先天性骨髓衰竭综合征

临床表现
• 胰腺外分泌功能不全 • 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少。 • 婴儿期出现消化道吸收不良及脂肪泻、营养不良，随着年龄 增长逐渐减轻 • 中性粒细胞减少 • 反复细菌、真菌等感染 • 躯体畸形 • 约半数患者有骨干骺端软骨发育不良、肋骨胸骨发育异常 • 身材矮小、腹部膨隆，鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝肿大，牙 齿发育不良、皮肤色素沉着等 • 学习困难
临床表现
• 复杂多样 • 外胚层发育不良为主征的典型的三联征 • 趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑 • 出生时正常 • 2-3岁时在皮肤暴露部位出现网状异色病样改变 • 5-13岁出现甲营养不良或脱落，有时伴化脓性甲沟炎 • 白斑可出现在任何黏膜部位 • 最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管
临床表现
• 复杂多样 • 先天畸形 • 骨髓造血衰竭 • 肿瘤易感性
先天畸形
• 生长迟缓、皮肤色素沉着(咖啡牛奶斑) • 小头畸形、小眼畸形 • 骨发育异常
• 拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脊柱侧凸等
• 马蹄肾 • 生殖器畸形 • 十二指肠闭锁 • 先天性心脏病
• 神经系统异常
约三分之一的患者无明显躯体畸形
范科尼贫血（Fanconi Anemia，FA）
• 最常见，发病率为1-5/106 • DNA损伤修复障碍 • 细胞存在自发染色体断裂 • 对DNA交联剂，如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高 度敏感 • 现至少13种基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2．FAE，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)的缺失 或突变能够导致FA表型。 • 常染色体隐性遗传 • X染色体性联遗传(FANCB亚型)。
骨髓造血衰竭
• 多数患者出生时检查血常规正常 • 5～10岁(中位年龄7岁)时出现进行性骨髓造血衰竭 • 多进展为重度全血细胞减少
易患肿瘤
• 易进展为MDS/AML（中位发生AML的时间为14岁） • 部分以MDS/AML起病 • 易患实体瘤（中位发生时间为26岁） • 头颈部鳞状细胞癌 • 妇科鳞状细胞癌 • 食道癌 • 肝脏肿瘤 • 脑肿瘤
• 皮肤肿瘤
• 肾脏肿瘤
诊断依据
• 临床特征 • 身体畸形 • 实验室检查 • 染色体断裂试验 • 彗星试验 • 流式细胞仪检测细胞周期 • 免疫印迹法检测FANCD2-L • 基因突变分析
治疗原则
• 羟甲烯龙2-5 mg/kg.d， • 早期患者，75％患者对雄激素有反应 • 起效慢(2～12个月) • 治疗反应不完全。 • 与强的松2 mg/kg.d联合使用能够降低肝脏毒性 • EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血细胞生长因子对部分 患者可有一过性疗效 • 造血干细胞移植是目前唯一能彻底治愈疗法
病例
• 患儿，男，12岁 • 乏力、间断鼻衄1年 • 病初血常规 • WBC 2.39×109/L，Hgb 69g/L，Plt 10×109/L。 • 经骨髓穿刺、活检等相关检查诊断为再生障碍性贫血 • 给予环孢素、抗胸腺细胞球蛋白治疗，症状未缓解 • 既往史：存在隐性脊柱裂。平素易患各类感染 • 家族史：父母非近亲结婚，否认死胎史，否认肿瘤、同类患者 家族史。
预后
• 25％患者可出现自发缓解 • 中位生存时间为39年 • 75 %的患者对皮质类固醇激素治疗有反应 • 仅少数患者可获持续性缓解 • 超过80%的激素有效患者成为皮质类固醇激素依赖者 • HLA相合同胞供者移植5年生存率可达70%以上
重型先天性中性粒细胞缺乏症
• 少见病 • 常染色体显性遗传的ELA2(60％-80%)，GFI1(2%) • 常染色体隐性遗传的HAX1 • X连锁性联遗传的WAS • 临床表现 • 婴儿期起中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L • 频繁的严重感染 • 无特征性的先天畸形
先天性纯红细胞再生障碍性贫血
• 核糖体合成障碍性疾病 • 原癌基因cmyc激活等 • 常染色体显性遗传
临床表现
• 血液系统异常 • 主要累及红系细胞 • 出生时即有贫血35％ • 先天畸形较轻 • 颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等 • 肿瘤发生率相对较低 • 血液肿瘤或实体瘤（1.9%） • 骨肉瘤最为常见
体格检查
• 查体：发育正常，贫血貌，皮肤色素沉着明显，浅表淋巴结未 触及，可见鸡胸、肋缘外翻，肝脏不大，脾脏肋缘下可及，脊 柱侧弯，四肢无畸形，
附件
附件
附件
先天性无巨核细胞血小板减少症
• 极为少见 • 常染色体隐性遗传 • c-mpl基因突变 • 临床表现 • 婴儿血小板减少性紫癜 • 通常无先天性躯体畸形 • 相关检测 • 骨髓巨核细胞减少或缺如
• 血清TPO水平升高
• 50％患者5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS
小结
• 临床工作中需要认真区分先天性及获得性骨髓衰竭性疾病 • 典型的IBMFS 患者有特征性的临床表现及实验室检查 • 临床医师需要仔细询问病史和进行体格检查 • 注意询问死胎及相关家族史 • 条件允许时需行基因检测
先天性骨髓衰竭综合征
什么是先天性骨髓衰竭综合征？
• 是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形 及易患肿瘤为主要特点。 • 先天性≠家族性 • 先天性≠儿童发病 • 骨髓衰竭≠全血细胞减少 • 不同类型骨髓衰竭性疾病治疗原则不同
常见种类
• 范可尼贫血（Fanconi anemia） • 先天性角化不良（Dyskeratosis congenita） • 舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamond syndrome） • 先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia） • 先天性无巨核细胞血小板减少症（Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia） • 重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severe congenital neutropenia）
预后
• 中位发生肿瘤的年龄为28岁 • 50岁时肿瘤发生率为35％ • 主要死亡原因 • 骨髓衰竭/免疫缺陷(60％～70％) • 肺部并发症(10％～15％) • 恶性肿瘤(5％～10％)
舒-戴二氏综合征
• 核糖体合成缺陷的疾病 • 造血干细胞缺陷 • 基质细胞缺陷 • 细胞凋亡增加 • 端粒缩短加速 • 突变基因 • SBDS（7q11）， • 90％以上的患者存在本基因突变
预后
• 平均生存时间为23年左右 • 50岁时累计发生率 • 骨髓造血衰竭 90％ • 血液系统恶性肿瘤 40％ • 非血液恶性肿瘤 35% • 移植后要定期监测 • 移植后8～9年为继发肿瘤的高峰时期 • 移植后20年发生实体瘤的风险为42％
先天性角化不良
• 发病率约为1/106 • 端粒维持缺陷 • 发病相关基因有四个 • X连锁遗传的DKCl基因(定位于Xq28) • 常染色体显性遗传的TERC • 常染色体显性遗传的TERT • 常染色体隐性遗传的NOPl0
• 有发生白血病的风险
• 无继发实体瘤和再障的报道
诊断依据
• 临床表现 • 1个月内至少3次中性粒细胞严重减少 • 排除循环性的中性粒细胞减少、免疫性中性粒细胞减少和脾 功能亢进 • 骨髓检查显示早幼粒细胞发育停滞 • 排除早期MDS和白血病 • 基因检测
治疗原则
• 一线治疗为G-CSF • 5-10ug/kg·d或隔天一次 • 90％患者有效 • 对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML的患者 • 造血干细胞移植是主要治疗方法 • 20岁后白血病累计发生率为25％以上
• 导致口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢
临床表现
• 骨髓造血衰竭多发生在20岁左右 • 40岁时94％患者出现骨髓造血衰竭 • 易出现肺部并发症(肺纤维化) • 肝纤维化、股骨头缺血性坏死、智力障碍 • 约10％患者进展为MDS/ALL • 实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌（60%）、肛门及结肠癌 （15%）和皮肤癌
治疗原则
• 胰腺功能不全 • 口服补充胰酶，低脂饮食，服用脂溶性维生素 • 中性粒细胞缺乏反复感染者 • G-CSF可提高中性粒细胞计数 • 贫血或血小板减少 • 雄激素偶可有作用 • 唯一的治疗方法是造血干细胞移植 • 注意避免心脏毒性
预后
• 中位生存时间为35年 • 中位发生肿瘤的年龄为18岁（2-43岁） • 50岁时肿瘤发生率为71％ • 所有患者应监测血常规、骨髓穿刺，评价骨髓增生情况及有无 染色体异常
诊断依据
治疗原则
• 首选皮质类固醇激素 • 推荐泼尼松每天2 mg/kg。 • 缓慢减量至最小维持剂量 • 浓缩红细胞输注治疗 • 应去铁治疗 • 重组IL一3对部分患者可能有效 • 造血干细胞移植 • HLA相合同胞供者移植明显好于无关供者移植
• 5年生存率分别为(72.7±10.7)％和(19.1士Βιβλιοθήκη Baidu1.9)%
诊断依据
• 临床特征 • 辅助检查 • 通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞端 粒长度 • 基因检测 • 组织病理检查对本病诊断无意义，但有助于除外皮肤黏膜肿瘤
治疗原则
• 早期50％～70％患者对雄激素治疗有反应 • G-CSF和EPO有一过性治疗反应 • 造血干细胞移植是唯一能彻底治愈的疗法 • 移植预处理方案要避免损伤肺脏的药物
血液系统异常
• 中性粒细胞减少，最常见（88％～100％） • 其中1/3慢性、2/3间断性 • 全血细胞减少，约20％(10％～65％) • 高风险进展为MDS/AML • AML发生年龄1～43岁 • 骨髓细胞遗传学异常 • 至今未发现非血液系统肿瘤
诊断依据
• 胰腺外分泌功能不全 • 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少 • 粪便中脂肪含量异常增多 • MRI或CT可见胰腺被脂肪组织侵犯 • 中性粒细胞减少 • 骨髓造血衰竭等临床表现 • SBDS基因突变分析