医疗药品第四十九章抗恶性肿瘤药

第47章抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗的外科手术和放射治疗。

药物治疗的进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等的促进作用.

第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础

一、抗恶性肿瘤药的分类

（一）根据药物化学结构和来源

1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。

2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。

3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌

素类等。

4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱

类、鬼臼毒素衍生物等。

5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。

6、杂类铂类配合物和酶等。

（二）根据抗肿瘤作用的生化机制

1、干扰核酸生物合成的药物

2、直接影响DNA结构和功能的药物

3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

4、干扰蛋白合成与功能的药物

5、影响激素平衡的药物

6、其他

（三）根据药物作用的周期或相对特异性

1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。

2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。

二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制

从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growthfraction,GF）。

细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间.图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间的百分比。

1.增殖细胞群:处于增殖周期中的细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。

G1期细胞:DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA 的准备阶段;

图:细胞增殖周期

S期细胞:DNA合成期,主要合成DNA,也合成RNA和蛋白质;

G2期细胞:DNA合成后期,DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;

M期细胞:有丝分裂期,又分为前、中、后、末四期.

2.非增殖细胞群:包括静止期(G0)细胞、无增殖能力的功能细胞和死亡细胞.

对增殖周期各期细胞均有杀灭作用的药物---周期非特异性药物，如烷化剂。

仅对某一期增殖细胞有杀灭作用的药物---周期特异性药物，如长春碱等作用于M期。

（二）抗肿瘤作用的生化机制

1.干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢药。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等；③嘌呤核苷酸互变抑制剂如如巯嘌呤等；④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。

2.直接影响DNA结构与功能药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA和修复功能。①DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺、和噻替派等烷化剂；②破坏DNA的铂类配合物如顺铂等；③破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博来霉素；④拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。

3.干扰转录过程和阻止RNA合成如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌素D;

4.干扰蛋白质合成与功能①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类等；②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱；③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。

5.影响激素平衡如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。

二、耐药性机制

化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。

天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。

最突出、最常见的耐药性是多药耐药性（multidrugresistance,MDR）或称多向耐药性（pleiotropicdrugresistance）。多向耐药性是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。

根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。

机制复杂。突变可导致耐药菌株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药菌株出现的机会愈大。耐药性的生化机制可有多方面，例如肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性下降、灭活增加、外排增加），药物作用的受体或靶酶的改变，利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等等。

多药耐药性的共同特点：①一般是亲脂性药物，分子量在300——900之间；②药物进入细胞是通过被动扩散；③药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein,P-gp）的跨膜蛋白。P-gp依耐ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵（drugeffluxpump）。研究表明，多数耐药性的形成除与多药耐药性基因mdrl过度表达P-gp有关外，多药抗性相关蛋白、谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶，PKC和拓扑异构酶II等亦起重要作用。

第二节常用的抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物

又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤、嘧啶等的化学结构所合成的类似物，可以特异性干扰核酸代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。

1.二氢叶酸还原酶抑制药

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。

【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。绒毛膜上皮癌、成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。

【不良反应】较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。

2．胸苷酸合成酶抑制药

氟尿嘧啶

【药动学】口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；由呼气和尿排出。

【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸