失眠与过度觉醒-蒋晓江..

由于大脑皮层的电生 理信号在β波反映了大脑处 理感觉信息的过程，脑电图 功率谱的增加可解释为皮层 的活动过度或者是过度觉醒。
失眠的自主神经系统、神经内分泌和 神经免疫学的研究
失眠患者的自主神经系统的变化主要体现在心率和心 率变化量、体温、机体代谢率和皮肤电反应上。原发性失 眠患者的心率在白天和夜间都增加，反映了夜间交感神经 兴奋性较高，而副交感神经紧张性减低。Lack的研究发现， 在环境条件恒定时，年老的失眠症患者在夜间的核心体温 升高了，而白天正常。
失眠的神经生理学
失眠症患者的多重睡眠潜伏期实验 （MSLT）提示他们丝毫没有睡眠丢失的征 象，反而表现的很正常或者延长了白天的觉 醒时间，这说明了原发性失眠患者存在着24 小时的觉醒过度。传统的多导睡眠记录仪的 数据并不能很好的解释原发性失眠患者的失 眠主诉，而睡眠脑电图的波谱分析、睡眠期 事件相关电位和CAP方法的应用更有益于过 度觉醒的理解。
失眠与过度觉醒的因果关系
目前许多试验都证明失眠与生理过度觉醒活动相关，但并 不能指出其因果关系。失眠患者伴有烦躁、情绪低落、焦 虑、疲乏等症状，同时有许多生理指标的变化，很难说明 是哪个指标引起了哪种临床表现。
一个重要的问题是：
过度觉醒导致了失眠？还是失眠引起过 度觉醒？抑或是二者相互影响？对神经 生理学和精神病理学的研究资料可能对 过度觉醒的概念做一些有益的补充。
Bonet和Arand有关多重睡眠 潜伏期实验的结果证实了失眠症 患者虽然夜间睡眠受到干扰，但 白天的睡眠潜伏期仍然延长，他 们认为失眠症患者在白天睡眠倾 向与高觉醒水平并存，由此，他 们设想，正是失眠症患者的睡眠 意图构成了过度觉醒的刺激，从 而导致24小时的过度觉醒。
Freedman在脑电图的波谱分析 中发现，β功率谱的增加只出现在 觉醒、1期睡眠和REM睡眠中，在 2-4期睡眠中没有增强。Perlis、 Krystal等在慢性失眠患者与正常 对照组的研究中发现，慢性失眠 患者的REM睡眠和NREM睡眠均 减少，而β和α波功率谱增加，反 映了大脑皮层的活动增加， Buysse的研究发现在女性失眠症 患者中β波功率谱增加尤为明显。
在模拟失眠的动物模型(利用雄性大鼠的气味导致失眠) 上可观察到与失眠患者相同的脑代谢异常，失眠大鼠在睡眠 及清醒状态下其生理活动均增加，且此状态可通过损伤其边 缘系统及觉醒系统得到改善。另一个实验对正常人群的睡眠 进行观察，在睡眠实验室中进行第一晚睡眠监测后，睡眠差 的患者较睡眠正常者心率增加，交感神经活动增加，副交感 神经活动减弱。
小结
直到最近，原发性失眠仍然被认为是由社会心理应激、 行为适应不良以及条件性唤醒引起的心理障碍，失眠症患者 主观感受到睡眠被干扰，这种主观感受可能用多导睡眠记录 仪等客观方法检测不出来。失眠不仅在心理水平上改变，在 神经内分泌、神经免疫学、神经电生理学以及大脑的结构和 功能都有改变。
有理由相信，只有那些对持久的过度觉醒高度易感的个 体才发展成为慢性失眠。现在还不清楚相关的易感基因是哪 一种？但是基因组的研究可能有助于解决这个谜团。现在对 假设的易感基因是如何在生物学和心理学水平上触发的过度 觉醒也不甚了解，失眠的动物模型可能对揭示他们的相互关 系发挥决定性的作用。
代谢指标
失眠患者较正常睡眠者全身代谢率增高，夜间氧耗量（ VO2）增高，睡眠结构紊乱者夜间氧耗量（VO2）也增高 。通过功能磁共振可发现失眠患者全脑代谢率均增高。此 外，还有实验发现失眠患者在睡眠时，其网状结构、下丘 脑、丘脑、岛叶皮质、杏仁核的代谢较正常睡眠者轻度降 低，这说明的失眠患者觉醒状态的增加。
失眠患者的影像学研究
与神经内分泌、神经免疫等研究间接反映大脑功能不 同，SPECT、PET和MRI等神经影像学可以直接反映大脑 结构和功能。慢性失眠症患者与正常对照组的SPET研究 显示，失眠患者在8个预先选定的区域血流量灌注不足， 其中在基底节区最为明显，在额叶、中脑、枕叶和顶叶皮 层的血流量也显著降低。在经过有效的行为治疗后，血流 量又回到基线水平。
Perlis设计的过度觉醒模型认为 慢性失眠症是由于认知行为的不适 应和神经内分泌紊乱相互作用的结 果，慢性失眠症患者的个体易感性 表现在对睡眠起始阶段和睡眠过程 中对感觉信息处理的强化，扭曲了 睡眠与觉醒之间的区别，可能是多 导睡眠记录仪提示慢性失眠症患者 在睡眠中感觉处于觉醒状态的原因。
Espie和他的同事们设计了“关注-目 的-努力”（AIE）的慢性失眠症模 型认为慢性失眠症患者的认知机制 与过度觉醒相伴。慢性失眠的发展 和维持的关键因素在于对睡眠的关 注，外在的观念和努力入睡。正常 的睡眠是一个自发、无意识的过程， 慢性失眠症患者在睡眠过程中选择 性注意抑制了睡眠，最后努力入睡 的意图逐渐发展成为妨碍睡眠的不 当行为。
在觉醒和NREM睡眠期间对7名失眠患者与20名正常对 照组进行PET的研究发现，原发性失眠患者的糖代谢增加的 区域包括与认知和情感有关的杏仁核、海马、岛叶皮质、带 状前回、额叶皮质等。因此，PET研究为慢性失眠患者中枢 神经过度觉醒提供了盾可能在于PET研究大 脑代谢活动时有20分钟的时间窗，而SPECT只有2分钟， 大脑的活动是随着睡眠-觉醒周期性变化而波动的。目前 为止，还不清楚过度觉醒是否也是一个周期性变化的动 态过程，需要我们对整晚的睡眠进行检测。
失眠患者心率较正常睡眠者不管在睡眠还是清醒时均明 显增高，心率由交感神经系统及副交感神经系统共同调节， 心率变异性（HRV）体现了人的自主神经功能。失眠组较正 常组在睡眠各期LF（低频带 受交感神经和副交感神经共同 影响，反映交感神经与迷走神经的共同作用，其中交感神经 占优势）增加而HF（高频带 只受迷走神经介导，主要代表 呼吸变异，反映迷走神经张力)降低，这提示失眠组交感神经 系统兴奋。
实验者用心血管指标来评价受试者的失眠倾向性 ，发现交感神经活动较弱者与较强者在遭受相同压 力情况下，前者依然能保持良好的睡眠，而后者睡 眠较差。交感神经系统功能随年龄增长等因素而增 强，从而导致失眠易感性增加。
Bonnet MH在1997年首次提出，失眠患者大多遭受生理 学的过度觉醒障碍，导致睡眠差及其他常见的伴随症状。国 外目前对失眠者及正常者的对比研究发现多个生理指标的变 化，将其定义为过度觉醒状态。
失眠的自然过程和不同的治疗方法对行为、心理和神经生 物学的变化还需要进行大范围的纵深研究，这样研究可能有助 于理解失眠与抑郁的相互关系，通过大范围纵深研究有可能澄 清生物学异常到底是过度觉醒的一种状态？还是特质？抑或是 个体易感性的标识？在研究的基础上，降低失眠患者的觉醒水 平可能成为治疗慢性失眠症的新策略。
以往的研究应用表明，短期的2小时睡眠诱导可达到6 小时的自然睡眠纠正睡眠债务的同等效果。由于右美托咪 定是一种高选择性的а2受体激动剂，我们认为通过应用右 美托咪定行睡眠诱导抑制中枢神经系统去甲肾上腺素的释 放，降低交感神经的兴奋性，从机制上调节中枢过度觉醒 状态，使处于这种过度觉醒状态人群及时消除睡眠债务， 满足正常睡眠生理的需求，减少睡眠债务积累给研究对象 带来的心理、生理上的损害，使患者恢复正常生活及工作 状态。
利用核磁共振对失眠患者大脑结构进行形态测定发现在 感兴趣的几个区域，只有两侧的海马体积明显减少，这个发 现与动物实验中睡眠丢失或睡眠剥夺对海马的结构和功能的 影响一致，同时也反映了睡眠剥夺损害了夜间记忆过程的形 成，造成了失眠患者的认知缺陷。
利用功能核磁共振对21名原发性失眠患者进行研究 的结果表明，在有分类、流畅的字母表刺激下，患者保 持清醒进行扫描发现失眠症患者的额叶皮层及皮层下结 构活动较正常睡眠者减退，在经过有效行为治疗后回到 正常状态。
过度觉醒的形成机制较为复杂， 现有的研究表明，中枢神经系统的去 甲肾上腺素通路是调节觉醒的关键通 路，工作压力过大导致的慢性睡眠剥 夺或慢性失眠症与去甲肾上腺素的促 觉醒作用密切相关。有人推论，通过 抑制去甲肾上腺素通路的兴奋性来纠 正过度唤醒带来的睡眠债务积累可能 成为一种新的治疗途径。
失眠的过度觉醒概念
脑电活动
失眠患者夜间β波增多，在认知行为治疗后，其β波显著减 少。此外N350及P300的研究发现其振幅也增高。
遗传因素
失眠受基因影响明显，研究发现双胞胎共同患失眠的几率 为57%，而肥胖为73%。一部分个体中存在基因易感性而 具有较为兴奋的交感神经活动，从而更容易遭受失眠。有 失眠倾向的个体同时有较高的心率及交感神经活性，此倾 向性可由Ford Insomnia Response to Stress Test (FIRST)反应 ,而兄弟姐妹间的FIRST分数具有密切相关性。
Winkelman利用核磁共振质子波谱分析法对大脑 活体状态下GABA水平进行测试发现失眠症患者脑内 GABA水平较良好睡眠者减少。而GABA是中枢神经系 统内主要的抑制性神经递质，这些证据资料支持失眠 症患者中枢神经系统抑制和兴奋失去平衡。
今后功能核磁共振的研究将更多的与失眠患者的记忆 功能、神经生理学和情感等联系起来研究，这样不仅开创了 失眠表型研究，还打开了大脑功能表型研究的前景。应用 SPECT和PET对调节睡眠内环境的神经递质或神经肽进行 研究，诸如腺苷和orexin，将成为未来对失眠研究的方向之 一。
失眠与过度觉醒
蒋晓江
第三军医大学大坪医院神内科 本文由 长胜科技 提供
近年来的研究表明长期处于高度紧 张工作状态的人群，更易产生来自于皮 层、躯体和认知三个不同层面的过度觉 醒（hyperarousal）状态，这种过度觉 醒状态可导致睡眠结构紊乱，包括入睡 潜伏期延长、深睡眠和快速眼动期睡眠 比例减少、觉醒时间增加、总睡眠时间 减少和睡眠效率下降等，从而产生脑电 波频率增快的皮层过度觉醒；失眠、心 慌、多汗等植物神经功能紊乱症状的躯 体过度觉醒和思维迟缓、记忆力下降、 焦虑等认知过度觉醒。
治疗失眠新方式-治疗过度觉醒
过度觉醒已逐渐成为失眠发生的基本机制，但目前治疗失 眠的方法致力于延长睡眠持续时间及睡眠效率，与此同时 目前治疗失眠的药物同时可改善过度觉醒状态。苯二氮卓 类药物可降低代谢率、体温，以及通过直接作用于睡眠系 统、觉醒系统达到催眠效果。研究发现多虑平可减少皮质 醇，认知行为治疗可减少β波，β受体阻滞剂可直接抑制过 度觉醒状态，但没有发现明显的改善睡眠作用。综上可知 ，针对失眠患者24小时生理觉醒的治疗或许可成为治疗失 眠新方式。
内分泌指标
大多实验研究发现失眠患者较正常睡眠者皮质醇分泌增多 ，夜间褪黑素分泌降低，去甲肾上腺素水平增高，但有一 些实验得到相反的结论。
体温
多个实验发现失眠患者的体温较正常睡眠者明显升高，而 在一个持续测量肛温的试验中发现失眠患者在夜间觉醒时 体温较正常睡眠者增高，而在其睡眠状态下体温改变不明 显。
通过测量机体的氧代谢量，Bonnet和Arand发现，失眠 患者的基础代谢率升高了，从而为失眠的过度觉醒提供了可 测量的生理指标。而有关直流电皮肤电反应各家实验室的研 究结果并不一致，Bradman的研究发现失眠患者白天的皮 肤电活动增加，提示了觉醒水平的提高。
失眠患者的神经内分泌变化主要集中在下丘脑-垂体 肾上腺轴的活动上，皮质醇作为激素指标在应激和抑郁的 研究中已有30余年。有大量的文献表明，在睡眠-觉醒的 调节中，皮质醇发挥着重要的作用，实验性睡眠剥夺可刺 激下丘脑-垂体-肾上腺轴在夜间分泌皮质醇。Vgontzas发 现失眠患者的夜间觉醒时间与尿皮质醇的分泌存在正相关。