骨髓增殖性疾病的诊断和分型
jak2 分子分型
jak2 分子分型
JAK2分子分型是一个用于对慢性髓性白血病（CML）和其他骨髓增殖性肿瘤（MPN）进行诊断和分类的系统。
这个系统是基于JAK2基因突变的存在和类型，将患者分为不同的分子分型。
JAK2基因是细胞因子信号转导中的关键分子，它在CML和MPN等骨髓增殖性疾病中常常发生突变。
JAK2分子分型的主要目的是为了更好地理解这些疾病的发生和发展机制，并为患者提供更精确的诊断和治疗方案。
JAK2分子分型分为以下几种类型：
JAK2野生型：这是正常的JAK2基因型，不存在JAK2基因突变。
JAK2 V617F突变：这是最常见的一种JAK2基因突变，约95%的慢性髓性白血病患者存在这种突变。
这种突变导致JAK2蛋白持续激活，引起细胞增殖和肿瘤形成。
JAK2 exon 12突变：这是另一种JAK2基因突变，但相对较少见。
这种突变也导致JAK2蛋白持续激活，但与V617F突变不同，它在结构上有所不同，因此可能会对治疗产生不同的反应。
JAK2其它突变：除了V617F和exon 12突变外，还有其它一些JAK2基因突变，但它们相对较少见。
这些突变也可能导致JAK2蛋白持续激活。
不同的JAK2分子分型可以反映疾病的进展和预后，并指导治疗方案的制定。
例如，对于慢性髓性白血病患者，如果存在JAK2 V617F突变，通常采用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗；而对于存在JAK2 exon 12突变的患者，可能需要采用不同的治疗方案。
因此，进行JAK2分子分型对于患者治疗和预后具有重要意义。
最新：慢性粒单核细胞白血病诊断与治疗中国指南全文版
最新：慢性粒•单核细胞白血病诊断与治疗中国指南（全文版）慢性粒-单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia, CMML ）是最常见的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN ）,年发病率为（3~4 ）/10万。
近年，随着诊断技术的进步,特别是二代测序（NGS ）在临床的应用，更新了CMML的诊断和分型诊断标准和预后危度分组标准。
为了规范我国CMML的诊断和治疗，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组制定本指南。
诊断程序疑诊CMML患者以下实验室检查应作为必检项目:1 .外周血细胞计数。
2 .骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数。
外周血涂片至少要分类计数100个白细胞，骨髓涂片应计数200 ~ 500个有核细胞。
原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞，非特异性酯酶等细胞化学染色有助于原始单核细胞和幼稚单核细胞的确认。
单核细胞应区分正常（成熟）和异常（不成熟，immature ）单核细胞。
各系列是否有发育异常，判断标准与MDS的判断标准相同。
3 .骨髓活检组织切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色，必要时用CD34、CD68、CD163和CD16等抗体加做骨髓切片免疫组织化学染色。
4 .骨髓和外周血免疫表型分析，特别是外周血单核细胞亚群分析（表 Do表1慢性粒-单核细胞白血病外周血单核细胞表型分型单核细胞表型分型表型定义比例经典型（MOl ）CD14Eight∕CD16・≥94%中间型（MO2 ）CD14brigM∕CD16+<20%非经典型（MO3 ）CD14dim ∕CD16÷<5%5 .染色体核型分析。
当常规染色体核型分析（表2 ）没有获得足够（20 个）中期分裂象时，应采用包括5q3L CeP7、7q31s 20q 、CeP8、CePY 和TP53探针加做荧光原位杂交（FISH ）检测。
采用间期FISH , TET2 （位于 4q24 ）、NFl （位于 17qll ）和 ETV6 （位于 12pl3 ）等基因隐匿性缺失检出率2% ~ 10% （表2 ）。
CMML
MD/MPD概述 MD/MPD分类 CMML定义及分型 CMML临床特点 CMML形态学 CMML免疫表型及细胞遗传学 CMML诊断标准 病例分析
MD/MPD特点
同时具有“有效造血”与“病态造血”的 特征；
检验诊断：CMML
BM：×100
BM：×100
CMML定义
造血干细胞克隆性疾病； 同时具有MPD与MDS的特征； 外周血持续性单核细胞增多，>1×109/L； 无Ph染色体和BCR-ABL融合基因、PDGFRA或 PDGFRB基因重排（排除嗜酸）； 外周血或骨髓原始细胞<20%（包括幼单）； 一系或多系髓细胞的病态造血 若无病态造血，须满足：
形态学（BM）
增生活跃或明显活跃；
粒系增生显著，粒红比例高，中性粒增多，易 见病态粒（MDS特征）； 单核系细胞增生不定，较难鉴别 幼红细胞少见，易见病态形态； 巨核系可见病态巨； 骨髓活检：30%病人可见纤维组织增加。
免疫表型
粒单细胞抗原：CD13、CD33； 不定表达：CD14、CD68、CD64； CD34+细胞比例增高提示向AML的早期转 化；
原始细胞数量较少，实用价值不大。
细胞遗传学
20-40%病人可有克隆性细胞遗传学异常，但 是不特异； 频繁发生的异常：+8、del（7q）、12p结构异 常； 40%病人出现RAS基因的点突变。
CMML诊断标准（WHO，2001）
1.持续性外周血单核细胞增多，> 1×109/L； 2.无Ph染色体和BCR-ABL融合基因； 3.外周血或骨髓中原始细胞<20%； 4.骨髓中一系或多系病态造血 若无病态造血或轻微增生异常，但符合以下 条件者仍可诊断： 骨髓细胞有获得性细胞遗传学克隆性异常， 或单核细胞增多持续3个月以上并能除外引 起单核细胞增多的所有其他原因。
骨髓增殖性肿瘤(MPN) WHO 分型解析
WHO （2008）MPN分型
• 慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性 • 慢性中性粒细胞白血病 • 真性红细胞增多症 • 原发性骨髓纤维化 • 原发性血小板增多症 • 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型 • 肥大细胞增生症
皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 • 骨髓增殖性肿瘤，无法分类
的恶性疾病。 • 第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色体向另外
一条染色体易位形成的融合基因（BCR/ABL）。 • 也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的疾病
（格列卫）。
CML临床分期及诊断标准（WHO）
• 1．慢性期（Chronic phase，CP）
(1)临床: 无症状或有低热、乏力、体重减轻，贫血 或脾脏肿大等。 (2)血象：WBC增高，常＞ 30×109／L，主要为中晚 幼粒细胞及杆状核粒细胞，原始细胞＜10％。嗜酸性 和嗜碱性粒细胞增多。NAP积分减低或消失。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主， 中晚幼粒和杆状核细胞增多，原始细胞≤10％。 (4)染色体：有Ph´染色体。BCR-ABL融合基因阳性。 (5)骨髓培养：集落明显增加。
一、慢性粒细胞白血病（CML）
Chronic Myelogenous Leukemia ， BCR-ABL1–positive
• 在WHO分类中，CML被明确的定义为一种以Ph染色体阳 性，即t(9;22)(q34;q11)和 BCR/ABL融合基因的恒定存 在为特征的骨髓增殖性肿瘤。
• CML100%有BCR/ABL融合基因。 • 也是世界上第一个被发现染色体异常（Ph染色体）相关
• 2．加速期（Accelerated phase，AP）
MDS血液学分型标准及病态造血评估-续薇
单核细胞绝对值≥1×109/L，诊断为CMML 单核细胞增多，但≤1×109/L ，属非-CMML型MDS， 此种类型病情进展快，易向AML-M4或M5转形。 可疑MDS的病例，常规作单核细胞计数，避免 遗漏CMML和非－CMML型MDS的诊断。
3、必须常规作细胞遗传学的检测：
可疑MDS的病例，常规作细胞遗传学的 检测，避免遗漏伴5q-异常RA的诊断。
髓系造血组织肿瘤
MDS血液学分型标准
及病态造血评估
吉林大学第一医院 续 薇 教授 博士生导师
2014.6.10.北京
髓系造血组织肿瘤
急性髓系白血病(AML) 慢性骨髓增殖性疾病(CMPN) 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病
(MDS/MPN)
骨髓增生异常综合征(MDS)
一.概述
骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndrome，MDS） 定义：MDS是起源于造血干细胞的一
MDS分型标准（WHO：2008年）
2008年WHO的再次修订了MDS的型 标准， 增加了1系血细胞减少的MDS： 难治性中性粒细胞减少（RN） 难治性血小板减少（RT）
MDS的WHO分型（2008年）
WHO类型 RCUD（RA/RN/RT） 外周血 1系或两系减少 原始细胞＜1% 贫血 无原始细胞 血细胞减少 无Auer小体 原始细胞＜1% 单核细胞绝对值＜1×109 血细胞减少 无Auer小体 原始细胞＜5% 单核细胞绝对值＜1×109 血细胞减少 Auer小体± 原始细胞5%~19% 单核细胞绝对值＜1×109 骨髓 1系病态造血，达10%以上 原始细胞＜5% 环铁幼粒细胞＜15% 环铁幼粒细胞≥15% 仅红系病态造血 原始细胞＜5% 2~3系病态造血，达10%以上 原始细胞＜5% 无Auer小体 ±15%环铁幼粒细胞 1系或多系病态造血 原始细胞5%~9% 无Auer小体 1系或多系病态造血 原始细胞10%~19% Auer小体±
bcr-abl阴性MPN诊断和治疗
BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗1.概念根据2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类1所提出的概念，骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括以下8种类型：慢性髓性白血病BCR/ABL1阳性（CML），真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），原发性骨髓纤维化（PMF），慢性中性粒细胞白血病（CNL），慢性嗜酸性粒细胞白血病非特质型（CEL,not otherwise specified），肥大细胞增多症（Mastocytosis），以及骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPN-U）。
基于Dameshek2最初对于骨髓增殖性疾病的归纳，PMF、PV、ET与CML合称为经典MPN，流行病学特点、临床表现及实验室特征均有别于其他四种“非经典MPN”。
而其中CML存在特异性分子学异常BCR/ABL基因的重排，具有诊断意义。
而相应的靶向药物受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼一线应用所累积的大量临床资料和目前二代TKI的临床试验结果均证明，对大部分CML患者的治疗现在已能够达到细胞遗传学甚至分子学起效，并且能够实现预防疾病进展，延长生存期，改善生活质量，甚至治愈疾病的目标。
因此除CML之外其余各类型MPN可统称为BCR/ABL阴性MPN3。
随着对JAK2等分子标志的研究不断深入，有学者认为ET、PV、PMF可能是同一种疾病在不同时期的表现，类似于CML分三期但本质是一个连续的整体，进而提出了“连续统一体模型（continuum model）”的假设4：高危PMF和AML可能代表了疾病进展状态，而ET和PV则体现了疾病慢性期的特点；在这种由ET、PV“进展”至PMF、ET/PV后骨纤，再“进展”至AML的过程中，JAK2等位负荷、遗传不稳定性、有丝分裂重组、基因组环境、获得其他突变以及临床治疗等因素都可能起到了调控作用；与CML不同，这种“进展”速度很慢而且并非必然，且患者可能在整个病程中的任何时点“发病”。
MDS诊断分型与治疗
2.0 21-30%
— —
危险度 分组
危险度评分
注:
25%转
* 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;
进展为 化为 中位生 * 预后不良核型:复杂核型异常( ≥3种
评分 AML比 AML的 存时间， 异常) , 7号染色体异常;
率
中位时 年
* 预后中间核型: 除上述2类以外的其
FAB 1982 WHO 2001和2008 IPSS 1997 WPSS 2005
2008
FAB分型
MDS 亚型
外周血 细胞中
原始细 胞%
难治性贫血 (RA)
<1%
难治性贫血伴 *环铁粒幼细 胞增多(RARS)
<1%
难治性贫血伴 原始细胞增多
(RAEB)
<5%
难治性贫血伴 原始细胞增多
转变型
(RAEB-t)
MDS的诊断分型
(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞, 这类巨核细胞其直径<25μm或面积<800μm2,有1～3 个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散 核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大 小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆 极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清， 无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或 泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞 浆颗粒减少的改变。
MDS常见细胞遗传学异常
➢细胞遗传学异常较常见(>50%),有助于MDS指导治疗和预后
good intermediate poor
Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率
WHO2016年骨髓增殖性肿瘤解读
WHO2016年骨髓增殖性肿瘤解读骨髓增殖性肿瘤（MPNs）MPNs包括慢性髓性白血病（CML）、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）、慢性嗜酸细胞白血病（CEL）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）和肥大细胞增多症。
1、CML CML诊断依然有赖于Ph染色体及BCR-ABL融合基因，骨髓穿刺必做，并行染色体检查，定期监测BCR-ABL融合基因负荷。
主要更新在加速期的标准：与治疗无关的白细胞计数进行性升高（>10×10^9/L）；与治疗无关的血小板持续性减少（9/L）或增多（>1000×10^9/L）；与治疗无关的脾脏进行性肿大；外周血中嗜碱粒细胞≥20%；原始细胞在血和（或）骨髓有核细胞中占10%~19%；新增的染色体异常如“主要路径异常[+Ph，+8，i（17q），+19]”，复杂核型或3q26.2异常；治疗过程中Ph阳性克隆出现新的染色体异常。
专门强调了累及主要路径的染色体异常重要意义。
CML已经处在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，因此也暂时建议在TKI抵抗情况时考虑CML进入加速期：对第1个TKI血液学抵抗（或对第1个TKI未获得血液学缓解）；或任何血液学、细胞遗传学、分子生物学指标提示对两个序贯使用的TKI抵抗；在TKI治疗期间BCR-ABL1出现2个以上基因突变。
2、PV 由于基因检测广泛开展，新标准降低了对血红蛋白、红细胞压积的要求（一），男性Hb和HCT分别由185g/L、55.5%降至185g/L、55.5%，女性则由165g/L、49.5%降至160g/L、48.5%。
甚至在显著红系增生且JAK2基因突变时，不必骨髓涂片检查就能诊断PV，但鉴于诊断时骨髓纤维化仅能通过骨髓病理发现（约占诊断PV时的20%），而这类患者将明显更快的进展至post-PV MF，故骨髓活检是必须的。
一、真性红细胞增多症(PV) WHO 2016诊断标准确诊需要满足3项主要标准，或者前2项主要标准及1项次要标准主要标准1、Hb >165 g/L（男性），Hb >160g/L （女性）或HCT > 49%（男性）, HCT > 48%（女性）或者红细胞容积在正常预测均值的基础上升高> 25%。
骨髓增生异常综合征的病因分型及实验室检查
损害有关； 继发病例可能与原发疾病使用化疗药物所致， 其重
要的相关药物为烷化剂 ， 两种或多 种烷化剂 合用 在成年 患者 时 ， ＭＤ 对 Ｓ的发生会有协同或叠加作 用 。 ．
（ 收稿 日期 ：０ ７０ －２ ２ ０ －１２ ）
［ ］ 朱燕宁． ２ 女性 腹膜 的原发性肿 瘤 【 ］ 中华妇产 科杂 志，９６ ｊ． １９ ，
３１： ５ － ５ ． ７ ０７ ２
［］ Ｂｏ Ｙ Ｂｌｒ Ｅ ｅａ．ｘａｖｒｎｐｒｏｅ ￣ｏｓ ａｉ ３ ｌｓ ＤＳ ，ｕｅ Ｒ ， ／Ｅｔｏ ｉ ｉｎａ ｒ ｐ一 ｓＪ ｌ ｔ ｒ ｅａ ｅ ｔ ｌ ｕ ｐ ｌ
学仍是诊 断 ＭＤ Ｓ的最基本 也是最重要 的手段 。ＭＤ Ｓ的病 态 造血形 态表现为红 大、 粒早 、 巨核 小 、 系巨幼样变 、 系左 红 粒
别诊 断 。故在此 对其病 因、 ］ 分型及 实验室检 查做一简 单综
述， 望对临床诊 断和鉴别诊断有所帮助。
１ ＭＤ Ｓ的病 因及 分 型 ’
骨髓 增生异 常综合征 的病 因分 型及 实验 室检查
张玮 玮
（ 解放 军 ２２医院 ， ５ 河北 保 定 ０ １０ ） ７００
［ 关键 词】骨髓增生 ； 因分型 ； 病 实验 室检查 ［ 中图分类号 】Ｒ ８ ． ［ ６ １２ 文献标 识码 】Ｂ ［ 文章编号 】６ １５ Ｓ ２ ０ １ ・５２０ １７ －１ （０ ７）１１０ －３ Ｄ Ｐａ ｈｏ ｅ ｙ Ｔｙ ｓａ ｂ ｒ ｔ ｒ ａ ｎｅ ｏ ＤＳ ｔ ｇ ｎ ｐｅ ｎｄ Ｌａ ｏ ａ ｏ ｙ Ｅｘ ｍｉ ｆＭ
特异性的诊断指标 。淋 巴样小 巨核只 出现在 ＭＤ ，在鉴别 诊 Ｓ 断上有特殊的 意义 。在确 诊 困难 或骨 髓涂 片不理 想 时 ，
骨髓增生异常综合征新诊断分型标准简介
２２ ２０ ． ０ ０年 和 ２ ０ 年 又 相 继提 出 了若 干 说 明和 变 动 ， ０１ 并 出 版 了《 血 和淋 巴组织 肿瘤 分 类病 理学 和遗 传学 》 造 一 书 ［ ， 分类 法 根 据 形 态学 、 疫 学 、 ７其 ］ 免 细胞 遗 传 学 、 子 生 物 分 学 及 临 床 特 征 等 综 合 因 素 ， 髓 系 肿 瘤 分 为 骨 髓 增 殖 性 疾 将 病 （ Ｄ） 骨髓 增 生 异 常 一 髓 增 殖性 疾 病 （ Ｄ ＭＰ 、 ＭＰ 、 骨 Ｍ — Ｄ） 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 （ Ｓ 以 及 急 性 髓 细 胞 白 血病 （ ＭＤ ） ＡＭＬ ）
维普资讯
现代检验医学杂志
第２ ２卷
第 ４期
２０ ０７年 ７月 ＪＭｏ ａ ｅ ， １２ ， ． ，ｕｙ２ ０ ｄＬ ｂＭ ｄ Ｖｏ． ２ Ｎｏ ４ Ｊｌ ０ ７
１７ １
骨髓增生异常综合征新诊断分型标准简介
李早 荣 （ 解放 军第 １ ７医 院检验 科 ， １ 浙江杭 州 ３ ０ １ ） １ ． ４ Ａ 文章 编号 ：６ １７ １ （０ ７ ０ — １ — ３ １ ７ —４ ４ ２ ０ ） ４１ ７ ０
５号 染 色 体 长 臂 缺 失 的 ＭＤ （ｑ综 合 征 ） ⑧ 不 能 分 型 的 Ｓ ５一 ；
Ｍ ＤＳ（ ＤＳ Ｕ ） Ｍ —
１ １ １８ ． ９ ２年 ， ＡＢ协 作 组 根 据 骨 髓 和 外 周 血 细 胞 发 育 异 Ｆ 常 形 态 改 变 的 基本 特征 ， 原 始 细胞 百 分 比 、 及 环形 铁 粒 幼 细 胞 百 分 比 、 周 血 单 核 细胞 绝 对 数 及 原 始 细胞 中 奥 氏 小 体 外 （ ｅ 小 体 ） 出 了 ＭＤ Ａｕ ｒ 提 Ｓ分 型 标 准 ［ ， ＭＤ １将 ］ Ｓ分 为 五 型 ： 难 治性贫血 （ ＲＡ） 环 形 铁 粒 幼 细 胞 难 治 性 贫 血 （ Ａｓ 、 、 Ｒ ）难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多 （ ＡＥ ） 难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 Ｒ Ｂ、 胞 增 多 转 变 型 （ ＡＥ — 和 慢 性 粒一 细 胞 白 血 病 Ｒ Ｂ Ｔ） 单 （ ＭＭＬ） Ｃ 。此 标 准 先 后经 历 了 世界 各 国 ２ ０多年 的应 用 ， 对 ＭＤ Ｓ的认 识 、 断 、 疗 和 预 后 ， 统 一 国 际分 型 标 准 发挥 诊 治 对 了 良好 的 积 极 意 义 ， 在 实 际 应 用 中 出 现 了一 系列 问 题 。 但
慢性骨髓增殖性疾病
第十三章慢性骨髓增殖性疾病中国人民解放军总医院高春记慢性骨髓增殖性疾病（CMPDs）是克隆性造血干细胞增殖性疾病。
其临床特点表现为骨髓内一系或多系的髓系细胞有效性增生，外周血表现为粒细胞、红细胞和(或)血小板的增多。
另外，所有的慢性骨髓增殖性疾病都可能发展为骨髓纤维化、无效造血或转化为所谓的加速期（原始细胞10%～19%）、急性白血病（原始细胞≥20%）。
根据2001年WHO分型标准，慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症以及所谓的慢性骨髓增殖性疾病不能分类型均属于慢性骨髓增殖性疾病。
由于覆盖的面较广，本章重点阐述慢性髓系白血病、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症的发病机制、诊断和一些治疗进展，关于慢性髓细胞白血病的治疗进展见第十二章。
第一节慢性骨髓增殖性疾病发病机制虽然目前大多数慢性骨髓增殖性疾病患者并未发现有特征性的基因改变，从现有的资料也不能明确其发病机制，但酪氨酸激酶信号传导系统的激活被认为与慢性骨髓增殖性疾病的发病有密切的关系。
如慢性髓细胞白血病的BCR/ABL基因，可导致酪氨酸激酶的活性增强；真性红细胞增多症RAS基因等通过多种形式可异常激活酪氨酸激酶依赖的信号传导途径等。
另外，骨髓网硬蛋白增多被定为慢性特发性骨髓纤维化的纤维化期，在其他慢性骨髓增殖性疾病中被认为疾病进展。
目前认为,纤维组织增多的机制不是纤维母细胞的恶性增殖，而是由巨核细胞和其他骨髓细胞异常的生成和释放血小板源生长因子、转化生长因子b等造成，这些因子可以刺激纤维母细胞增殖和网硬蛋白的生成。
一、慢性髓系白血病（CML）慢性髓系白血病是慢性骨髓增殖性疾病中最常见的一类疾病，各年龄段均可发病，男:女约1.4:1。
Ph1染色体出现为其特征性的改变，在初诊的患者中，有90%～95%表现为阳性。
t（9;22）(q34;q11)染色体的异位导致BCR/ABL基因的形成，该基因编码的BCR/ABL融合蛋白使酪氨酸激酶活性的调节失控，从而导致慢粒白血病细胞的形成。
aml病理诊断标准
aml病理诊断标准AML(急性髓系白血病)是一种恶性的造血系统肿瘤,主要特征是异常的原始细胞在骨髓和外周血中大量聚集和增殖。
它是一种高度异质性的疾病,病理诊断需要结合形态学、细胞化学、免疫学、分子生物学和细胞遗传学等多种检查手段综合分析。
AML病理诊断的关键是确定肿瘤细胞的起源和分化程度,判断是否伴有特定的细胞遗传学异常。
世界卫生组织(WHO)于2016年修订了AML的分类标准,将其划分为8大类型和多个亚型。
骨髓涂片是诊断AML的基础。
在涂片中可见大量的原始细胞浸润,这些细胞大小不等,核异型性明显,有些可能伴有非典型的粒细胞系的异常分化。
原始细胞数量通常超过20%,并且会产生骨髓失代偿性的全血细胞减少。
依据原始细胞的形态特征和分化方向,可对AML 作出初步分型。
细胞化学染色在AML诊断具有重要意义,包括粘蛋白阳性反应、酯酶阳性反应等。
某些特异性的细胞化学表型可以确定肿瘤细胞的分化方向。
免疫分型是诊断AML的重要手段。
通过检测异常细胞表面特异性抗原,可较准确地鉴别细胞来源和分化阶段。
如CD13、CD33等为髓系标志物,CD34为祖细胞标志物。
不同抗原表达谱对应不同的AML 亚型。
分子生物学检查包括基因重排、基因突变等。
部分AML伴有特征性的基因异常,如AML伴有t(8;21)、t(15;17)等,具有重要诊断和预后意义。
细胞遗传学检查对准确诊断亚型、预后判断具有重要意义。
头绪为传统的染色体核型分析,发展为芯片技术、FISH等新型检测方法。
综合上述各种检查结果,根据WHO标准可判断AML的确切类型。
如急性髓系白血病伴有特定的细胞遗传学异常、相关的分子生物学异常以及对应的形态学和免疫表型,即可作出明确诊断。
除AML外,还需要与其他造血系统肿瘤相鉴别,如急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征等。
在具体诊断时,医生需结合患者临床表现、实验室检查等综合分析。
任何单项检查结果都不能孤立地作出诊断,必须在多学科综合分析的基础上,才能确诊AML并明确具体类型,为制定治疗方案提供依据。
骨髓增生异常综合征
2、伴环行铁粒幼细胞增多的难治性贫血，（Refractory anemmia with ring sideroblasts,RAS):①血象：与ra相 似；②骨髓：除ＲＡＢ表现外，还有铁粒幼红细胞多（rafractory anwmia of basts,RAEB)①二系或全血细胞减小，多见粒系病态造血 现象，原始细胞〈５％；②骨髓：增生明显活跃，粒系及 红系都增生。三系都有病态造血现象。原始细胞为５％－ ２０ ％；③原幼细胞可见到AUER小体。 ４．转化中的原始细胞增多性难治性贫血（RAEB in transformation,RAEB-t);血象及骨髓与raeb相似，但应 具备下述三种情况的任一种：血中原始细胞＞５％；②骨 髓中原始细胞占２０-30%； ５、慢性粒，单核细胞白血 病（chronic myelomonocytic leukemia CMML):①血象： 单核细胞绝对值＞１ｘ１０9／Ｌ，粒细胞也增加并有颗 粒减少或Pelger-Huet异常，原始细胞＜５％；②骨髓： 同raeb,原始细胞５％－２０％之间。
【诊断标准】
1、临床表现 以贫血症状为主，可兼有发热或出血。 2、血象 全细胞减少，或任一，二系细胞减 少，可有巨大红细胞，巨大血小板，有核红细胞等 病态造血表现． 3、骨髓象 有三系或二系，或任一系血细胞 的病态造血，或是淋巴样小巨核细胞 4、除外其他伴有病态造血的疾病。 5、法美英（ FAB）协作组将MDS分为五型。
抗血管生成药物
反应停（Thalidomide）：具有抗血管发生作 用和拮抗TNFα的功能以及T 细胞共刺激作用。 试验表明，反应停主要作用于红系，对其他 两系也有一定作用。反应停的副作用主要为 神经毒性，有试验表明超过200mg/d毒性即 明显增加。
骨髓增生异常综合征诊断治疗专家共识
ａ Ｄ ３ ４ Ｃ
细胞类型
Ｄ ３ １ 、 Ｃ Ｄ ４ ２或 Ｃ
类胰蛋白酶 ａ
Ｃ Ｄ ６ １
原始细胞、 祖细胞、 内皮细胞 巨核细胞 肥大细胞、 嗜碱粒细胞、 髓系祖细胞 Ｔ细胞 单核细胞、 粒细胞 Ｂ细胞 Ｔ和 Ｂ细胞亚群、 不典型肥大细胞 浆细胞 单核细胞、 巨噬细胞、 髓系细胞 单核细胞、 巨噬细胞 祖细胞、 肥大细胞 嗜碱粒细胞
９ ９ （ Ａ Ｎ Ｃ ）＜ １ ． ５× １ ０ ／ Ｌ ］ 、 血小板（ Ｐ Ｌ Ｔ＜ １ ０ ０× １ ０ ／ Ｌ ） ； ② 排除
表２ 骨髓增生异常综合征（ Ｍ Ｄ Ｓ ） 中染色体异常及其比例 （ ＷＨ Ｏ ， ２ ０ ０ ８年） （ ％）
异常 非平衡性 ａ ＋ ８ － ７ ／ ７ ｑ － － ５ ／ ５ ｑ － ａ ２ ０ ｑ － ａ － Ｙ ｉ （ １ ７ ｑ ） ／ ｔ （ １ ７ ｐ ） － １ ３ ／ １ ３ ｑ － １ １ ｑ － １ ２ ｐ ／ ｔ （ １ ２ ｐ ） ９ ｑ － ｉ ｄ ｉ ｃ （ Ｘ ） （ ｑ １ ３ ） 平衡性 ｔ （ １ １ ； １ ６ ） （ ｑ ２ ３ ； ｐ １ ３ ． ３ ） ｔ （ ３ ； ２ １ ） （ ｑ ２ ６ ． ２ ； ｑ ２ ２ ． １ ） ｔ （ １ ； ３ ） （ ｐ ３ ６ ． ３ ； ｑ ２ １ ． ２ ） ｔ （ ２ ； １ １ ） （ ｐ ２ １ ； ｑ ２ ３ ） ｉ ｎ ｖ （ ３ ） （ ｑ ２ １ ； ｑ ２ ６ ． ２ ） ｔ （ ６ ； ９ ） （ ｐ ２ ３ ； ｑ ３ ４ ） Ｍ Ｄ Ｓ ｔ Ｍ Ｄ Ｓ
＋ ＋ 可发现 Ｃ Ｄ ５ ５ 、 Ｃ Ｄ ５ ９ 细胞减少， 嗜水气单胞菌溶素变异体
红系 核出 芽、 核 间 桥、 核 碎 裂、 环状铁粒幼红细胞、 空泡、 多核、 核多分叶、 巨幼样变 Ｐ Ａ Ｓ 染色阳性 粒系 核 分 叶 减 少 （ 假 Ｐ ｅ ｌ ｇ ｅ ｒ 胞体小 或 异 常 增 大、 颗粒 Ｈ ｕ ｔ ； ｐ ｅ ｌ ｇ ｅ ｒ ｉ ｏ ｄ ） ； 不规则核 减少 或 无 颗 粒、 假 Ｃ ｈ ｅ ｄ ｉ 分叶增多 ａ ｋ Ｈ ｉ ｇ ａ ｓ ｈ ｉ 颗粒、 Ａ ｕ ｅ ｒ 小体 巨核系 小巨核细胞、 核少分叶、 多 核（ 正常巨 核 细 胞 为 单 核 分叶）
骨髓增生异常综合征(MDS)的发病机制及诊断进展
骨髓增生异常综合征(MDS)的发病机制及诊断进展摘要】骨髓增生异常综合征（MDS）是一组发生在白血病前，与白血病的发生密切相关的造血系统异常或造血紊乱症候群。
其造血异常可累及一系、二系或整个造血系统，属于造血干细胞恶性克隆性增生的一组综合症。
【关键词】骨髓增生异常综合征发病机制诊断进展1 发病年龄及分类1.1发病年龄 Calton认为，MDS多为老年患者，少数为儿童患者。
1.2分类 WHO（2001）将MDS分为6个类型8个亚型：1.难治性贫血-RA；2.伴环形铁粒幼细胞难治性贫血-RARS；3.伴多系病态造血难治性贫血-RCMD；4.伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞难治性血细胞减少症-RCMD-RS；5.伴原始细胞增多难治性贫血-1和伴原始细胞增多难治性贫血-2（RAEB-1和RAEB-2）；6.MDS不能分型（MDS-u）和单独5q-综合征MDS。
2 发病机理的某些进展按病因可分为原发性和治疗相关性MDS，两者的鉴别在于有无给予细胞毒药物和接受放疗的病史，原发性MDS可能与病毒感染和苯胺接触有关；吸烟可使患者MDS的危险性增加2倍，一些遗传性血液病也可伴发MDS。
MDS的主要特征是骨髓祖细胞分化、增殖和成熟障碍。
体外骨髓祖细胞、粒、红、巨祖细胞培养生成率的研究支持MDS是多能造血干细胞克隆性疾病[1]。
另外，发生MDS时骨髓基质也有异常。
因此，当骨髓细胞既不进一步发育也不释放到外周血时则导致MDS的发生[2]。
某些细胞原癌基因突变和染色体分析的研究提示，MDS有新生克隆的存在并充分扩增和支配骨髓。
MDS演变的决定因素：有人认为只能是染色体移位使癌基因活化或正常，细胞基因组多重损伤致癌基因激活。
MDS常累及一些作用于造血功能的基因，特别是7号和5号染色体的异常。
除RAS基因突变外，还有许多因素在MDS恶转中可能发挥重要作用。
学者们认为MDS的发病是多步骤的，MDS先由于某些因素使遗传型不稳定的干细胞克隆性增生，另一些因素使其子代发生染色体异常成为MDS[2]。
中国多发性骨髓瘤诊治指南
二、IMWG MRD疗效标准
(以下疗效评估标准目前国内大多数单位尚无法开展)
4．原有影像学阳性的MRD阴性(imaging-positive MRD-negative)： 要求NGF或NGS检测MRD阴性，并且原有PET-CT上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值(SUV)低于纵隔血池，或者低于周 围正常组织的SUV值。 5．MRD阴性后复发(relapse from MRD negative)： 失去MRD阴性状态(NGF或者NGS证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM复发)；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现； 骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展情况(例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或高钙血症)。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 疗效评判标准
• 参考2016年IMWG疗效标准[9]，分为传统的疗效标准和MRD 疗效标准，建议仅在有条件单位开展MRD检查进行疗效评价。
• 传统疗效标准包括严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、 非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾 病稳定(SD)、疾病进展(PD)。MRD疗效评价标准包括持续MRD 阴性、流式MRD阴性、测序MRD阴性和原有影像学阳性的MRD 阴性。MRD检测在CR的基础上进行。下文各疗效评判标准中，"
一、传统的IMWG疗效标准
1．sCR(严格意义的完全缓解)： 满足CR标准的基础上加上血清游离轻链(FLC)比值正常以及经免 疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应 用免疫组化方法检测连续两次κ/λ>4∶1或<1∶2(分别针对κ型和 λ型患者，计数≥100个浆细胞)。 2．CR(完全缓解)： 血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞
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aCML、MDS/MPN-u、MDS/MPN-RS-T的分子异常
• MPN的分类更新概述（WHO-2016） • MPN的更新 • MPN-Eo的更新 • MDS/MPN的更新
骨髓增殖性肿瘤的分类 （WHO-2016）
MPN-Eo
MDS/MPN
PDGFRA重排 PDGFRB重排
MPN
SM
FGFR1重排
PCM1-JAK2
classic
CML ET PV PMF
prePMF
overtPMF
WHO-2016
肥大细胞增多症的分子特征
Haematologica.2016 101(10):1133-43. Oncotarget. 2015,21:18250-64.
骨髓增殖性肿瘤的分类 （WHO-2016）
MPN-Eo
MDS/MPN
PDGFRA重排 PDGFRB重排
SM
CMML
JMML
aCML
MDS/MPN-RS-T
MDS/MPN-u
classic肥大细胞增多no症n（-cSlMas）s具ic有独特的临床和病理特征，临床表型多
CML ET
样 ，，不可再表被现划为为仅MCCP为ENN惰LL的-N性亚O皮型S肤受累，也可表现为系统性侵袭性疾病，
PV
MPN-u
PMF
t(9;22)、t(v;22)、-Y、次要和主要类型ACA患者5年OS为92%、87%、91% 、96%和53%，主要类型差于标准Ph（P<0.001）
Blood. 2011,118(26):6760-6768.
附加染色体异常对CML患者预后的影响-- MDACC
MDACC对2013例接受TKI的CML患者进行分析，其中608例 (30%) 显示附加染色体异常（ACAs）
CNL的突变分布
Onco Targets Ther. 2015, 8:2383-90.
CNL的诊断和治疗路径
Onco Targets Ther. 2015, 8:2383-90.
• MPN的分类更新概述（WHO-2016） • MPN的更新 • MPN-Eo的更新 • MDS/MPN的更新
骨髓增殖性肿瘤的分类 （WHO-2016）
CMML-2：PB，5%-19%原始+幼单； BM，10%-19%原始+幼单
WHO-2008 CMML-1：PB，<5%原始细胞+幼单； BM，<10%原始细胞+幼单 CMML-2：PB，≥5%原始细胞+幼单； BM，≥10%原始细胞+幼单
CMML的诊断还要排除BCR-ABL1、PDGRFA、PDGRFB、FGFR1重排， PCM1-JAK2突变，尤其在伴有嗜酸细胞增多时
MPN
SM
FGFR1重排
PCM1-JAK2
classic
CML ET PV PMF
prePMF overtPMF
non-classic
CNL CEL-NOS MPN-u
CMML JMML aCML MDS/MPN-RS-T MDS/MPN-u
WHO criteria 2016
CML加速期诊断标准
ELN、WHO加速期诊断标准中 均强调Ph+中期分裂相中出现 克隆性染色体异常提示AP
Blood. 2015 Oct 1;126(14):1699-706.
PV、ET、PMF诊断标准的变化
WHO-2008
PV诊断标准的变化
WHO-2016
诊断PV需要满足2主要+1次要或第1 个主要+2次要标准。
诊断PV需要满足3主要或前2主 要+1次要标准。
由于PV分子标志的发现和应用，新标准降低了对Hb、红细胞压积的要求 强调骨髓活检的诊断和鉴别诊断作用 去除内源性红系集落培养
3主要标准+至少1个次要标准。
Major
PMF诊断标准的变化
WHO-2008
WHO-2016
Minor
诊断ET需要满足所有4条标准。 诊断PMF需要满足3主要标准+2次 要标准。
CALR、MPL纳入PMF诊断标准 将PMF分为纤维化早期（prePMF）
和纤维化明显期（overt PMF） prePMF概念使得既往一些可能诊断
为ET的患者被明确为PMF 骨髓中纤维化分级对诊断极为重要 诊断prePMF和overt PMF均需要满足所有
3主要标准+至少1个次要标准。
骨髓增殖性肿瘤的分类 （WHO-2016）
MPN-Eo
MDS/MPN
PDGFRA重排 PDGFRB重排
MPN
SM
FGFR1重排
PCM1-JAK2
classic
1. Vaquez H. Comp Rend Soc Biol. 1892;12:384-388.
2. Osler W. Am J Med Sci. 1903;126:187-192.
3. Heuck G. Arch Pathol Anat. 1879;78:475-496. .
3
William Dameshek首次提出将不同临床表现的MPD归结为一种疾病
Байду номын сангаас
WHO-2008
ET诊断标准的变化
WHO-2016
Major criteria
. .
诊断ET需要满足所有4条标准。
.
.
Minor criteria
.
诊断PV需要满足4主要标准或前 3主要标准+1次要标准。
CALR、MPL纳入ET诊断标准中
Major
PMF诊断标准的变化
WHO-2008
WHO-2016
• MPN的分类更新概述（WHO-2016） • MPN的更新 • MPN-Eo的更新 • MDS/MPN的更新
骨髓增殖性肿瘤的分类 （WHO-2016）
MPN-Eo
MDS/MPN
PDGFRA重排 PDGFRB重排
MPN
SM
FGFR1重排
PCM1-JAK2
classic
CML ET PV PMF
• 随后，William Osler总结了一组红细胞增多伴肝脾肿大的患者，并 命名为Vaquez’s disease。
• 1879年，德国医生Gustav Hueck观察到PMF患者存在骨髓纤维化及 髓外造血。
• 1934年，Emil Epstein及Alfred Goedel发现部分患者单纯血小板增 多，首次对ET临床表现进行了描述。
MPN的诊断和分型（WHO 2016更新）
陈苏宁
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
• MPN的分类更新概述（WHO-2016） • MPN的更新 • MPN-Eo的更新 • MDS/MPN的更新
历史研究
• 1892年，Louis Henri Vaquez首次描述PV临床表现：红细胞显著 增多，伴有肝脾肿大，并提出造血细胞增殖的假说。
214例CMML的NGS测序，93%可检出至少一个基因突变
Blood. 2016 Sep 8;128(10):1408-17.
CPSS-Mol的预后判断价值 Blood. 2016 Sep 8;128(10):1408-17.
CMML的治疗路径-Mayo Clinic
Mayo Clin Proc. 2016 Feb;91(2):259-72.
> 2 ACAs 26%
2 ACAs 20%
1 ACA 54%
Blood. 2016 Jun 2;127(22):2742-50.
3q26重排对CML患者预后的不利影响-- MDACC
MDACC对2013例接受TKI的CML患者进行分析，其中58例（2.9%）携 带3q26重排，对TKI疗效差、进展率高、生存率低
JMML诊断标准：总体保持一致，分子诊断标志有调整
WHO-2016 诊断JMML需满足所有1类 标准+1个二类标准 或所有1类标准+所有3类 标准。
WHO-2008
JMML治疗-HSCT是主要方式
复发率低
Blood. 2015 Feb 12;125(7):1083-90.
aCML、MDS/MPN-u、MDS/MPN-RS-T： 总体保持一致，分子诊断标志有调整
在2016修订的WHO指南中， 保留了上述Ph+中期分裂相中 核型演变的概念
提出初诊时Ph+中期分裂相中 出现主要类型附加染色体异常 、复杂核型、3q26重排，提示 加速期诊断
将对TKI的反应也作为暂定的 AP诊断标准之一
附加染色体异常预后意义- CMLStudy IV
1151例CML-CP患者中位随访5.3年，t(9;22)、 t(v;22)、-Y、次要类型和主要 类型ACA患者5年PFS为90%、81%、88%、96%和50%，主要类型ACA患者 差于标准Ph患者（P<0.001）
Minor
诊断ET需要满足所有4条标准。 诊断PMF需要满足3主要标准+2次 要标准。
CALR、MPL纳入PMF诊断标准 将PMF分为纤维化早期（prePMF）
和纤维化明显期（overt PMF） prePMF概念使得既往一些可能诊断
为ET的患者被明确为PMF 骨髓中纤维化分级对诊断极为重要 诊断prePMF和overt PMF均需要满足所有
prePMF overtPMF
non-classic
CNL CEL-NOS MPN-u
CMML JMML aCML MDS/MPN-RS-T MDS/MPN-u
CMML诊断标准：总体保持一致
WHO-2016
WHO-2008
CMML诊断标准：分型更细
CMML-0：PB，<2%原始细胞+幼单； BM，<5%原始细胞+幼单 WHO-2016 CMML-1：PB，2%-4%原始+幼单 和/或 BM，5%-9%原始+幼单