骨髓衰竭性疾病
再障
≥20
增生低下 较好
< 20
重度低下 不良
< 20
重度低下 不良
国内将重型再障分为2型：急性发病者为
SAAI型，由非重型再障发展成重症者为SAAII型 。 3项指标中需有2项达到标准
（二）鉴别诊断
1、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）
反复发作的血红蛋白尿（酱油色尿）及黄疸、脾大；
酸溶血试验、糖水试验及尿含铁血黄素试验（尿Rous
见效，在治疗本病的药物尚未取效之前，支持疗法是再障 治疗的基本保证 1、纠正贫血：输血（Hb＜60g/L） 2、控制出血：主要原因BPC少，对迅速发展的 紫癜、 口腔或视网膜出血、血尿或BPC<20×109／L，可有自发 性颅内出血，输注单采BPC，一般止血药效果不明显。
3、感染：层流室、注意卫生、应用抗生素。
较好，治疗前病程>2年者，有效率为57.9%，<半
年者高达90.0%，早期治疗是提高疗效的关键。重 型再障来势凶猛，变化迅速，若不及时治疗，很容 易出现不可控制的感染和致命性颅内出血而死亡， 丧失治疗机会。
2．坚持治疗：首先是治疗方案确定后应坚持 治疗半年以上，切忌疗程不足而频繁换药，因 为再障的治疗在短期内不易见效，治疗敏感者 一般需要3～6个月时间。其次是对治疗不要丧 失信心，如久治不愈的难治性慢性再障，经综 合治疗3~5年以上仍可取得理想的效果。
七、预后
重型再障预后差，极重型再障死亡率> 90%。 非重型再障30％－50％的病例得到治愈。
要 点
再障是一种获得性骨髓衰竭性疾病，以外周血血细胞减 少及其相关临床表现为特征。原发者病因不明，继发者 病因多样 目前认为再障的主要发病机制是T细胞异常活化，导致 骨髓衰竭，本质上属于一种自身细胞性免疫异常性疾病 典型再障诊断不难，但非典型者需与多种类似表现的疾 病鉴别，尤其是低增生性MDS。年轻患者应仔细地与各 种遗传性骨髓衰竭综合征鉴别，特别是范可尼贫血 再障的治疗必须建立在正确诊断的基础上，然后再根据 临床分型进行合理的治疗
医学免疫学-三十个血液病课件-AA再障-医学精品
各项指标达不到SAA标准
VSAA
中性粒细胞绝对值<0.2 ×109/L
实验室检查
外周血 全血细胞减少 网红绝对值减少 正细胞性贫血 淋巴细胞比值相对增多 外周血中无幼稚粒、红细胞
实验室ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ查
骨髓 增生低下，脂滴较多 如增生活跃则有巨核细胞减少或缺如 淋巴细胞比例增高，粒系红系比值减低，且
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血
——骨髓衰竭性疾病
再生障碍性贫血简称再障，是由多种原因致造血干 细胞的数量减少或功能异常，从而引起全血细胞减 少的一个综合病征。临床表现为贫血、感染和出血。
要点
获得性，遗传性，65%为特发性 药物，化学毒物，放射线，病毒感染等病因，尤其
是苯，氯霉素等 T细胞免疫介导的造血干细胞损伤为主要发病机制 临床表现为感染、贫血、出血 实验室检查为全血细胞减少、网织红细胞绝对值下
aplastic anemia in 1934
Causes injuries of DNA Increase risk of aplastic
anemia and acute leukemia
发病机制
发病机制不明，可能的机制包括： 造血干细胞内在的缺陷（“种子学说”）
再障患者CD34+细胞为正常人的1%，体外克隆形 成实验各系集落形成减少。 造血微环境支持功能缺陷（“土壤学说”） 血 清 造 血 正 调 控 因 子 如 干 细 胞 因 子 （ SCF) 减 少 而 负调控因子如IFN、IL-2、TNF、IL-8增加 免疫因素介导的造血异常（“虫害学说”） 免疫异常，T4/T8比例倒置。免疫抑制治疗有效。 遗传因素：AA发生与HLA-II型抗原有关
再生障碍性贫血的治疗进展
再生障碍性贫血的治疗进展王璐;韩冰【摘要】重型再生障碍性贫血(SAA)是威胁生命的严重疾病,病死率高,随着造血干细胞移植等治疗的开展,这部分患者生存率已得到极大的提高.SAA一旦诊断需立即开始治疗.对于非输血依赖的非SAA患者,可选择观察和支持治疗.年轻(小于40岁)有同胞全相合供者的SAA患者首选造血干细胞移植,没有条件的患者首选免疫抑制治疗.免疫抑制治疗国外一线推荐马抗胸腺细胞球蛋白(ATG);国内相关研究表明兔ATG和猪抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)都可作为一线治疗,血液学缓解率可达60％～70％.复发、难治的SAA患者,可考虑无关供者骨髓移植、第2次ATG治疗或阿伦单抗治疗.间充质干细胞治疗、促血小板生成素受体(c-MPL)拮抗剂艾曲波帕及左旋咪唑在难治性及复发的SAA患者中也表现出了一定的疗效,期待进一步的临床研究.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2014(029)010【总页数】4页(P1083-1086)【关键词】贫血,再生障碍性;免疫抑制剂;造血干细胞移植;阿伦单抗;间充质干细胞【作者】王璐;韩冰【作者单位】中国医学科学院北京协和医院血液科,北京100730;中国医学科学院北京协和医院血液科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R556.5韩冰，女，北京协和医院，血液科，教授，主任医师，博士研究生导师。
毕业于北京大学医学部，中国协和医科大学血液科临床博士。
曾在美国华盛顿大学做访问学者并获得美国心脏病协会基金资助，后又在英国利兹大学((The University of Leeds)教学医院进修，目前主要从事各种血液学疾病的诊治，尤其是各种血液系统恶性肿瘤、各种血细胞减少(包括再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等)、血细胞增加及各种罕见血液疾病的诊治，多次在国内外大会发言并获奖，目前承担包括国家自然科学基金在内的多项科研基金研究。
中华医学会血液学会青年委员，中华医学会红细胞疾病学组委员，《中华血液学杂志》编委。
MDS WHO诊断分型标准2008述评
WHO（2008）骨髓增生异常综合征诊断标准肖志坚骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其生物学特征是髓系细胞（粒系、红系、巨核系）一系或多系发育异常和无效造血，可以伴有原始细胞增多。
临床和血液学特征是外周血细胞一系或多系减少，骨髓有核细胞常增多且形态异常，可伴有原始细胞增多，转化为急性髓系白血病的危险性明显增高[1-3]。
世界卫生组织（WHO）于2001年颁布的MDS分型标准现已取代1982年法、美、英（FAB）协作组提出的分型标准，并为国际上普遍采用。
由于该标准仍依赖于FAB分型的框架，除5q-综合征从细胞遗传学上确立为一个独立的疾病之外，其他的分型仍完全依靠细胞形态学的评价。
此外，有研究发现完全按该标准提出的骨髓细胞发育异常与血细胞减少的标准有些患者无法进行分型诊断，Verburgh 等[4]对221例FAB低危MDS患者进行了WHO标准（2001）重新分型，部分患者虽表现为单纯的贫血，但骨髓除了红系以外还有其他系别的发育异常，按WHO分型标准不能将其归入RA 或RAS，若将其归入RCMD亦不正确，因为外周血仅只有单纯的贫血。
我们的研究[5]也发现原始细胞<5%的患者中那些骨髓仅有红系发育异常而外周血有两系或三系细胞减少、骨髓有两系或三系发育异常形态学异常而外周血仅只有一系血细胞减少以及有克隆性染色体核型异常而骨髓三系均无发育异常形态学异常的患者无法按MDS（2001）标准进行准确的分型诊断。
MDS（2008）标准（表1）主要是对原始粒细胞<5%那部分患者的分型诊断标准进行了修订：①儿童MDS提出了一个暂定类型“儿童难治性血细胞减少（refractory cytopenia of childhood, RCC）”:持续性血细胞减少，骨髓有发育异常形态学异常，外周血原始细胞<2%,骨髓原始细胞<5%,大部分RCC患儿骨髓活检为骨髓增生减低，应与获得性再生障碍性贫血及遗传性骨髓衰竭综合征相鉴别;②提出了一个新的类型“难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）”，包括MDS（2001）标准中的“难治性贫血（RA）”以及新提出的“难治性中性粒细胞减少（RN）”和“难治性血小板减少（RT）；③将环状铁粒幼红细胞≥15% RCMD-RS患者归入RCMD，取消了RCMD-RS；④重新定义了MDS-U：外周血原始细胞为1%的RCUD和RCMD患者或骨髓单系发育异常形态学异常而外周血有三系血细胞减少或外周血持续性血细胞减少且原始细胞≤1%，骨髓1系或1系以上髓系中发育异常的细胞〈10%但有可作为MDS诊断的推定证据的细胞遗传学异常且原始细胞<5%；⑤提出骨髓红细胞比例≥50%的患者其分型诊断时基金资助：国家自然科学基金（30670899）；天津市自然科学基金重点项目（08JCZDJC19200）作者单位：300020 天津，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所血液病医院；实验血液学国家重点实验室原始细胞比例按有核细胞中所占比例。
儿童骨髓衰竭性疾病诊治
儿童骨髓衰竭性疾病诊治骨髓衰竭性疾病是由于多种病因所致骨髓造血功能低下，可表现为外周三系血细胞下降，并出现不同程度贫血，感染和出血等相应临床表现，以及具有向恶性血液病转化倾向的一组造血系统疾病，又名骨髓衰竭综合征(bone marrow failure syndrome,BMFS)。
此外，儿童骨髓衰竭性疾病的发病机制复杂，临床表现异质性强，其严重程度和预后也差异悬殊，是为临床诊治难点。
一、儿童骨髓衰竭性疾病分类根据病理生理机制，儿童骨髓衰竭性疾病可分为下列主要类型:(1)环境直接损伤:如以苯为代表的化学污染或医源性化、放疗等病因所致骨髓损伤。
但目前认为此类毒性效应均存在明显剂量依赖性，所致骨髓损伤多为短暂和可逆。
(2)遗传性骨髓衰竭综合征(hereditary bone marrow failure syndrome,IBMFS)，又名先天性再障:是一组具有显著遗传特征的骨髓衰竭性疾病，主要类型包括范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)、先天性角化不良(dyskeratogakaryocytic thrombocytopenia,CMAT)等。
(3)克隆性疾病:如骨髓增生异常综合征(MDS)和阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)等。
(4)获得性再障:以T细胞免疫介导为主要发病机制，是儿童期骨髓衰竭性疾病中的主要类型，因此也是临床关注的重点。
二、疾病性质及其相关性各类儿童骨髓衰竭疾病，均存在发病机制、临床表现和性质转化等方面的密切联系，其主要规律简要归纳如下:(1)再障为BMFS主要类型，其中80%以上为获得性再障，约15%～20%为IBMFS。
IBMFS 中可分为特殊基因突变(如FA、SDS、CMAT等)和端粒酶及其基因缺失(DC等)类型;(2)部分MDS和PNH病例与再障的临床表现存在一定程度重合，且再障可能转化为MDS;(3) MDS可能转化为急性髓系白血病(AML)，故上述各类型BMFS均具有可能向恶性血液病转化之倾向。
zz骨髓衰竭性疾病再障AA——【内科学大四上】
• 化学毒物
• 苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性 苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作 用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细 胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。
• 苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型， 以后者居多。
• 电离辐射
• Ｘ线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害
•
10
肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数， 起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处 于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大 多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大 多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发 病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病 毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变， 并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏 骨髓微循环。
• 非常罕见，呈世界性分布，中国发病率是西方国家的2-3倍 (0.74/10万 vs 0.2/10万)。
2
概述
AML AA
低增生性 MDS
AA-PNH
MDS
PNH
概述
• 再障可能发展成为克隆性疾病，包括骨髓增生异常 综合征(MDS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)以及 急性髓系白血病(AML)
7
药物性再障 最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有 服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量反应关系。 氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的 化学结构含有一个硝基苯环，可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚 合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成， 幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是 可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。
单病种付费疾病
单病种付费疾病实体肿瘤的一线化疗（辅助/1、新辅助）实体肿瘤的二线化疗（辅助/新辅助）2、白血病的诱导缓解化疗、3白血病的强化巩固化疗4、骨髓衰竭疾病（包括骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、、5免疫性全血细胞减少)6、恶性肿瘤(包括实体肿瘤及血液系统肿瘤）的生物细胞治疗（DC-CIK细胞）7、难治性慢性病的生物细胞治疗实体肿瘤的微创介入治疗术（血管介入术/消融术、8/医用材料植入术）单病种收费价格核定表疾病名称恶性实体肿瘤治疗对象术前或术后围手术期、中晚期患者治疗方案实体肿瘤的一线化疗（辅助/新辅助）或手术方式项收费标准（元）项目收费标准（元）目三级医院三级医院实验室检三大常规、生化、凝788 (手术费查项、肿瘤标记物、感血5染性疾病全项)68X胸腹部麻醉费线检查 1315（×） 19床位病理4471护理诊疗357药品骨扫描CT150（胸联合化疗同时止吐特检水化碱化，解毒护肝，腹C，心脏MR持扶正，促白细胞生长超，必要时头颅、骨关治疗C、盆MR27吸氧治疗10066（一次PIC管特殊材料监护1、有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
2、总费用中未核入血制品所发生的费用。
单病种收费价格核定表1、多处转移或有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
2、总费用中未核入血制品所发生的费用。
单病种收费价格核定表1、诱导缓解治疗费用最高，风险最大，需1－2疗程诱导化疗；2、血制品输注量较大，红细胞/次680元，血小板/次 1480元；3、有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
4、总费用中未核入血制品所发生的费用。
单病种收费价格核定表1、有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
2、总费用中未核入血制品所发生的费用。
单病种收费价格核定表1、有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
2、总费用中未核入血制品所发生的费用。
单病种收费价格核定表1、多处转移或有合并基础疾病患者，总费用增加1500元。
重型再生障碍性贫血的治疗与造血干细胞移植
第14卷 第3期2023年5月Vol. 14 No.3May 2023器官移植Organ Transplantation ·综述·重型再生障碍性贫血的治疗与造血干细胞移植李燕娟 张连生 李莉娟【摘要】 重型再生障碍性贫血（SAA ）是由多种病因导致的重度骨髓造血功能衰竭综合征，临床以严重的贫血、感染、出血为主要特征。
SAA 发病机制复杂，至今尚未完全明了。
SAA 起病急，病情重，病情进展快，目前随着对SAA 的深入研究以及诊疗水平的提高，对于其治疗策略也发生了改变。
从经典的免疫抑制治疗，即主要以抗胸腺细胞球蛋白和环孢素为基础的治疗方案，到血小板生成素受体激动剂的应用及以异基因造血干细胞移植等为基础的联合治疗方案，均不同程度促进SAA 患者的造血功能重建，极大改善其生存及预后，成为当下SAA 治疗的研究热点。
本文结合国内外文献对SAA 治疗的新进展进行综述。
【关键词】 重型再生障碍性贫血；免疫抑制疗法；异基因造血干细胞移植；单倍体造血干细胞移植；脐血造血干细胞移植；抗胸腺细胞球蛋白；艾曲波帕；西罗莫司；阿仑单抗；环磷酰胺【中图分类号】 R617，R551，R556.5 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）03-0017-07【Abstract 】 Severe aplastic anemia (SAA) is a severe bone marrow failure syndrome caused by multiple causes, which is clinically manifested with severe anemia, infection and bleeding. The complex pathogenesis of SAA has not been fully understood. SAA is characterized with acute onset, severe disease condition and rapid progression. At present, with the in-depth study of SAA and the improvement of diagnosis and treatment, the therapeutic strategy for SAA has been evolved from classical immunosuppressive therapy based on antithymocyte globulin and cyclosporine to the application of thrombopoietin receptor agonist and combined treatment based on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, which may promote the reconstruction of hematopoietic function of SAA patients to varying degree and significantly improve survival and clinical prognosis, becoming the research hotspot of SAA treatment. In this article, new advances in the treatment of SAA at home and abroad were reviewed.【Key words 】 Severe aplastic anemia; Immunosuppressive therapy; Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation; Umbilical cord blood transplantation; Antithymocyte globulin; Eltrombopag; Sirolimus; Alemtuzumab; CyclophosphamideTreatment of severe aplastic anemia and hematopoietic stem cell transplantation Li Yanjuan, Zhang Liansheng, Li Lijuan. Department of Hematology, Lanzhou University Second Hospital, the Second Clinical Medical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China Correspondingauthors:LiLijuan,Email:*******************ZhangLiansheng,Email:****************.cnDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.03.017基金项目：国家血液系统疾病临床医学研究中心委托课题（2021WWA01）；甘肃省科技计划项目（21JR11RA104）；兰州市科技计划项目（2020-ZD-99）；兰州大学第二医院萃英科技创新项目（CY2017-ZD04、CY2019-MS14）作者单位：730000 兰州，兰州大学第二医院血液科 兰州大学第二临床医学院作者简介：李燕娟（ORCID ：0009-0004-5296-735X ），硕士研究生，研究方向为血液系统疾病的免疫机制，Email ：2377503437@通信作者：李莉娟（ORCID ：0000-0001-6456-0152），教授，主任医师，研究方向为血液系统疾病的免疫发病机制、精准干预、造血干细胞移植及pDC 疫苗技术的研发，Email ：*******************；张连生（ORCID ：0000-0001-6444-6421），教授，主任医师，研究方向为血液疾病及各类肿瘤的免疫发病机制及精准干预、细胞工程及细胞免疫治疗研究，Email ：****************.cn李燕娟等．重型再生障碍性贫血的治疗与造血干细胞移植第3期·443·再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为特征的造血衰竭性疾病，有出血和感染的风险。
骨髓细胞形态学诊断与临床实践
恶性组织细胞病与噬血细胞综合征从 形态学上容易区分，但与间变性大淋巴细 胞淋巴瘤从形态学上鉴别较困难。文献中 有关两者形态学、组织病理学、免疫细胞 化学及分子生物技术的资料介绍较多，现 就ALCL有关图片作以简单介绍，通过与过 去我们诊断的恶性组织细胞病进行比较， 进一步了解两者之间的关系。
HE
②如临床上有“恶性组织细胞病” 表现，骨髓涂片出现所谓的“恶性 组织细胞病”细胞，但噬血细胞并 不多时，应取骨髓液用流式细胞仪 检测CD30抗原如为（+）支持间变 性大细胞淋巴瘤，如能进行间变性 淋巴瘤激酶(ALK)检测且为（+）更 可确诊ALCL;
③如无条件进行上述检测，可详细 地做骨髓细胞形态学所见的报告，包括 各种有关异常细胞的大小、外形、胞质 的量和颜色、有无颗粒及空泡，胞核大 小、形状及染色质结构、核仁清晰度等 及有无噬血细胞的现象。然后由病理科 或分子生物学实验室进行相应的检测后 作出最后诊断。
有的低增生MDS可有环形铁粒幼细胞， 而AA无一例出现环形铁粒幼细胞；低增 生 MDS 由于骨髓涂片及活检细胞少，仔 细分析外周血病态现象特别重要。 MDS 中的难治性贫血（RA）以病态造血为特 征，外周血常显示红细胞大小不一，易 见巨大红细胞及有核红细胞，单核细胞 增多，可见畸形血小板。
3. MDS新亚型的形态学特点
⑵明确几个原则
①AML的原始细胞下限从外周血 或骨髓中的30%降为20%，但要标 明WHO标准；
②原始细胞是指原粒细胞、原 单核细胞（AML-M5）、原单核和幼 单核（AML-M4）、原巨核细胞 (AML-M7),在急性早幼粒细胞白血病 （AML-M3）中，原始细胞则指异常 早幼粒细胞，原始细胞不包括红系 前体细胞（“纯”红白血病除外） 及发育异常的小巨核细胞；
骨髓衰竭性疾病
涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调整T细胞数量和转化生长 因子β1水平。中华血液学杂志，，27：753-756
和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中作用。中华血液学杂志，， 23：574-577
↘
T调控细胞相对不足3 CD4+ TGF-β+ 细胞↓ CD4+ CD25+ FOXP3+ 细胞↓
↙
Th1:Th2百分比失衡 、Th1亢进、Th2代偿不足4-5
↓
Ⅰ型淋巴因子（IL-2、IFN-γ）水平增高
↓
CD8+CD25+效应T细胞百分比增加、功效亢进
↓
破坏骨髓
1 2 3 4 5
骨髓衰竭性疾病
涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表示 研究。中华血液学杂志，
• 免疫低监视
• T细胞功效相对低下
• 癌性
• 高转白率（20%）
• Shi J, Shao ZH,et al. Characteristics of preleukemia.CMJ.；1 • Shi J, Shao ZH,et al. Leukemia transformation from MDS.CMJ.
5. 付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞降低症患者骨髓B淋巴细胞数量、功效及凋亡。 医学研究通讯。，32：9-12
骨髓衰竭性疾病
第28页
➢ PNH
• CD55- CD59-粒细胞和红细胞百分比高于正常
• 异常T细胞免疫参加PNH发病几个模型
儿童骨髓衰竭综合征
收稿日期:2006-12-21。
作者简介:竺晓凡,女,主任医师,博士学位,硕士生导师,《国际输血及血液学杂志》《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委,发表论文30余篇,主编血液学专著2部,参编6部,研究方向为血液病的基础与临床研究。
儿童骨髓衰竭综合征竺晓凡(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院儿科,天津300020)Bone M arrow Fa ilure Syndro m e i n Ch ildrenZHU X iao -fan(Depart m ent of Pediatrics,I nstitute of He mat ol ogy and B l ood D iseases Hos p ital,Chinese Acade my ofMedical Sciences and Peking Uni onMedical College,Tianjin 300020,China )摘要:骨髓衰竭综合征包括遗传性和获得性2大类疾病。
遗传性骨髓衰竭综合征(I B MFS )是可以发生于任何年龄的一组疾病,伴躯体畸形或发育异常者易诊断,而缺乏躯体畸形或发育异常特征的年长儿童往往易被误诊为获得性骨髓衰竭综合征,导致治疗选择失误。
获得性骨髓衰竭综合征以获得性再生障碍性贫血最常见,应在除外I B MFS 后方可确诊。
因此,对所有年龄段的疑似获得性再生障碍性贫血的患者均应进行进一步的检查,对于选择恰当的治疗十分重要。
实用儿科临床杂志,2007,22(3):165-167关键词:骨髓衰竭;贫血,再生障碍性;儿童中图分类号:R725.5 文献标志码:A 文章编号:1003-515X (2007)03-0165-03 骨髓衰竭(bone marr ow failure )是成熟红细胞、粒细胞、血小板在骨髓中的有效生成减少,引起外周血血细胞减少,有时可仅累及1、2个细胞系。
其致病原因是造血干、祖细胞异常还是造血微环境异常在临床上很难鉴别[1]。
先天性骨髓衰竭诊断及治疗
先天性骨髓衰竭诊断及治疗范可尼贫血刘红【诊断】一、临床表现：（一）贫血的一般表现。
（二）先天畸形：75%左右的患者有先天畸形。
成人患者可能有性腺发育不全和不育症，女性有月经初潮延迟和绝经期提前。
肾畸形或先天性心脏病，皮肤异常改变包括色素沉着，或色素缺失，智力常地下。
（三）本病系常染色体隐性遗传性疾病，常有家族史，10%-30%父母为近亲结婚。
（四）恶性肿瘤的相关表现。
二、实验室检查（一）外周血类似于再生障碍性贫血。
少数病例可仅一系或两系细胞减少。
（二）骨髓象早期可有红系增生及巨幼样变，随病情进展呈现典型的骨髓增生不良。
（三）细胞遗传学检查：可见单体染色体，染色体断裂、缺失及互换等染色体畸形。
（四）染色体断裂测试：染色体断裂增加，且断裂后的细胞碎片增多。
为诊断特异试验之一。
（五）胎儿血红蛋白增多或红细胞抗原持续存在，约半数患者出现氨基酸尿。
（六）基因检测：为范可尼贫血的确诊手段。
【治疗】（一）一般治疗：积极预防控制感染、出血，改善贫血症候群。
（二）造血干细胞移植：如果有HLA相合的同胞供者，推荐患者进行造血干细胞移植。
（三）雄性激素：多数患者对雄性激素有效。
（四）造血生长因子：单用粒细胞集落刺激因子或联合使用促红细胞生成素有可能有效。
（五）环孢素及糖皮质激素的治疗：仅少部分患者用环孢素A有效，在合并有恶性肿瘤或有明显肿瘤倾向时不用环孢素。
糖皮质激素有部分疗效，尤其对血小板减少所至出血，但一般不宜长期应用。
（六）肿瘤的相关治疗：避免使用破坏DNA的药物，放疗需慎重。
【疗效标准】参见再生障碍性贫血的疗效标准。
骨髓造血衰竭的类型
骨髓造血衰竭的类型引言骨髓造血衰竭，也称为骨髓功能不全，是一种由于骨髓造血功能受损而导致血液中各类血细胞数量减少的疾病。
骨髓造血衰竭可以分为多种类型，包括先天性和后天性两大类。
本文将就骨髓造血衰竭的类型进行详细介绍，以增加读者对该疾病的了解。
一、先天性骨髓造血衰竭先天性骨髓造血衰竭是指由于遗传因素导致的骨髓造血功能异常，常见的类型包括：1. 重症联合免疫缺陷（SCID）重症联合免疫缺陷是一种罕见的先天性免疫系统疾病，患者的免疫系统无法正常发育和功能，导致易感染各种病原体。
此类患者的骨髓造血功能也受到影响，常伴有贫血和血小板减少等症状。
2. 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症是指患者体内粒细胞数量明显减少，容易导致感染。
此类疾病可由多种遗传基因突变引起，如Kostmann综合征和慢性特发性粒细胞缺乏症。
3. 骨髓衰竭性再生障碍性贫血（AA）骨髓衰竭性再生障碍性贫血是一种骨髓造血功能受损的疾病，患者的骨髓无法正常产生足够的红细胞、白细胞和血小板。
此类疾病可由遗传因素或免疫因素引起。
二、后天性骨髓造血衰竭后天性骨髓造血衰竭是指由于外界因素或疾病引起的骨髓造血功能减退，常见的类型包括：1. 白血病白血病是一种骨髓恶性肿瘤，患者的骨髓中存在大量异常克隆性白血病细胞，抑制了正常造血细胞的生成。
白血病患者常伴有贫血和血小板减少等症状。
2. 化疗药物引起的骨髓抑制某些化疗药物如氟脲嘧啶、环磷酰胺等可导致骨髓造血功能受损，引起血细胞减少。
此类骨髓抑制通常是可逆的，停用药物后骨髓功能可逐渐恢复。
3. 病毒感染引起的骨髓抑制一些病毒感染如HIV、乙肝病毒等可直接或间接地影响骨髓造血功能，导致血细胞数量减少。
这种骨髓抑制通常是暂时的，随着病毒感染的控制，骨髓功能可以逐渐恢复。
4. 自身免疫性疾病引起的骨髓抑制某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等可导致机体免疫系统攻击骨髓造血细胞，引起骨髓抑制。
此类疾病通常需要综合治疗，包括免疫抑制剂和激素等。
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• 双标FACS检测
• 发现绝大多数IRP患者骨髓粒系、红系及造血干/祖 细胞膜结合自身抗体阳性 • 阳性率90%
邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中 国医刊。2005，40：5-8
B淋巴细胞多寡与IRP病情相关 IRP患者B淋巴细胞亚群失衡，CD5+B细胞增多 IRP患者B淋巴细胞凋亡受抑
付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数 量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12
CD5+B细胞可能是抗体介导的自身免疫性血细胞减少症的共同发病环节
邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+B细胞数 量变化及其临床意义。中国实用内科杂志，2005，25：994-996
2.
克隆指标
PNH
• CD55-,CD59• PIG-A突变
MDS
• 染色体异常核型数量 • 多指标诊断
王化泉，邵宗鸿，曹燕然，等。染色体核型数量与骨髓增生异常综合征进展和预后相关 性研究。中华血液学杂志。2006，27：28-31
八项指标（转白相对危险度）
何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细 胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616
何因素引起T淋巴细胞功能亢进？
• DC细胞 • T调控细胞
pDC1细胞数量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移
涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及 共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006
3-13/10万
（欧美，1991-2004）
危险因素
AA
• • • • • • • • • 男多于女 病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV） 化学物质、放射线接触 女性多见，中青年稍多 病原微生物感染、化学物质及过敏原接触、妊娠 青壮年居多，亚洲男多于女 主要发生于老年人群，男多于女 电离辐射、高压电磁场等 化学物质接触如烷化剂、苯、有机溶剂、染发剂等
PNH
• CD55- CD59-粒细胞和红细胞比例高于正常 • 异常T细胞免疫参与PNH发病的几个模型
• • • • PIG-A作为靶抗原 GPI锚作为靶抗原 GPI锚连蛋白作为靶抗原 GPI锚连蛋白介导的细胞毒作用
MDS：T细胞功能低下1-2
T细胞成熟障碍
• 骨髓增殖期细胞含成熟T细胞少，早期T细胞多 • 随RA向RAEB进展，骨髓成熟淋巴细胞抗原CD3表达 逐步降低
IRP患者Th细胞亚群功能失衡，Th2细胞功能亢进
Th2型细胞因子IL-4、IL-10mRNA的表达在初诊IRP组明显增高,与正常 对照组比较,P均<0.01 经治疗血常规恢复正常后趋于正常,与正常对照组比较,P均>0.05 Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2mRNA的表达在所有IRP患者均无增高,与正 常对照组比较,P均>0.05
CD86表达增高，DC呈递抗原能力增强，致T细胞异常激活
涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及 共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006
Th3细胞(CD4+ TGF-β+ 细胞)减少
涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞 数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756
血象
AA:网织红细胞、中性粒细胞、血小板均减少，淋巴细胞百分比增高，
血细胞形态无明显异常，不见幼稚细胞。
IRP：三系或两系血细胞减少，网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低,
可见血细胞形态异常（MCV偏大），可见幼稚细胞（晚阶段）。
PNH：三系或两系血细胞减少，网织红细胞比例多大于正常，可见血细
免疫特征
AA
IRP PNH MDS
AA
DC1/DC2↑ 激活DC1/未激活DC2↑1-2
↘
↓
T调控细胞相对不足3 CD4+ TGF-β+ 细胞↓ CD4+ CD25+ FOXP3+ 细胞↓
↙
Th1:Th2比例失衡 、Th1亢进、Th2代偿不足4-5 Ⅰ型淋巴因子（IL-2、IFN-γ）水平增高
胞形态异常（MCV偏小），可见幼稚细胞（晚阶段）。
MDS：多见病态造血特征（ MCV偏大），易见幼稚细胞（早阶段）。
骨髓-分类及活检
AA • 增生减低或重度减低，三系均减少，淋巴细胞比例增高 • 活检增生减低，主要为非造血细胞（如淋巴细胞）等。 IRP • 多为增生活跃或明显活跃，少数增生减低，红系比例不低或巨 核不少，可见“红系造血岛”。 • 活检可见“灶性”红系、粒系、巨核系增生表现。 PNH • 多增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，可见病态造血。 MDS • 一系或多系病态造血，原始细胞比例增高 • 活检可见ALIP或MF现象
IRP PNH MDS
发病机制（关键环节）
AA
• 细胞免疫亢进
IRP
• 体液免疫亢进
PNH
• 克隆性疾病！+细胞免疫亢进？
MDS
• 造血单克隆、免疫低监视、癌性！
发病机制
AA
机制探寻：逆水行舟
全血细胞减少
↓ 骨髓增生低下 ↓ 造血细胞过度凋亡 ↓ T淋巴细胞功能亢进
付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖 功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216
发病机制
PNH
• 克隆性疾病
• PIG-A突变 • GPI锚连蛋白缺失
• 细胞免疫亢进？
• 低增生
• 赵明峰，邵宗鸿等。PNH患者细胞免疫功能研究。中国实用内科 杂志2001；6
发病机制
MDS
• 造血单克隆
• 30%-60%患者有持久的染色体核型异常 • 30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突变
• 免疫低监视
• T细胞功能相对低下
• 癌性
• 高转白率（20%）
• • Shi J, Shao ZH,et al. Characteristics of preleukemia.CMJ.2001；1 Shi J, Shao ZH,et al. Leukemia transformation from MDS.CMJ.2002
AA：少数AA可能有一定遗传背景
• • TERT基因杂合性突变1 PRF1穿孔素基因突变2
IRP：染色体核型正常，无克隆造血证据
1. Yamaguehi H, Calado RT, Ly H, et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med,2005,352(7):1481-1483 Solomou EE, Gibellini F, Stewart B, et al. Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia.
Th1:Th2比例失衡 、Th1亢进、Th2代偿不足
1.发病组Th1细胞比例增加，显著高于正常对照组(P<0.01)； Th2细胞也也较正常对照组增加(P<0.05)； 但整个免疫格局显著向Th1偏移，Th1/Th2比值较正常对照组显著增高(P<0.01)。 2.与发病组比较，IST后恢复组患者Th1细胞数量、Th1/Th2比值显著下降(P值均<0.01)。 与正常对照组比较，差异无显著性(P值均>0.05)
IRP
DC2↑1 ↓ Th0向Th2极化2 ↓ IL-4、IL10↑ ↓ CD5+B淋巴细胞功能亢进3-5 ↓ 产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体→破坏骨髓
1. 2. 3. 4. 5. 邵宗鸿。造血功能衰竭性疾病诊断进展。中华血液学杂志。2007，2：5-7 付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T 淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216 邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005， 40：5-8 邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+细胞数量变化及其临床 意义。中国实用内科杂志。2005，25：994-996 付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。 医学研究通讯。2003，32：9-12
↓
CD8+CD25+效应T细胞比例增加、功能亢进
↓
破坏骨髓
1 2 3 4 5 涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达 的研究。中华血液学杂志，2006 何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓Ⅰ型树突细胞亚群的变化。中华血 液学杂志，2004，25：649-652 涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长 因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756 和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志， 2002，23：574-577 何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。 中华血液学杂志，2004，25：613-616
骨髓衰竭症的鉴别
邵宗鸿 天津医科大学总医院
骨髓衰竭症
骨髓造血功能低下导致的血细胞减少症候群
红系低下→纯红细胞再障 粒系低下→粒细胞缺乏 巨核低下→血小板减少 全髓低下→全血细胞减少