*单药治疗含铂化疗后进展的转移性PD-L1 TPS≥1%非小细胞肺癌患者（EGFR/ALK变异阳性患者应首先接受FDA批准的靶向治疗）Opdivo（纳武单抗）*治疗含铂化疗后进展的转移性非小细胞肺癌（EGFR/ALK变异阳性患者应首先接受FDA批准的靶向治疗）*三线治疗转移性小细胞肺癌（经过含铂类药物和至少一种其它疗法治疗后进展的患者）Tecentriq（阿特珠单抗）*一线联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂治疗成人转移性非鳞非小细胞肺癌（EGFR/ALK变异阴性）*治疗含铂化疗中/后进展的成人转移性非小细胞肺癌（EGFR/ALK 变异阳性患者应首先接受FDA批准的靶向治疗）*一线联合卡铂和依托泊苷治疗成人广泛期小细胞肺癌Imfinzi（度伐单抗）*无法手术的III期非小细胞肺癌同步放化疗（含铂）后的维持治疗Highlights of Prescribing Information– Keytruda/ Opdivo/ Tecentriq/ Imfinzi1、免疫治疗的现状如何？1.1 免疫治疗对鳞癌和非鳞非小细胞肺癌患者均取得显著的疗效改善KEYNOTE-189研究具有划时代的意义，非鳞非小细胞肺癌患者接受K药联合化疗显著改善了PFS和OS，缓解率显著提高且安全性良好。

N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092.KEYNOTE-407大型研究报告了对于肺鳞癌患者，K药联合化疗同样可以显著改善PFS和OS且安全性良好。

N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.需要注意的是，EGFR驱动基因突变的患者一线治疗应首选靶向治疗而非免疫治疗，靶向治疗失败的患者可选择免疫治疗。

现有的证据表明，免疫治疗主要适用于驱动基因野生型的患者，驱动基因突变的患者首选靶向治疗，而EGFR-TKI+免疫治疗不仅不能增强疗效，还会产生安全性问题。

1.2 小细胞肺癌免疫治疗有了“零的突破”小细胞肺癌一直是临床治疗中的一个难题，而如今免疫治疗不仅在非小细胞肺癌治疗中大显身手，在小细胞肺癌的治疗中也开始显现优势。

FDA批准阿特珠单抗联合化疗一线治疗成人广泛期小细胞肺癌患者。

NCCN指南推荐阿特珠单抗联合化疗治疗广泛期SCLC患者（1级），也推荐纳武单抗±伊匹单抗（2A级）和帕博利珠单抗（2A级）用于治疗复发患者。

NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cance -Version 1. 2019- October 10.2018去年，世界肺癌大会（WCLC）上发表的IMpower133研究显示阿特珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗显著改善广泛期SCLC患者生存。

WCLC-IMpower133 /2CvY9iTCheckmate 032研究显示SCLC患者二线治疗能够从免疫治疗中持久获益，尤其是联合治疗获益更显著。

TMB与纳武单抗联合伊匹单抗的疗效相关，TMB高的患者的ORR、PFS和OS有显著改善，而PD-L1表达状态对疗效没有影响。

Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4KEYNOTE-158小细胞肺癌II期研究队列结果显示，帕博利珠单抗二线或三线治疗晚期SCLC患者获得良好的生存改善，且PD-L1表达水平能够预测疗效。

ASCO 2018. Abstract 8506.2、免疫治疗方案如何选择？根据已有的研究结果，可以得出共识：1. 在NSCLC的治疗中，二线接受免疫治疗的疗效完胜化疗。

2. 对于PD-L1>50%的NSCLC患者来说，免疫单药疗效完胜化疗；对于PD-L1低表达的患者来说，免疫联合化疗疗效也显著优于化疗。

因此，免疫联合化疗应成为PD-L1阴性或低表达患者的NSCLC标准治疗方案。

PD-L1高表达患者可接受帕博利珠单抗单药一线治疗，帕博利珠单抗联合化疗对PD-L1高表达患者一线治疗的疗效也是很好的。

表1. 免疫联合化疗临床试验*. 无特殊标注：帕博利珠单抗：200mg IV, q3w；培美曲塞：500mg/m2 IV, q3w；阿特珠单抗：1200mg IV, q3w；卡铂：AUC 6mg/ml/min IV, q3w；顺铂：75mg/m2 IV, q3w；依托泊苷：100mg/m2 IV, Days 1-3；紫杉醇：200mg/m2 IV, q3w；nab-紫杉醇：100mg/m2 IV, q3w；贝伐单抗：15mg/kg，IV, q3w表2. 免疫联合放疗临床试验3、免疫治疗标志物有哪些？如今肺癌的诊疗早已摒弃了传统的“影像检查-病理诊断-制定化疗方案”流程，基因检测和免疫指标检测在癌症诊断和治疗指导中的重要性愈发凸显。

NCCN指南推荐检测PD-L1和TMB作为NSCLC免疫治疗的标志物。

PD-L1KEYNOTE-024研究中PD-L1表达比例≥50%的局部晚期或转移性NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗治疗OS达到30个月，PFS达到10.3个月，ORR和严重不良反应率显著改善。

N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546.但PD-L1的表达对于预测免疫治疗疗效具有局限性，不论PD-L1表达与否，患者都可以从抗PD-1/PD-L1药物中获得相对于传统疗法更高的受益（获益程度不同）。

肿瘤突变负荷TMB今年2月发表于Nature Genetics上的研究分析了1662例接受免疫治疗的晚期患者的基因组数据，结果表明在多个癌种中肿瘤组织TMB高的患者接受免疫治疗改善了总生存且死亡风险降低。

Nat Genet. 2019 Feb;51(2):202-206.2018年，TMB作为纳武单抗单药或联合治疗NSCLC的标志物写入NCCN指南。

Checkmate227研究结果表明：TMB高的患者一线接受纳武单抗联合伊匹单抗联合治疗显著获益，1年PFS率达到42.6%，mPFS达到7.2个月，且获益不受到PD-L1表达情况的影响，对鳞癌和非鳞非小细胞肺癌患者的亚组分析发现，病理分型同样不影响联合治疗的疗效。

N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.由于肿瘤组织具有异质性，且很多患者由于身体原因无法获取肿瘤组织进行基因检测，基于血液检测的ctDNA TMB（bTMB）在免疫治疗中的指导潜力越来越受到关注。

今年发表于JAMA的研究表明bTMB是具有潜力的免疫治疗标志物。

JAMA Oncol. 2019 Feb 28.免疫微环境肿瘤微环境中不仅包含了肿瘤细胞，还存在着多种浸润于肿瘤组织的免疫细胞，去年8月发表于Nat Commun上的文章研究表明：在39例接受PD-1/PD-L1免疫检验点抑制剂治疗的肺腺癌患者中，与杀伤型T细胞活跃型TIL（3型）和缺乏T细胞浸润的TIL（1型）相比，静止/休眠状态的TIL（2型）患者的PFS和OS显著改善，可以推测低活化和低增殖的TILs是独立于肿瘤突变负荷TMB和PD-L1表达的接受免疫检查点抑制剂临床预后指标。

推测静止/休眠状态的TILs是NSCLC接受免疫检查点抑制剂正向预后指标。

Nat Commun. 2018 Aug 10;9(1):3196.除了以上介绍的PD-L1、TMB、免疫微环境之外，错配修复蛋白缺陷和微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）也预示患者能从免疫治疗中获益，但肺癌中的发生率很低，除此之外，T细胞验证基因表达谱（GEP）、人类白细胞抗原（HLA）等也可是有潜力的免疫治疗标志物，在此不再进一步详述，感兴趣的小伙伴可以关注臻和医学后续发布的学术报道。

值得注意的是，虽然有多种标志物对肺癌的免疫治疗有一定的指导意义，但这些标志物都存在局限性，不是最完美的指标。

这提示我们应该综合多个维度评估患者肿瘤的情况，才能真正实现个体化精准治疗。

专家点评近年来，免疫治疗为肺癌患者带来了明显的生存改善，尤其是晚期非小细胞肺癌患者，OS延长到30个月。

在小细胞肺癌中也有了一定的进展，小细胞肺癌恶性程度很高，且对靶向治疗不敏感，一直以来标准治疗方式还是化疗和放疗。

如今阿特珠单抗联合化疗一线治疗成人广泛期小细胞肺癌获得较好的疗效。

免疫治疗为肺癌患者带来生存时间的延长和生存质量的改善，总体来说副作用小于传统的放化疗。

在肺癌临床治疗中，PD-1单药的有效率大概为20%，为了提高疗效，临床上会选择联合治疗。

研究证明免疫联合化疗或免疫双药联合都在临床治疗中取得很好的疗效。

另外，晚期、局部晚期和围手术期的患者都通过免疫治疗获得生存改善。

根据现有的研究数据，携带EGFR和ALK突变的患者不适于接受免疫治疗，对靶向治疗耐药的患者可以尝试免疫治疗。

因此，驱动基因突变基因阳性患者是否或如何通过免疫治疗获得生存获需要更多的研究证实，相关研究正在开展。

免疫治疗生物标志物的研究也是近年来发展非常迅猛的一个领域，PD-L1和TMB是在肺癌中比较常用的免疫治疗生物标志物，随着肿瘤免疫微环境和“冷肿瘤/热肿瘤”概念的提出，肿瘤中免疫细胞浸润和激活程度以及细胞表面抗原多样性等指标与免疫治疗之间的关系获得越来越深入的研究。

具有免疫治疗预后价值和筛选获益患者人群的标志物研究成果也层出不穷。

相信未来免疫治疗领域研究的飞速发展，能为患者带来更好的获益。

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