右美托咪定综述

镇痛作用
右美托咪定临床应用进展
• 脊髓内的α2AR,主要位于脊髓 后角的突触后膜。
• α2AR与G蛋白偶联,通过细胞 内不同信号传导机制,产生不 同的效应。
• 这些机制包括：抑制腺苷酸环 化酶活性, 降低细胞内cAMP水 平。抑制蛋白激酶A及其所调 控的蛋白质磷酸化; 激活钾离 子通道, 使细胞膜超极化,减 少神经元放电; 抑制电压门控 钙离子通道等
• 内分泌系统
– 去甲肾上腺素释放减少 – 胰岛素释放减少 – 皮质醇释放减少 – 生长激素释放增加
• 胃肠道
– 唾液腺分泌减少 – 肠道运动减弱
药理作用部位和机制
• 脑干的蓝斑核是该药镇静和抗焦虑的部位也 是抑制交感活性的部位。
• 镇痛作用源于脊髓以及外周部位。 • 在心脏，该药降低心动过速和促发心动过缓 • 在外周通过交感抑制产生持续的血管扩张，
血药浓度比临床范围高8-10倍 志愿者能够维持呼吸驱动力 动脉血氧不变 EtCO2有一定程度的逐渐升高
从基础值的43mm Hg 升至 47mm Hg
右美托咪定解除狗的支气管收缩
Anesthesiology 2004;100:359-63
组胺
无呼吸抑制
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有效抑制围麻醉期的应激状态 改善患者血液动力学
– 镇静 – 抗焦虑 – 镇痛
• 呼吸系统
– 减少通气量 – 扩张支气管
Alpha-2 受体激动剂的药理作用（2）
• 心血管系统
– 血管收缩（ 2B ） – 血管扩张（ 2A ） – 心动过缓
• 泌尿系统
– 利尿
• 肾素-血管紧张素 • 抗利尿激素 • 心房利钠肽
Alpha-2 受体激动剂的药理作用（3）
2、心血管系统 心率加快、收缩力增强、血压升高,心脑骨骼肌的血液供应，但
使皮肤、内脏产生缺血缺氧。 3、消化系统
食欲减退，胃肠缺血，是胃肠粘膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。 4、免疫系统
应激时免疫功能增强，但持久应激造成机体免疫功能紊乱。
5、血液系统 白细胞数目增多、血小板数增多，抗感染能力和凝血能力增强。
• 各亚型均广泛分布于中枢神经系统 • 利用转基因鼠确定了各亚型的功能 • 产生多种生物学效应
Alpha-2 受体激动剂的药理作用
Evers AS, Maze M. Anesthetic Pharmacology, 1st ed. P. 474
Alpha-2 受体激动剂的药理作用（1）
• 中枢神经系统
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通过激动α2肾上腺素能受体抑制交感神经的兴奋 • 肾上腺素能受体
–调节神经介质的释放 –激活后降低去甲肾上腺素释放 –调节交感神经反应 “负反馈环”
• 与α2受体结合抑制交感介质 （去甲肾上腺素）的进一步外流
α2— 肾上腺素能受体亚型
• α2 肾上腺素能受体分成三个亚型
– 2A ：镇静、催眠、镇痛和交感阻滞 – 2B ： 血管收缩、抗寒战和利尿 – 2C ： 学习和惊吓反应
• 右美托咪啶作用于脑干蓝斑核内的 α2AAR,而产生镇静- 催眠、抗焦虑作用 的，引发并维持自然非动眼睡眠(NREM)
镇静作用
与拟 GABA 药物的差别
• Dexmedetomidine（右美托咪定）
– 作用于脑干（蓝斑） – 自然非动眼睡眠 – 唤醒系统功能依然存在
• 拟G百度文库BA药物(安定、咪唑安定等)
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稳定循环系统
• 术前与术中应用右美托咪啶,可显著降低 血浆儿茶酚胺的浓度
• 可以起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术 引起的交感反射
• 稳定患者血液动力学
右美托咪定对心血管功能的影响
• Alpha-2受体激动剂的心血管作用
– 阻断交感活性
• 降低循环中儿茶酚胺的含量
• 降低外周神经节神经递质的传递
低35%和50%。
• 择期手术的老年患者的研究表明,右美
托咪啶可减少七氟烷的用量达17%。
• 右美托咪啶也可以降低静脉麻醉剂,
包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的用 量。
麻醉辅助作用
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• 研究表明 ,麻醉诱导前,肌肉注 射2. 5μg·kg- 1右美托咪啶,可 以稳定围术期血流动力学,并降 低氧耗、二氧化碳的产生和能量 的消耗。
右美托咪定 ——临床应用
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病人处于强烈的应激环境之中
• 1．自身疾病--病重而难以自理，各种有创诊治操作，自 身伤病的疼痛
• 2．环境因素--病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分， 各种噪音（机器声、报警声、呼喊声……），睡眠剥夺， 邻床病人的抢救或去世……
• 3．隐匿性疼痛--气管插管及其它各种插管，长时间卧床 • 4．对未来的忧虑--对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对
• 另,右美托咪啶发挥类似外周神经节 阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的 效果。
抗交感稳定循环系统
右美托咪定-血流动力学
低剂量
– 阻断交感活性 – 主要作用: 低血压 – 降低循环中儿茶酚胺的含量 – 降低外周神经节神经递质的传递
高剂量
血压升高 - α2B 激活
血管收缩
α1 激
剂量活 依赖性地减慢心率
慢性应激时，病人可出现贫血 6、泌尿生殖系统
肾血管收缩，出现尿少等
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• 围术期，病人 “无助”和“恐惧”，应激 增加病人的痛苦，躁动，危及生命安全。
• 离开手术室的病人中，约有50%的病人保留 有痛苦的记忆，70%以上的病人在手术期间 存在着焦虑与躁动
• 治疗中，须减少病人对各种痛苦的记忆， 减轻强烈应激造成的损伤，为器官功能的 恢复赢得时间创造条件
短暂的血管收缩是药物直接对平滑肌受体的 作用。
• 利尿和抗肌颤作用。
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镇静作用
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• 脑内α2AAR最密集的区域在脑干的蓝斑
• 蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关 键部位
• 蓝斑又是下行延髓- 脊髓去甲肾上腺素 能通路的起源，其在伤害性神经递质的 调控中,起重要作用
家人的思念与担心……
Stress
1．应激（Stress）
是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性 适应性反应
烧伤
手术
特 组织坏死
感染
异
缺氧
性 化脓
强光 噪音
反 应 酸中毒
非特异性适应反应
焦恐 虑惧
血 液 重 分
布
心 率 增 加
Stress
应激原
神经-内分泌反应
儿茶酚胺 CA、糖皮质醇 GC 增加
• 加入右美托咪啶3μg，能明显缩 短运动神经阻滞的起效时间,并 产生相似的延长运动与感觉神经 阻滞持续时间的作用
麻醉辅助作用
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术后应用 预防寒颤和术后躁动
➢ 研究表明,靶血浆浓度为0. 4 ng/mL的右美托 咪啶,能够使寒战阈值降低2℃。
➢ 另一研究也发现 ,在术中静脉给予1μg·kg- 1 右美托咪啶,可明显降低术后寒战的发生率 (15% vs 55% )
• 呼吸抑制轻微 • 镇痛药物的用量明显减少
• 可以逆转（atipamezole，阿替美唑）
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镇痛作用
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• 右美托咪啶具有镇痛作用。有 证据表明,脊髓及脊髓上、甚至 外周的α2AAR及α2CAR均参与 镇痛作用。
• 许多研究表明：右美托咪啶具 有神经保护的功能,能够减轻实 验动物短暂性整体或局部脑缺 血后的神经损伤，推测可能与 降低脑细胞外儿茶酚胺水平、 调节细胞调亡、减少兴奋性神 经递质谷氨酸盐等有关
作用机制
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• 镇痛作用机制比较复杂
– 脊髓后角的2受体 – 心理和情感因素
• 硬膜外注射（3μg）
– 快速弥散进入脑脊液
– 5 ~ 20 min显效
• 全身用药
– 镇痛效果报道不一致 – 明显的阿片类药物的节俭作用，阿片
类药物的用量可以减少50%
镇痛作用
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– 血压降低 – 心率减慢
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有效抑制围麻醉期异常的血浆去甲肾上腺素
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有效抑制围麻醉期异常的血压增高
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有效抑制围麻醉期异常的心率增快
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减少术中麻醉、镇痛药物的用量 提高麻醉质量
• 靶血药浓度为0. 3, 0. 6 ng·mL - 1的 右美托咪啶,可使异氟烷的MAC 分别降
• 对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换 手术的患者,给予右美托咪啶可 降低因劈胸骨导致的外周及肺血 管阻力的升高,并有效降低平均 肺动脉压和肺毛细血管楔压
麻醉辅助作用
辅助麻醉
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显著减少丙泊酚的用量，且无呼吸抑制
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显著减少镇痛药物的用量，减少术中麻醉药物的用量
• 大量研究表明，α2 肾上腺素能 受体(α2 - adrenocep tor,α2AR)激动剂作为作为局部 麻醉剂的辅助药物,用于椎管内 麻醉,可有效减少局部麻醉剂的 用量。
右美托咪定临床应用进展
可能是目前拔管管理最满意的药物之一
右美托咪定临床应用进展
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右美托咪定临床应用进展
对呼吸系统影响——无呼吸抑制
无呼吸抑制
• 类似于自然睡眠对呼吸的影响 – 轻度减少分钟通气量 – 保持对二氧化碳增高的通气反应
• 不增强阿片类药物的呼吸抑制 • 支气管扩张(见图) • 健康志愿者：高浓度
交感张力 迷走张力
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肾脏功能
利尿作用
–肾脏交感神经递质 肾素 血管加压素 –抗利尿激素 –心房利钠肽
内分泌
胃肠道
去甲肾上腺素 胰岛素 皮质醇 生长激素
唾液分泌 肠蠕动
MEDLINE检索目前临床主要应用
MEDLINE检索目前临床主要应用：
1）所有全麻中，麻醉结束时平稳拔管 2）心血管手术麻醉过程中，稳定血液动力学，降低心血管事 件发生率，降低死亡率 3）神经外科开颅手术，麻醉中需术中唤醒的应用 4）所有全麻中：节俭麻醉、镇痛药物的用量，降低不良反应， 提高麻醉质量 5）辅助局部麻醉，减少局麻药物用量，提高麻醉质量，降低 不良反应 6）机械通气患者的镇静（ICU多） 7）非手术操作的镇静，如创伤性检查：胃镜、肠镜、支气管 镜、骨髓穿刺、心包穿刺、胸腔穿刺等 8）眼科手术，降低眼压，提高麻醉质量 9）肥胖病人（困难气道）插管
细胞体液反应
急性期蛋白AAP、热休克蛋 白HSP增加
器官系统的功能与代谢变化
Stress
蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋
神
经
儿茶酚胺分泌↑
内
分
泌
反
应
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋
糖皮质激素分泌↑
应激时机体的功能代谢变化
1、 中枢神经系统 紧张、焦虑、害怕、抑郁、厌食等。
➢2008年FDA批准操作镇静：右美托咪定用于 非插管患者在手术和其他操作前和/或术中的 镇静。
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SFDA的适应症
➢ 2009年6月SFDA批准的适应症为： 用于行全身麻醉的手术患者气管插管 和机械通气时的镇静。
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SFDA的适应症
右美托嘧啶是高选择性2受体激动剂 2 : 1=1600:1,是纯2肾上腺素受体激动剂
抗交感稳定循环系统
• 右美托咪啶对血流动力学的影响,受 剂量和给药速度的影响
• 快速给予负荷剂量的1 μg·kg- 1右 美托咪啶,直接激活血管平滑肌内的 α2BAR,产生血管收缩，可引起短暂 的高血压,反射性地降低心率
• 缓慢给予负荷量,给药时间超过10 min,可以减弱这种高血压反应。其 后由于中枢性抗交感和增加迷走活 性的作用,血压和心率可发生中度下 降
右美托咪定临床应用进展
• 右美托嘧啶由奥利安Orion公司（芬兰）研 发
• 1999年12月27日首次在美国上市，2004年1 月在日本上市。
右美托咪定临床应用进展
FDA的适应症
➢1999年FDA批准ICU镇静：适用于重症监护 治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的镇静。 本品连续输注不可超过24小时。可用于机械通 气患者拔管之前、拔管中和拔管后连续使用， 在拔管前无需停药。
➢ 对于吸入麻醉引起的术后躁动，右美托咪定可 能是目前最好的药物之一。
右美托咪啶——麻醉医师拥有的一种新的选择
• 有效的镇静、镇痛,麻醉辅助 • 减少麻醉剂用量 • 围术期降低应激引起的神经内
– 作用于下丘脑 – 非自然睡眠
自然睡眠的优越性
• 避免睡眠剥夺
– 认知功能障碍 – 谵妄 – 免疫功能异常
• 复元与修整
总结：右美托咪定镇静的优点
• 有明确的量效关系 • 镇静过程容易被唤醒 • 病员合作(ICU/术中唤醒)
– 配合医护人员 – 有助于评估病人的全身状况：循环系统、呼吸系统等 – 减轻隔绝感