血药浓度监测-他克莫司共50页
免疫抑制药的药物浓度检测原理及方法
免疫抑制药的药物浓度检测原理及方法目前常用的免疫抑制药包括环孢素A和他克莫司等，具有免疫抑制作用，广泛用于器官移植后排斥反应和某些自身免疫性疾病的治疗。
由于该类药物有效浓度和中毒浓度接近，且生物利用度和药动学的个体差异大，药物的吸收和代谢速率在不同的疾病状态、器官移植类型及年龄上存在很大个体差异。
因此，应监测免疫抑制药物血药浓度，以便及时调整给药剂量，保证用药安全和有效。
一、环孢素A高效液相色谱法测定环孢素A血药浓度如下：1.原理全血破碎红细胞后用乙醚将环孢素A（cyclosporin A）提出，蒸干提取液，用流动相及正己烷重溶解后，进行高效液相色谱（HPLC）分析测定。
2.试剂与仪器（1）仪器：Hp1090M高效液相色谱仪。
（2）试剂：标准品环孢素A，内标环孢素D，乙醚，乙腈，甲醇，异丙醇，氟化钠及正己烷等。
环孢素A标准贮存液（1mg/ml）的配制：称取环孢素A 0.1g溶于100ml甲醇中。
内标贮存液（1mg/ml）配制：取环孢素D 0.1g溶于100ml甲醇。
内标应用液用甲醇稀释内标贮存液为10μg/ml。
（3）色谱条件：分析柱Spherisorb C18 4.6mm×200mm （7μm）不锈钢层析柱，流动相：乙腈∶水∶甲醇∶异丙醇按57∶18∶25∶1.5的比例配成。
进样量20μl，柱温65℃，流速1.4ml/min，检测波长为208nm。
3.操作取全血2ml加入16μl环孢素D内标液（10μg/ ml）及约1g氟化钠，漩涡混合30秒后加入乙醚5ml，振荡2.5分钟，离心（4000r/min），移取有机层4ml于另一试管，50℃空气流中吹干。
残渣中加入流动相150μl及正己烷400μl重溶解，取20μl进样。
环孢素A与环孢素D保留时间分别约为4.6分钟及5.5分钟。
4.计算以标准管环孢素A和环孢素D（内标）面积比及相应环孢素A浓度，建立回归方程。
根据待测标本的面积比，用上述方程求出标本中环孢素A浓度。
最新免疫抑制剂他克莫司
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
7
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
18
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。
他克莫司的首过效应显著， 口服生物利用度介于4% ～89% ，平均生物利用度为20% ，个体 间变异非常显著。
19
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
20
药物个体差异的影响因素
身高/体重
3
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分 离出来的一种23元大环内 酯类免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
5
药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实 验室命名为FK506，通用名为他克莫司。 1993年，首先于日本上市，1994年在美国和 英国等国家上市，1999年在中国上市，商品 名为普乐可复
他克莫司
他克莫司别名：他克莫司,大环哌南,普乐可复【外文名】Tacrolimus, Prograf, FK506【药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。
FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移值排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。
也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。
在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。
在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。
【适应症】肝脏及肾脏移植的首选免疫抑制药物，肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。
【用法用量】下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。
口服给药每日剂量分两次投予。
最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。
口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。
并没有治疗期间的限制。
静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理盐水稀释。
所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/ml范围间。
24hr内输注20-250ml。
此溶液不可以一次全量快速注释给药。
当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。
两种血药浓度他克莫司在特发性Ⅱ期膜性肾病临床疗效观察
两种血药浓度他克莫司在特发性Ⅱ期膜性肾病临床疗效观察李晓勇【摘要】目的观察两种血药浓度他克莫司在Ⅱ期特发性膜性肾病的临床疗效.方法将在开封市中心医院诊治经肾穿刺活检及临床诊断为Ⅱ期特发性膜性肾病的患者90例分为两组,高血药浓度组:他克莫司血药谷浓度为7.5～10 ng/mL之间(包含7.5 ng/mL),低浓度组:他克莫司血药谷浓度控制在5～7.5 ng/mL之间.观察两组患者在病情缓解率、血浆白蛋白水平、尿蛋白水平、不良反应等方面之间的差异.结果两组在病情缓解率方面,差异无统计学意义(P＞0.05).在升高白蛋白水平方面,治疗两个月时高血药浓度组升高水平较低浓度组明显,差异具有统计学意义(P＜0.05),而在观察的其他月份两组血浆白蛋白水平差异无统计学意义(P＜0.05).在减少尿蛋白方面,两组差异无统计学意义(P＞0.05).在药物不良反应方面,高血药浓度组出现不良反应的例数高于低血药浓度组,但二者差异没有统计学意义.结论低血药浓度他克莫司在原发性膜性肾病的治疗中可以取得同等的临床疗效.【期刊名称】《临床肾脏病杂志》【年(卷),期】2019(019)008【总页数】4页(P594-597)【关键词】特发性膜性肾病;他克莫司;血药浓度【作者】李晓勇【作者单位】475000开封,河南省开封市中心医院肾病风湿免疫科【正文语种】中文膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是肾病综合征的一种常见病理类型，分为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和继发性膜性肾病，特发性膜性肾病中约1/3肾功能会逐渐减退[1]。
而在特发性膜性肾病治疗中单纯应用糖皮质激素治疗临床缓解率较低，常与烷化剂环磷酰胺或钙调蛋白磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)联合使用，增加疾病的缓解率[2]，其中与环磷酰胺相比CNI类药物有更好的临床疗效[3-4]。
血药浓度监测-他克莫司
8. 多种因素会影响他克莫司血药浓度波动，您知道吗？
一.遗传因素 二.其他 三.肝脏疾病
肝药酶 CYP3A4 及 CYP3A5 是他克莫司在肝中进行脱甲基代谢的 主要酶类，其中 CYP3A5 的基因多态性与遗传高度相关，存在显著的 种族差异。见表1
数据简析
对不良反应的监护
他克莫司常见的不良反应包括：血压升高、血糖升高、血钾升高、感染机会增加、肾功能 下降、神经毒性、头痛、胃部不适、腹泻等……
用药前需评估患者的一般情况： 1. 是否有高血压、糖尿病及糖尿病家族史， 2. 是否存在感染， 3. 是否存在胃肠道疾病等。
用药期间注意监测血压、血糖、肾功能、电解质，注意观察询问患者有无不适感。
用药20天时患者出现轻度的双手掌外侧麻木，伴针刺样疼痛，复查他克莫司血药浓 度为7.4 ng·mL-1。
会诊后给予莫米松软膏和氯雷他定抗过敏治疗，效果差。
后续药学查房中患者自诉疼痛持续时间及程度逐日加重，甚至影响夜间睡眠。药师 建议复查药物浓度，结果为 11.0 ng·mL-1 ，因患者生活质量降低，遂停用他克莫司，并 给予甲钴胺、多维元素片对症治疗，疼痛症状逐渐好转。
3-8
二联方案—提高他克莫司目标血药浓度 四联方案—降低他克莫司目标血药浓度
注意事项
1. 由其他治疗转换为本品，应以推荐的术后口服移植剂量开始治疗。 2. 由环孢素转换为本品，首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过 高，应进一步延缓给药时间。
注意事项
3. 肝损伤患者：可能需要降低剂量； 4. 肾损伤患者：不需要进行剂量调整。
根据 CYP3A5* 3 的表型不同，可将人群分为 快代谢型( * 1/* 1) 、 中代谢型( * 1/* 3)、 慢代谢型( * 3/* 3) 。 据文献报道，CYP3A5* 3 在中国汉族人群的突变率高达 72．17%
肾移植术后FK506血药浓度监测
肾移植术后FK506血药浓度监测邹德琴1，王小中2，魏筱华1，肖建生1，裘雅玲1他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，在临床器官移植的抗排斥反应中应用日趋广泛。
实践证明，FK506谷值浓度过高易致肾毒性和高血糖发生，过低又易并发急性排斥反应，而且，FK506的治疗窗窄，个体差异大，所以，在肾移植术后定期监测FK506血药浓度并及时调整用药剂量，对充分发挥他克莫司的免疫抑制剂的作用，避免或减少不良反应非常重要。
本文对我院30例使用FK506的肾移植患者定期进行FK506血药浓度监测832次，并对结果进行统计分析。
1资料与方法1.1 研究对象本院接受肾移植0～12个月的患者30例．男21例，年龄30～57岁，女9例，年龄36～53岁，有血缘关系肾源4例，无血缘关系肾源26例。
1.2 免疫抑制治疗方案术后患者采用他克莫司+强的松+骁悉(吗替麦考酚酯)三联疗法．甲基强的松龙500mg+环磷酰胺300mg术中及术后第1、2天静脉滴注。
FK506一般于术后第三天起服用，起始剂量为0.10mg／(kg·d)分两次服用。
以后根据临床表现及FK506的血药浓度调整用药剂量。
1.3 样本采集采血时间为服用FK506 12小时后，空腹抽静脉血1～2ml置EDTA-K2抗凝管中，常规在1个月内每周采血2次，3个月内每周采血1次，3～6个月内每2周采血一次，6～12个月内每月采血一次，一年以上不定期采血。
1.4 测定方法采用微粒子酶免疫分析法(MEIA法)，测定的主要步骤为：精确吸取样本全血150μl加入离心管中，精确加入150μl沉淀剂，振摇10秒，离心10000转5分钟，取上清液150μ1置IMX分析仪内，IMX分析仪将自动检测并打印结果。
同时，患者的肝、肾功能及血、尿常规亦需测定。
1．5 统计分析数据均以平均数±标准差表示。
2结果2.1对本院30例肾移植术后患者共监测832次，FK506血药浓度测定结果见附表。
基于基因检测和血药浓度监测技术优化肝移植术后他克莫司个体化给药方案
㊀基金项目:山东省医学会齐鲁专项(Ｎｏ.ＹＸＨ２０２２ＺＸ０２０４８)作者简介:宗慧颖ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:临床药学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｏｎｇｚｏｎｇ３３＠１６３.ｃｏｍ通信作者:李妍ꎬ女ꎬ博士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:临床药学ꎬTel:137****6823ꎬE －ｍａｉｌ:ｌｉ＿ｘｙａｎ＠１２６.ｃｏｍ基于基因检测和血药浓度监测技术优化肝移植术后他克莫司个体化给药方案宗慧颖１ꎬ２ꎬ张云迪１ꎬ２ꎬ李越２ꎬ李妍２(１.山东中医药大学ꎬ山东济南２５０３５５ꎻ２.山东第一医科大学第一附属医院<山东省千佛山医院>ꎬ山东济南２５００１４)摘要:他克莫司是广泛应用于临床的钙调神经磷酸酶类抑制剂ꎬ被作为肝移植术后预防和治疗急性排斥反应的一线药物ꎮ然而ꎬ在临床应用中ꎬ他克莫司表现出治疗窗口窄㊁药动学个体差异大等特点ꎬ移植后早期低浓度的他克莫司可能会诱发排斥反应ꎻ而高浓度的他克莫司可能会导致肾毒性和/或神经毒性ꎬ因此对于他克莫司药动学的影响因素进行深入研究至关重要ꎮ本文通过检索中国知网(ＣＮＫＩ)㊁维普㊁万方以及ＰｕｂＭｅｄ数据库ꎬ综述了临床上对患者实行基因检测和血药浓度监测的必要性ꎬ得出根据基因多态性进行给药以及寻找替代药时曲线下面积的最佳采样点策略可能将有助于临床医生对他克莫司的最佳起始剂量进行预测ꎬ进而帮助调整维持方案ꎬ且有望减少不良反应的发生ꎮ关键词:肝移植ꎻ他克莫司ꎻ基因检测ꎻ血药浓度监测中图分类号:Ｒ６１７㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１９４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１６ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｄｏｓｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇａｎｄｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓＺＯＮＧＨｕｉｙｉｎｇ１ꎬ２ꎬＺＨＡＮＧＹｕｎｄｉ１ꎬ２ꎬＬＩＹｕｅ２ꎬＬＩＹａｎ２(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５０３５５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＦｉｒｓｔＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ＆ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＱｉａｎｆｏｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓꎬａｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｃａｌｃｉｕｍ－ｍｏｄｕｌａｔｅｄｎｅｕｒａｌｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｉｓｕｓｅｄａｓａｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅａ￣ｇｅｎｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓꎬｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｅｘｈｉｂｉｔｓａｎａｒｒｏｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗａｎｄｌａｒｇｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄｌｏｗｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐｅｒｉｏｄｍａｙｉｎｄｕｃｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎꎻＷｈｅｒｅａｓｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｍａｙｌｅａｄｔｏｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄ/ｏｒｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙꎬｓｏｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｒｅｅｓｓｅｎｔｉａｌ.ＩｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅꎬｗｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｎｅｅｄｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇａｎｄｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｂｙｓｅａｒｃｈｉｎｇｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＮｅｔｗｏｒｋｏｆＫｎｏｗｌｅｄｇｅ(ＣＮＫＩ)ꎬＷｉｐｒｏꎬＷａｎｆａｎｇꎬａｎｄＰｕｂＭｅｄｄａｔａｂａｓｅｓꎬａｎｄｃｏｎｃｌｕｄｅｄｔｈａｔｄｏｓｉｎｇｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｓｔｒａｔｅｇｙｏｆｆｉｎｄｉｎｇｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓａｍｐｌｉｎｇｐｏｉｎｔｏｆｔｈｅａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｒｖｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｍａｙｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｃｌｉｎｉｃｉａｎｓｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓｔａｒｔｉｎｇｄｏｓａｇｅｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｈｅｌｐｉｎｔｈｅａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｒｅｇｉｍｅｎꎬａｎｄｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＬｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎻＴａｃｒｏｌｉｍｕｓꎻＧｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇꎻＢｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ㊀㊀肝移植是治疗终末期肝病最有效的手段之一ꎬ患者在移植术后需长期接受免疫抑制治疗以免出现免疫排斥反应ꎬ目前钙调磷酸酶抑制剂(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＣＮＩ)＋霉酚酸类药物＋糖皮质激素是肝移植术后患者广泛应用的三联免疫抑制方案ꎮ他克莫司是临床最为广泛应用的ＣＮＩ类药物ꎬ存在治疗窗窄㊁个体间药动学差异大等特点ꎬ其血药浓度较低时可能增加急性排斥(ａｃｕｔｅｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｊｅｃｔｉｏｎꎬＡＣＲ)的风险ꎬ而高血药浓度可能诱发药物毒性的发生ꎮ临床建议他克莫司个体化用药分为起始剂量和维持剂量两个阶段ꎬ以基因检测技术预测起始剂量ꎬ之后根据治疗药物监测(ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇꎬＴＤＭ)结果对维持剂量进行调整[１]ꎬ以此优化用药疗效ꎬ可在一定程度上控制个体间的变异性ꎮ研究发现ꎬ参与他克莫司药动学过程的代谢酶㊁转运体等编码基因的多态性是导致其血药浓度出现个体差异的重要因素ꎬ但目前国内外研究结论尚不一致ꎮ此外ꎬ肝移植术后使用ＴＤＭ来指导他克莫司给药时ꎬ由于他克莫司的给药前浓度(谷浓度ꎬＣ０)与其曲线下面积(ＡＵＣ)相关ꎬ故推荐监测他克莫司的Ｃ０作为剂量调整依据ꎬ然而Ｃ０预测的准确性低于ＡＵＣꎬ测定给药间隔内的ＡＵＣ是反映他克莫司暴露的最佳指标ꎬ但临床上得到完整的ＡＵＣ值是不切实际的ꎮ寻找更有预测价值且便捷的疗效预测指标ꎬ对于他克莫司的个体化治疗有重要意义ꎮ因此ꎬ本文围绕血药浓度监测和药物基因检测(药物代谢酶㊁转运蛋白等编码基因)两大技术在指导他克莫司个体化用药中的应用进行综述ꎬ比较各种预测指标之间的优劣ꎬ为临床制定肝移植术后他克莫司个体化给药提供参考依据ꎮ１㊀他克莫司血药浓度监测在肝移植个体化给药中的价值１.１㊀传统谷浓度Ｃ０监测在肝移植个体化给药中的价值㊀他克莫司的Ｃ０作为监测其血药浓度最常用的方法ꎬ采血时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性ꎬ即应在早上服用他克莫司半小时内采血以监测血药谷浓度ꎮＣ０因更容易获得且与药效相关性良好ꎬ是目前最为广泛应用的血浓监测方案ꎮ有研究表明ꎬ他克莫司的Ｃ０和ＡＵＣ之间的相关系数ｒ大于等于０.７时是可以接受的[２]ꎬ如ｒ值过低则认为两者相关性不理想ꎬ对于这些患者使用Ｃ０作为疗效的预测因子可能会出现偏差ꎮ对于无并发症且年龄在６０岁以下的成年肝移植患者ꎬ他克莫司的理想浓度参考如下:术后１个月内目标全血谷浓度为１０~１５ｎｇ ｍＬ－１ꎬ第２~３个月为７~１１ｎｇ ｍＬ－１ꎬ３~６个月为６.０~１０.０ｎｇ ｍＬ－１ꎬ６个月~１年为５~８ｎｇ ｍＬ－１ꎬ１~２年为３~５ｎｇ ｍＬ－１ꎬ２年后理想谷浓度为２~５ｎｇ ｍＬ－１并维持[３]ꎮ然而问题在于ꎬ部分患者测定的Ｃ０值处于正常水平ꎬ但他克莫司真正的体内暴露量并不充分ꎻ相反ꎬ患者的Ｃ０也有可能超出目标范围ꎬ而其体内的药物暴露(通过ＡＵＣ测量)实际上是理想的ꎮ有学者对１６名肾移植患者术后服用他克莫司的药代动力学做了研究ꎬ主要指标为他克莫司的Ｃ０以及ＡＵＣꎬ结果证实Ｃ０在目标范围内ꎬ但仍有３例患者因药物暴露不足而出现急性排斥反应[４]ꎮ此外ꎬＣ０同时受到其他因素的影响ꎬ如一项基于联合用药的移植患者数据表明ꎬ患者在接受吗替麦考酚酯与他克莫司或环孢素联合用药时ꎬＣ０容易受到联合用药的影响ꎮ相比之下ＡＵＣ０~１２是更合适的评估方法[５]ꎬＡＵＣ下的面积被认为是与临床效果最相关的ＰＫ暴露参数ꎮ因为对于他克莫司ꎬ都是间隔１２ｈ服药１次ꎮ如果要准确评估药物在１２ｈ内总的有效剂量ꎬ就需要计算１２ｈ内的ＡＵＣꎮ然而ꎬ要确定整个１２ｈ内的ＡＵＣ值ꎬ往往需要在９~１２个时间点采集血液样本ꎬ这使得检测费用昂贵㊁过于复杂ꎬ而且由于血液样本数量较多ꎬ患者无法接受ꎮ尽管采集全血来测定他克莫司浓度的方法已被临床广泛应用ꎬ但仍有部分患者的治疗效果不能被准确预测ꎮ这一现象提示ꎬ有必要在监测血药浓度的基础上ꎬ开发其他更能准确反映他克莫司药效的生物标志物ꎮ１.２㊀组织和外周血单核细胞浓度监测在肝移植个体化给药中的价值㊀根据２０１７年由国际治疗药物监测和临床毒性协会发布的«他克莫司个体化治疗药物监测更新的第二共识报告»表明ꎬ对同种异体移植物组织内的他克莫司浓度进行检测ꎬ可以更好地了解移植术后受者体内他克莫司的分布ꎮ测量他克莫司直接进入的作用部位(即淋巴细胞ꎬ或外周血单核细胞(ＰＢＭＣ)ꎬ即富含淋巴细胞的分数)的浓度可用以完善治疗药物监测策略ꎬ有望更准确预测其疗效[６]ꎮ在肝移植受者中ꎬ他克莫司的淋巴细胞内浓度实际上与外周血单核细胞浓度(ＣＰＢＭＣ)接近ꎬ已被认为与全血他克莫司谷浓度相比ꎬ与药物的免疫抑制作用更直接相关[７]ꎮＣａｐｒｏｎ等[８]表明ＣＰＢＭＣ与肝移植后他克莫司浓度之间存在良好的相关性(ｒ２＝０.５５)ꎮ尽管对ＰＢＭＣ和异体移植组织作为他克莫司ＴＤＭ的替代基质的研究已经进行了２０多年ꎬ但在预测排斥反应方面几乎当前并没有一致的证据证明其临床益处ꎮ与全血一样ꎬＰＢＭＣ是异质细胞集合ꎬ它们的使用可能与全血的使用存在类似的局限性[９]ꎮ此外ꎬ数据缺乏标准化㊁活检细胞的多样性㊁基质效应的影响㊁血液污染等都是临床还没有将组织中浓度监测应用到常规的实践中的原因ꎮ１.３㊀有限采样策略在肝移植个体化给药中的价值㊀测定给药间隔内的ＡＵＣ通常是反映他克莫司暴露的最佳指标ꎮ然而通过多次取血而得到完整的ＡＵＣ值可行性较差ꎬ这限制了其在临床上的使用ꎻ基于少数取血时间点的有限采样策略(ｌｉｍｉｔｅｄｓａｍ￣ｐｌｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙꎬＬＳＳ)是一种对患者较为友好的替代方案ꎬＬＳＳ利用在２~４个时间点测量的他克莫司浓度来估计ＡＵＣꎬ其临床可行性优于完整１２ｈＡＵＣ中ȡ８个时间点的方案[１０]ꎮ有研究证实完整ＡＵＣ与ＬＳＳ的相关系数良好ꎬｒȡ０.９０[１１]ꎬ提示ＬＳＳ方案可在一定程度上替代ＡＵＣꎮ在一项首次使用非线性混合效应建模描述肝移植接受者中他克莫司群体药代动力学的研究中ꎬ通过系统评估认为最好的４点ＬＳＳ是ｔ＝０㊁３㊁６㊁８ｈ和ｔ＝０㊁３㊁６㊁１２ｈꎬ最好的３点ＬＳＳ是ｔ＝０㊁４㊁８ｈ[１２]ꎮ一项在肝肾移植患者中他克莫司个体化使用的研究表明ꎬ最佳ＬＳＳ是取ｔ＝０㊁８㊁１２ｈ几个时间点[１３]ꎮ另有一项实验应用贝叶斯法评估了以０和３ｈ他克莫司血浓得到的ＡＵＣ和标准ＡＵＣ０－１２ꎬ得到两者之间相关性良好ꎬｒ２＝０.９６ꎬ可见这一方法精确度较高[１４]ꎮ临床实践中ꎬ可以选择疑为他克莫司Ｃ０和ＡＵＣ之间相关性较低的患者ꎬ即尽管Ｃ０在目标范围内ꎬ但仍出现毒性或ＡＣＲ的患者ꎬ可应用ＬＳＳ来制定给药方案ꎮ总之ꎬ由于患者个体间差异大ꎬ将患者药物浓度保持在目标治疗范围或窗口内的剂量个体化新方法仍需进一步探索ꎮ２㊀他克莫司相关基因检测在肝移植个体化给药中的价值２.１㊀药物代谢酶基因㊀细胞色素Ｐ４５０(ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ꎬＣＹＰ)是哺乳动物最主要的Ⅰ相药物代谢酶ꎬ能够对多种药物进行生物转化ꎮＣＹＰ３Ａ是ＣＹＰ４５０超家族中表达最丰富㊁活性最高的酶ꎬ分为ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ３Ａ５㊁ＣＹＰ３Ａ７等亚型[１５]ꎮＣＹＰ３Ａ７仅在胎儿肝脏中表达ꎬ只有ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５被认为与成人相关ꎬ他克莫司即通过肝脏和肠壁中的ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５酶进行代谢ꎮＣＹＰ３Ａ４基因位于染色体７ｑ２１.１－２２.１上ꎬ基因长度约为２７ｋｂｐꎬ呈高度多态性表达ꎬ迄今为止至少已鉴定出４０个单核苷酸多态性(ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎬＳＮＰ)[１６]ꎬ既往研究已经表明部分ＳＮＰ与他克莫司的药代动力学相关[１７－１９]ꎮ目前已发现ＣＹＰ３Ａ５等位基因达２５种以上ꎬ其中最具有功能意义的是ＣＹＰ３Ａ５∗３(ｒｓ７７６７４６)ꎬＣＹＰ３Ａ５∗３位于ＣＹＰ３Ａ５基因的３号内含子中ꎬＣＹＰ３Ａ５ｒｓ７７６７４６多态性是与他克莫司药代动力学相关的最著名的发现[２０]ꎬ是ＣＹＰ３Ａ５ＳＮＰｓ中研究最多㊁最常见的类型ꎮ他克莫司的去甲基化代谢反应主要由ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５酶介导ꎮＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５之间存在高度的序列同源性ꎬ导致它们之间存在底物重叠ꎬ因此在临床使用他克莫司时ꎬ有必要对ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５基因型进行联合分析ꎮＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ在中国人群中的最小基因频率为３０.８％ꎬ是已知中国人突变率最高的一个ＣＹＰ３Ａ４位点[２１]ꎬ然而ＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ与ＣＹＰ３Ａ５∗３等位基因间存在连锁不平衡ꎬ且有研究表明消除ＣＹＰ３Ａ５∗３影响后ＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ各基因型组间他克莫司的Ｃ０/Ｄ并不具备显著性差异ꎬ这可说明ＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ并不能单独影响他克莫司的血药浓度[２２]ꎮ另有研究表明ꎬＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ基因多态性与ＣＹＰ３Ａ４酶活性增强有关ꎬ相比ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ携带者(ＣＹＰ３Ａ４∗１/∗１Ｂ型或ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ/∗１Ｂ型)ꎬＣＹＰ３Ａ４∗１/∗１型和ＣＹＰ３Ａ４∗２２患者他克莫司日剂量需求更低[２３]ꎮ但因为ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ等位基因频率的分布呈现明显的种族差异ꎬ在亚洲人群中突变几率近乎为零[１８]ꎬ所以ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ对中国肝移植患者他克莫司血药浓度几乎没有影响ꎬ因此认为根据中国患者ＣＹＰ３Ａ４基因多态性来调整他克莫司给药方案不具有意义ꎮＣＹＰ３Ａ５∗３突变会引起终止密码子提前ꎬ导致酶失活ꎬ因此ＣＹＰ３Ａ５∗３是造成肝移植受者他克莫司药代动力学个体间差异的主要原因ꎮ根据他克莫司的代谢率ꎬＣＹＰ３Ａ５∗１(ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗１)纯合子携带者为快代谢者ꎬ杂合子ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗３㊁ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗６或ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗７为中代谢者ꎬ纯合突变携带者ＣＹＰ３Ａ５∗３(ＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３)㊁ＣＹＰ３Ａ５∗６(ＣＹＰ３Ａ５∗６/∗６)或ＣＹＰ３Ａ５∗７(ＣＹＰ３Ａ５∗７/∗７)作为弱代谢者[２４]ꎮ这些等位基因的分布因患者的种族而异ꎬ美籍黑人的ＣＹＰ３Ａ５∗１等位基因频率为８５％ꎬ亚洲人为５６％ꎬ而西方人(白人为主)频率为１６％ꎬ可以得出亚洲人他克莫司药物代谢率高于西方人而低于美籍黑人[２５]ꎮＳｈｉ等[１８]进行的一项涉及２１６名中国肝移植受者的试验得出结论ꎬＣＹＰ３Ａ５∗１/∗１基因型受者的他克莫司每日剂量需求高于∗３/∗３基因型者ꎬ与ＣＹＰ３Ａ５∗３基因型的受者相比ꎬＣＹＰ３Ａ５∗１型的浓度/剂量比最低ꎮ因此ꎬ快代谢者对ＣＹＰ３Ａ５底物有更高的清除率及更低的生物利用度ꎬ同等剂量给药比其他基因型疗效较差ꎮ此外ꎬ在肝移植中ꎬ供体肝的ＣＹＰ３Ａ５基因型可能与受体肠的ＣＹＰ３Ａ５基因型不同ꎮ在确定剂量时ꎬ需要考虑供体和受体双方的基因型ꎮＤｏｎｇ等[２６]通过对１３８名来自中国的肝移植受者和供者的ＣＹＰ３Ａ４(ｒｓ２２４２４８０和ｒｓ４６４６４３７)基因型进行分类ꎬ研究对肝移植患者他克莫司早期浓度的影响ꎬ结果表明受体ＣＹＰ３Ａ４多态性相对于供体显示更大的贡献度ꎮ然而ꎬ迄今为止ꎬ关于供体和受体基因型的相对影响ꎬ以及供体肝脏和受体肠道基因型是否在移植后的不同时间点发挥作用的研究尚无明确定论ꎮＢａｒｒｅｒａ－Ｐｕｌｉｄｏ等[２７]对５３名肝移植受体和供体基因型进行分类ꎬ结果显示在移植后的早期ꎬ受体和供体基因型均为ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗３的患者给予正常剂量药物时ꎬ他克莫司的血药浓度未能达到最低水平ꎮ在第３０天和第６０天之间ꎬ受体和供体基因型均为ＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３的肝移植受者相比较于其他基因型需要更低剂量的他克莫司ꎮ在一项旨在评估肝移植供体和受体基因型对他克莫司Ｃ０/Ｄ影响的荟萃分析中ꎬ结果显示供体和受体ＣＹＰ３Ａ５基因型均能影响他克莫司Ｃ０/Ｄ比值ꎬＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３基因型与∗１/∗１和∗１/∗３基因型相比ꎬ供体和受体的Ｃ０/Ｄ值均升高ꎮ因此认为如果供体或者受体具有ＣＹＰ３Ａ５∗１等位基因ꎬ则达到最佳谷水平所需他克莫司剂量会更高ꎮ２.２㊀药物转运蛋白相关基因多态性㊀他克莫司的吸收和代谢受到转运蛋白(由ＡＢＣＢ１基因编码)活性的影响ꎬＡＢＣＢ１的单核苷酸基因多态性通过编码Ｐ－ｇｐ而影响他克莫司的药代动力学ꎬ它的功能是作为跨膜外排泵ꎬ将底物从细胞内向外输出ꎬ以防止细胞积聚ꎮ在患者小肠中表达的Ｐ－ｇｐ能将他克莫司这一类疏水性分子药物外排出小肠细胞ꎬ影响机体对他克莫司的吸收ꎮ研究表明ꎬＡＢＣＢ１可能影响他克莫司的吸收㊁分布和排泄[２８]ꎮ目前研究侧重于评估ＡＢＣＢ１基因多态性(１２３６Ｃ>Ｔ㊁ｒｓ１１２８５０３ꎻ２６７７Ｇ>Ｔ/Ａ㊁ｒｓ２０３２５８２和ｒｓ１０４５６４２㊁３４３５Ｃ>Ｔ)与他克莫司血药浓度之间的关系ꎮ一项评估ＡＢＣＢ１基因多态性对巴基斯坦肝移植受者他克莫司剂量和不良反应的影响研究中ꎬ研究人员对移植受者３个ＡＢＣＢ１ＳＮＰ(ｒｓ１０４５６４２㊁ｒｓ２０３２５８２和ｒｓ１０４５６４２)进行基因分型ꎬ后续通过监测急性细胞排斥反应㊁败血症和其他不良事件ꎬ结果表明ｒｓ１０４５６４２基因多态性可缩短他克莫司达到最佳剂量的时间ꎬｒｓ２０３２５８２和ｒｓ１０４５６４２基因多态性可能预测他克莫司不良反应的发生[２９]ꎮＨａｓｈｉｄａ等[３０]研究发现ꎬ肝移植术后肠道ＡＢＣＢ１的ｍＲＮＡ表达水平与他克莫司Ｃ０/Ｄ值显著相关ꎮ这提示肠道Ｐ－ｇｐ的表达水平差异可能是患者个体化给药的重要参考因素之一ꎮ目前国内外都有ＡＢＣＢ１基因多态性与血液中他克莫司水平相关的报道ꎬ但这种关联性之间存在一定争议ꎮ有研究[３１]认为ＡＢＣＢ１基因多态性并不能通过Ｐ－ｇｐ的表达而影响他克莫司的血药浓度ꎬ而另有研究[３２]则认为ＡＢＣＢ１基因多态性会影响他克莫司的血药浓度ꎬ且供体中的ＡＢＣＢ１ＤＮＡ甲基化对肝移植后他克莫司血药浓度的个体差异有显著影响ꎬ提示供体肝脏中的ＡＢＣＢ１ＤＮＡ甲基化可能是影响肝移植后他克莫司血药浓度的一个重要表观遗传因素ꎮ２.３㊀基于基因多态性的个体化给药建议㊀ＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂ和ＣＹＰ３Ａ４∗２２在亚洲人群中的突变率几乎为零[３０]ꎬ所以常规检测该基因突变在中国肝移植患者中的实际临床意义有限ꎮＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ虽然是中国人群中突变率最高的一个基因位点ꎬ但尚无明确证据表明ＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ基因多态性可以作为独立因素影响他克莫司在患者体内的代谢ꎮ有关ＣＹＰ３Ａ５∗３基因型对肝移植术后他克莫司血药浓度产生影响的给药剂量ꎬ国内外推荐较为一致ꎮ虽然没有直接证据表明根据ＣＹＰ３Ａ５∗３基因指导肝移植他克莫司用药能提高临床疗效ꎬ但临床药物遗传学实施联盟指南在已知ＣＹＰ３Ａ５基因型的情况下提供了他克莫司的给药建议ꎬ表１总结了基于ＣＹＰ３Ａ５表型以及与等位基因变异相关的治疗建议汇总ꎮ表１㊀基于ＣＹＰ３Ａ５双倍型的可能表型分配及给药建议基因表型基因型给药建议中间代谢者ｒｓ７７６７４６ＡＧ/杂合型(ＣＹＰ３Ａ５表达者)∗１/∗３ꎬ∗１/∗６ꎬ∗１/∗７增加起始剂量为推荐起始剂量的１.５~２倍ꎮ总的起始剂量不应超过０.３ｍｇ (ｋｇ ｄ)－１ꎮ使用治疗性药物监测来指导剂量调整ꎮ㊀㊀总的来说ꎬ尽管剂量暴露关系随时间而变化ꎬＣＹＰ３Ａ５∗３/∗３基因型肝移植患者的剂量校正他克莫司谷浓度比ＣＹＰ３Ａ５∗１/∗１或∗１/∗３基因组型患者高１.５至２倍ꎮ目前ＡＢＣＢ１基因多态性影响他克莫司药代动力学的具体机制仍不清楚ꎬ无法利用ＡＢＣＢ１基因型调整他克莫司用药剂量ꎮ因此ꎬ不同患者ＡＢＣＢ１不同位点的不同突变与他克莫司药代动力学之间的关系需要更多研究来确定ꎮ基因分型是否应该成为移植的标准做法仍然是一个问题ꎬ因为需要多因素方法来评估药物的药代动力学概况ꎮ即使在具有相同基因型的患者中ꎬ也观察到他克莫司给药需求以达到目标血液水平的广泛变化ꎮ这是因为遗传多态性只是影响他克莫司药代动力学的可能因素之一ꎮ患者的年龄㊁种族㊁代谢水平㊁伴随的药物和其他各种环境因素在改变药物药代动力学方面似乎比基因型发挥着更重要的作用ꎮ特别是在肝移植患者中ꎬ移植后的时间在改变药物代谢和分布方面也起着关键作用ꎮ３㊀总结与展望关于他克莫司血药浓度和药物遗传学之间的相关性非常复杂ꎬ已发表的文章主要集中于编码代谢酶和转运蛋白的基因的多态性ꎬ结论主要为ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ３Ａ５和Ｐ－ｇｐ对他克莫司的药代动力学可能产生影响ꎮ虽然以一点取血预测药效存在偏差ꎬ但他克莫司Ｃ０监测仍是肝移植后的标准推荐方法ꎮ对于部分他克莫司Ｃ０在治疗范围内仍出现ＡＣＲ或排斥反应的患者ꎬ可考虑实施简化的ＡＵＣ(如ＬＳＳ)ꎮ他克莫司最佳的用药剂量和血药浓度可能会受很多因素的影响ꎬ年龄㊁基因型差异㊁肝功能因素及药物相互作用等都会对其产生一定的作用ꎮ临床实践中ꎬ应综合考虑患者的经济情况㊁疾病情况等选择是否对其进行基因检测ꎬ同时考虑不同的基因型对患者的他克莫司代谢带来的影响ꎬ根据患者术后用药的表达情况来进行常规治疗药物监测ꎬ为他克莫司使用制定更合理的个体化给药方案ꎬ从而维持的正常器官功能ꎮ参考文献:[１]㊀杨甜ꎬ吴斌ꎬ李丹ꎬ等.ＣＹＰ３Ａ５基因多态性与他克莫司血药浓度以及有效性与安全性的系统评价[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(３):３２２－３２８.[２]ＨＯＮＹＹꎬＣＨＡＭＢＥＲＬＡＩＮＣＥꎬＫＬＥＩＮＥＲＤＥꎬｅｔａｌ.Ｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄａｒｅａ－ｕｎｄｅｒ－ｔｈｅ－ｃｕｒｖｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏａｒｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙａｔｒｉｓｋｆｏｒａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１０ꎬ２４(４):５５７－５６３.[３]爱尔兰安斯泰来制药有限公司.普乐可复(他克莫司胶囊)说明书[Ｚ].(２０１９－０１－１７)[２０２０－１１－０８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｓｔｅｌｌａｓ.ｃｏｍ.ｃｎ/ｓｙｓｔｅｍ/ｆｉｌｅｓ/３＿ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ＿ｃａｐｓｕｌｅｓ＿２０２３０８０８.ｐｄｆ.[４]ＴＡＤＡＨꎬＳＡＴＯＨＳꎬＩＩＮＵＭＡＭꎬｅｔａｌ.Ｃｈｒｏｎｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉ￣ｎｅｔｉｃｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ:ｏｃｃｕｒ￣ｒｅｎｃｅｏｆａｃｕｔｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２００３ꎬ４３(８):８５９－８６５.[５]ＲＡＤＺＥＶＩＣ'ＩＥＮÈＡꎬＳＴＡＮＫＥＶＩＣ㊅ＩＵＳＥꎬＳＡＩＮＴ－ＭＡＲ￣ＣＯＵＸＦꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＭＦＦｉｎｃｏｍ￣ｂｉｎａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ.ＦｉｎｄｉｎｇｓｏｆＣ０ａｎｄＡＵＣ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０２０ꎬ９９(１２):ｅ１９４４１.[６]ＴＲＯＮＣꎬＷＯＩＬＬＡＲＤＪＢꎬＨＯＵＳＳＥＬ－ＤＥＢＲＹＰꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ－Ｗｈｏｌｅｂｌｏｏｄａｎｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃ－Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ(ＰＧ－ＰＫ２－ＰＤ)ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０２０ꎬ１５(３):ｅ０２３０１９５.[７]ＬＥＭＡＩＴＲＥＦꎬＢＬＡＮＣＨＥＴＢꎬＬＡＴＯＵＲＮＥＲＩＥＭꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ:ｉｎｓｉｄｅｔｈｅｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ４８(６):４０６－４１１.[８]ＣＡＰＲＯＮＡꎬＭＯＵＲＡＤＭꎬＤＥＭＥＹＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＣＹＰ３Ａ５ａｎｄＡＢＣＢ１ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓＩｎｆｌｕｅｎｃｅＴａｃｒｏｌｉｍｕｓＣｏｎｃｅｎ￣ｔｒａｔｉｏｎｓｉｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓａｆｔｅｒＲｅｎａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１０ꎬ１１(５):７０３－７１４.[９]ＳＡＬＬＵＳＴＩＯＢＣ.ＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＩｎｔｒａ－ｃｅｌｌｕｌａｒＴａｃｒｏｌｉｍｕｓＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎＳｏｌｉｄＯｒｇａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ＵｓｅｏｆＰｅ￣ｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓａｎｄＧｒａｆｔＢｉｏｐｓｙＴｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(１２):７３３２８５.[１０]ＧＡＬＶＥＺＣꎬＢＯＺＡＰꎬＧＯＮＺÁＬＥＺＭꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｍｉｔｅｄ－ｓａｍｐｌｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｃａｌｃｕｌａｔｅＡＵＣ(０－２４)ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆＣＹＰ３Ａ５ｉｎＣｈｉｌｅａｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｋｉｄｎｅｙｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２３(１４):１０４４０５０.[１１]ＯＰＤＥＮＢＵＩＪＳＣＨＲＡＭꎬＶＡＮＤＥＰＬＡＳＡꎬＳＴＯＬＫＬＭＬꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｍｉｔｅｄｓａｍｐｌｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２００７ꎬ６３(１１):１０３９－１０４４.[１２]ＭＡＲＴＩＡＬＬＣꎬＢＩＥＷＥＮＧＡＭꎬＲＵＩＪＴＥＲＢＮꎬｅｔａｌ.Ｐｏｐ￣ｕｌａｔｉｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｏｒａｌｍｅｌｔｄｏｓｅｔａ￣ｃｒｏｌｉｍｕｓ(Ｅｎｖａｒｓｕｓ)ｉｎｓｔａｂｌｅａｄｕｌｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉ￣ｅｎｔｓ[Ｊ].ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１ꎬ８７(１１):４２６２－４２７２. [１３]ＷＯＩＬＬＡＲＤＪＢꎬＤＥＢＯＲＤＪꎬＭＯＮＣＨＡＵＤＣꎬｅｔａｌ.Ｐｏｐ￣ｕｌａｔｉｏｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＢａｙｅｓｉａｎＥｓｔｉｍａｔｏｒｓｆｏｒＲｅ￣ｆｉｎｅｄＤｏｓｅＡｄｊｕｓｔｍｅｎｔｏｆａＮｅｗＴａｃｒｏｌｉｍｕｓＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎＫｉｄｎｅｙａｎｄＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔꎬ２０１７ꎬ５６(１２):１４９１－１４９８.[１４]ＳＣＨＯＬＴＥＮＥＭꎬＣＲＥＭＥＲＳＳＣꎬＳＣＨＯＥＭＡＫＥＲＲＣꎬｅｔａｌ.ＡＵＣ－ｇｕｉｄｅｄｄｏｓｉｎｇｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｐｒｅｖｅｎｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｙｓｔｅｍｉｃｏｖｅｒｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅ￣ｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２００５ꎬ６７(６):２４４０－２４４７. [１５]ＬＩＵＨꎬＸＵＱꎬＨＵＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.ＣＹＰ３Ａ５ａｎｄＣＹＰ３Ａ７ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｆｆｅｃｔｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｒａｎｇｅｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ７５(１１):１５３３－１５４０.[１６]ＷＥＳＴＬＩＮＤＡꎬＭＡＬＭＥＢＯＳꎬＪＯＨＡＮＳＳＯＮＩꎬｅｔａｌ.Ｃｌｏｎｉｎｇａｎｄｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｈｕｍａｎｃｙｔｏ￣ｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｏｆｔｈｅＣＹＰ３ＡｓｕｂｆａｍｉｌｙꎬＣＹＰ３Ａ４[Ｊ].Ｂｉｏ￣ｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２００１ꎬ２８１(５):１３４９－１３５５. [１７]ＥＬＥＮＳＬꎬＶＡＮＳＣＨＡＩＫＲＨꎬＰＡＮＩＮＮꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆａｎｅｗｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＣＹＰ３Ａ４ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓᶄｄｏｓｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｔｒｏｕｇｈｂｌｏｏｄｌｅｖｅｌｓｉｎｓｔａ￣ｂｌｅｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１１ꎬ１２(１０):１３８３－１３９６.[１８]ＳＨＩＹꎬＬＩＹꎬＴＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＣＹＰ３Ａ４ꎬＣＹＰ３Ａ５ａｎｄＭＤＲ－１ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｐｈａｒ￣ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｅａｒｌｙｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０１３ꎬ５１２(２):２２６－２３１. [１９]ＤＥＢＥＴＴＥ－ＧＲＡＴＩＥＮＭꎬＷＯＩＬＬＡＲＤＪＢꎬＰＩＣＡＲＤＮꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｄｏｎｏｒａｎｄｒｅｃｉｐｉｅｎｔＣＹＰ３Ａ４ꎬＣＹＰ３Ａ５ꎬａｎｄＡＢＣＢ１ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｎｅｐｈｒｏ￣ｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１００(１０):２１２９－２１３７.[２０]ＬＩＵＹꎬＷＡＮＧＲꎬＷＥＮＰꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０２２(１３):９４４４４２. [２１]ＳＨＩＸＪꎬＧＥＮＧＦꎬＪＩＡＯＺꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＡＢＣＢ１ꎬＣＹＰ３Ａ４∗１８ＢａｎｄＣＹＰ３Ａ５∗３ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｗｉｔｈｔｈｅｐｈａｒ￣ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｈｅａｌｔｈｙＣｈｉｎｅｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ:ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍＴｈｅｒꎬ２０１１ꎬ３６(５):６１４－６２４.[２２]朱琳ꎬ宋洪涛ꎬ王庆华ꎬ等.ＣＹＰ３Ａ４∗１８Ｂ和ＣＹＰ３Ａ５∗３基因多态性对肾移植患者他克莫司剂量及浓度的影响[Ｊ].药学学报ꎬ２０１２ꎬ４７(７):８７８－８８３.[２３]ＳＨＩＷＬꎬＴＡＮＧＨＬꎬＺＨＡＩＳＤ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅＣＹＰ３Ａ４∗１Ｂｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔａ￣ｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎａｄｕｌｔｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ:Ａｍｅｔａ－ａｎａｌ￣ｙｓｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(６):ｅ０１２７９９５.[２４]ＨＥＮＤＩＪＡＮＩＦꎬＡＺＡＲＰＩＲＡＮꎬＫＡＶＩＡＮＩＭ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＣＹＰ３Ａ５∗１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｒｅｑｕｉｒｅｄｄｏｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８ꎬ４３２(８):ｅ１３３０６. [２５]昝双江ꎬ朱立勤ꎬ段文越ꎬ等.种族对移植患者他克莫司药动学的影响[Ｊ].中国药房ꎬ２０１３ꎬ２４(２６):２４３８－２４４１.[２６]ＤＯＮＧＹꎬＸＵＱꎬＬＩＲꎬｅｔａｌ.ＣＹＰ３Ａ７ꎬＣＹＰ３Ａ４ꎬａｎｄＣＹＰ３Ａ５ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｒａｔｈｅｒｔｈａｎｄｏｎｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｓａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０２２(８０９):１４６００７.[２７]ＢＡＲＲＥＲＡ－ＰＵＬＩＤＯＬꎬＡＧＵＩＬＥＲＡ－ＧＡＲＣÍＡＩꎬＤＯＣＯＢＯ－ＰÉＲＥＺＦꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅａｎｄｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｐｏｌｙ￣ｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＣＹＰ３Ａ５ａｎｄＭＤＲ１ｇｅｎｅｓｔｈａｔｅｎｃｏｄｅｔａｃｒｏｌｉ￣ｍｕｓｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｅｎｚｙｍｅｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２００８ꎬ４０(９):２９４９－２９５１.[２８]ＭＡＬＬＩＮＡＨꎬＥＬＵＭＡＬＡＩＲꎬＰＡＵＬＳＦＤꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｕ￣ｔａｔｉｏｎａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＡＢＣＢ１ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｄｏｓｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ/ｌｅｖｅｌｓｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｏｆＳｏｕｔｈＩｎｄｉａ[Ｊ].ＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０２１(１３９):１０４９７１.[２９]ＡＺＡＭＦꎬＫＨＡＮＭꎬＫＨＡＬＩＱＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＡＢＣＢ１ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｏｄｏｓｅｒａｔｉｏａｎｄａｄ￣ｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎＰａｋｉｓｔａｎｉｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅ￣ｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＰａｋＪＭｅｄＳｃｉꎬ２０２１ꎬ３７(３):６８９－６９４. [３０]ＨＡＳＨＩＤＡＴꎬＭＡＳＵＤＡＳꎬＵＥＭＯＴＯＳꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ￣ｎｅｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＭＤＲ１ｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆｌｉｖｉｎｇ－ｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２００１ꎬ６９(５):３０８－３１６. [３１]ＭＥＴＡＬＩＤＩＳＣꎬＬＥＲＵＴＥꎬＮＡＥＳＥＮＳＭꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＹＰ３Ａ５ａｎｄＰ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｒｅｎａｌａｌｌｏｇｒａｆｔｓｗｉｔｈｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｓｉｇｎｓｏｆｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２０１１ꎬ９１(１０):１０９８－１１０２.[３２]ＨＥＬＡＬＭꎬＯＢＡＤＡＭꎬＥＬＲＡＺＥＫＷＡꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＡＢＣＢ１(３４３５Ｃ>Ｔ)ａｎｄＣＹＰ３Ａ５(６９８６Ａ>Ｇ)ｇｅｎｅｓｐｏｌ￣ｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｎｄｄｏｓａｇｅｒｅ￣ｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＥｇｙｐｔＪＭｅｄＨｕｍＧｅｎｅｔꎬ２０１６ꎬ１８(３):２６１－２６８.(收稿日期:２０２３－０７－２８)(上接第１２７页)[１３]ＲＡＹＥＧＯ－ＭＡＴＥＯＳＳꎬＭＯＲＧＡＤＯ－ＰＡＳＣＵＡＬＪＬꎬＲＯ￣ＤＲＩＧＵＥＳ－ＤＩＥＺＲＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｖｉａｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１８ꎬ２４４(２):２２７－２４１. [１４]ＤＯＬＬÉＬꎬＴＲＡＮＨＱꎬＥＴＩＥＮＮＥ－ＭＥＳＭＩＮＬꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｉｃｉｎｇｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｂｙｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＢＭＣＭｅｄꎬ２０１６(１４):２７.[１５]ＯᶄＣＯＮＮＯＲＫꎬＭＯＲＲＩＳＳＥＴＴＥＭꎬＳＴＲＡＮＤＷＩＴＺＰꎬｅｔａｌ.ＣｒａｎｂｅｒｒｙｅｘｔｒａｃｔｓｐｒｏｍｏｔｅｇｒｏｗｔｈｏｆＢａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅａｂｕｎｄａｎｃｅｏｆＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅｉｎａｈｕｍａｎｇｕｔｓｉｍｕｌａｔｏｒｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(１１):ｅ０２２４８３６.[１６]ＰＥＴＲＥＳＫＩＴꎬＰＩＫＯＮꎬＥＫＡＲＴＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｉｅｗｏｎｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｍａｒｋｅｒｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｉｏ￣ｍｅｄｉｃｉｎｅｓꎬ２０２１ꎬ９(２):１８２.(收稿日期:２０２３－１０－３０)。
他克莫司基因检测用药指导
药物预测内容送检标本检测项目指标意义用药指导
备注中国卫计委指南：CYP3A5在他克莫司（FK506）的代谢中起重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加：CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为0.075mg/kg/day；CYP3A5*1/*3和
CYP3A5*1/*1基因型患者基因型患者他克莫司的起始剂量为
0.15mg/kg/day。
基于中国人群的他克莫司用药剂量公式：他克莫司稳定剂量 = 5.409 –2.584 * CYP3A5GG – 1.732 * CYP3A5GA + 0.279 * ABCB1C1236T + 0.205 * ABCB1G2677T - 0.163 * donor type - 0.149 * CCB - 0.140 * infection - 0.197 * Hypertension。
CPIC指南:CYP3A5快代谢型EM(*1/*1)患者和中间代谢型IM（*1/*3）患者起始剂量增加至标准剂量的1.5-2倍，不高于0.3mg/kg/day；慢代谢型IM （*3/*3）患者采用标准起始剂量。
采用药物监测以指导剂量调整。
他克莫司
疗效
外周血/口腔拭子
CYP3A5 *3 + MDR1 C1236T,G2677T/A
根据基因型定量计算他克莫司用药剂量
根据CYP3A5和MDR1（ABCB1）基因型、移植类型、是否合用钙通道阻滞剂、是否存在感染和是否存在高血压等因素的剂量计算公式确定他克莫司稳
定用药剂量。
治疗药物血药浓度监测
治疗药物血药浓度监测一、需要进行监测的药效学和药动学原因1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性；2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。
而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果；3.不同治疗目的需不同的血药浓度；4.药物过量中毒；5.药物治疗无效原因查找；6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物；7.首过消除强及生物利用度差异大的药物；8.存在影响药物体内过程的病理情况；9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。
二、需要进行TDM的药物特点1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物；2.药代动力学的个体差异大的药物；3.具有非线性动力学特性的药物；4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物；5.为预防慢性病发作需长期使用的药物；6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药；8.常规剂量下出现毒性反应的药物。
具有以下特点的药物不需要进行检测1.有客观而简便的观察其作用指标的药物；2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物；3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。
三、TDM的临床应用和意义1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，提高疗效和减少不良反应。
2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。
3.确定患者是否按照医嘱服药。
表1 临床常需要进行血药浓度监测的药物分类临床使用的代表药物强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷K、西地兰抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西等抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗精神病药氯氮平抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪唑立宾平喘药氨茶碱β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等抗生素氨基甙类（庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星）、万古霉素、氯霉素、两性霉素B等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺抗病毒药沙奎那韦、英地那韦、奈非那韦抗真菌药伊曲康唑、酮康唑四、常用的检测样本1.全血2.血浆3.血清4.唾液以唾液做为检测样本适用于唾液与血浆药物浓度比值较恒定的、在唾液与血浆间较快达到分布平衡的、本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用的药物。
推荐精选免疫抑制剂他克莫司
尿液 排出 2%
原形 1%
胆汁 排泄 97%
18
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生 物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
15
HDL 血浆蛋白
白细胞
药代动力学—分布
LDL VLDL 及 游离他克莫司
各占0.14%
红细胞 85~95%
16
分布对他克莫司不良反应的影响
他克莫司常见不良反应
9
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论
结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
Konishi H, Drug Test Anal.2014, 6
24
他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南
疾病
原发性FSGS
经验治疗起始剂 量
0.15mg/kg/d
CYP3A5*3/*3 (GG)
他克莫司
FK506的临床应用与血药浓度检测一、概述FK506(商品名为tacrolimus，普乐可复)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，常温下呈白色结晶或晶状粉末。
分子式C44H69NO12.H2O，分子量为822.05道尔顿。
因该药在水中的溶解度低，制造时与水溶性多聚物（羟丙基甲基纤维素）制成固体扩散剂，口服吸收具有较好的稳定性，半衰期 5－8小时（1-5）。
该药1989年开始用于临床，1995年经FDA获准后在美国正式使用。
FK 506 与FK 506受体结合后抑制了磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白和 T细胞活化因子(如白介素-2)、原癌基因和细胞因子相应受体(如白介素-2受体)的表达。
在体外试验中，FK 506抑制混合淋巴细胞反应的作用强度比环孢素强一百倍（6、7）。
1996年在西班牙举办的世界移植大会中， Hoof f 等报告提示 FK506 能明显减低急性排斥反应，耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。
应用 FK 506 除震颤发生率较高外，未见发生多毛并发症，齿龈增生、痤疮和心律失常发生率也明显低于环孢素组。
Woodle等报告应用 FK506治疗移植肾顽固性急性排斥反应,认为FK506 能有效逆转难治的急性排斥反应，有低排斥反应发生率和较好的人肾成活率。
根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87％的成功率，而肾移植患者有74％成功率(8、9)。
二、药代动力学FK506的吸收在个体之间相差较大，而且受食物的影响，其生物利用度的变化也较大，在5%-67%（平均20%）之间。
达到血高峰浓度需要0.5-6小时（平均1.5小时）。
FK506在体内分布广泛，进入体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期4-41小时（平均5－8小时）。
口服后达到稳态血浓度一般要3天（10）。
药物的吸收与影响因素FK506是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收。
常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状以供临床使用。
他克莫司药物浓度测定的方法学评价
他克莫司药物浓度测定的方法学评价摘要目的：通过西门子Viva-E全自动药物分析仪（Siemens Viva-E）和雅培ARCHITECT i2000SR全自动免疫分析系统（Abbott ARCHITECT i2000SR）对免疫抑制剂他克莫司血药浓度进行检测，分析两种仪器的精密度、准确性、一致性。
方法：分别采用Siemens Viva-E（酶免疫增强放大法）和Abbott ARCHITECT i2000SR（化学发光微粒免疫分析方法）分别测定低、中、高3个水平昆莱室内质控品，分析仪器的精密度；分别测定2021卫生部临床检验中心提供的室间质量评价质控品，以液相色谱串联质谱联用仪（LC-MS）测定法为参考方法，分析两种方法与其的相关系数，评价检测结果的准确性；分别测定672份他克莫司谷浓度临床标本，分析不同方法学的一致性。
结果：室内质控品在Abbott ARCHITECT i2000SR变异系数较较Siemens Viva-E低，但在低、中浓度水平p>0.05，无统计学差异，在高浓度水平p＜0.05，差别有统计学意义；室间质控品测定结果与参考方法相比相关系数良好，均>0.99；临床标本测定结果显示两种仪器检测数据一致性良好，P＞0.05，没有统计学差异。
结论：目前临床实验室常用的Siemens Viva-E和Abbott ARCHITECT i2000SR在测定他克莫司血药浓度水平上没有明显的统计学差异，但是在高浓度室内质控品，Abbott ARCHITECT i2000SR较Siemens Viva-E变异系数小，精密度高。
关键词：他克莫司质控品 Siemens Viva-E Abbott ARCHITECT i2000SR他克莫司是从土壤微生物中分离提纯所获得的一种大环内酯类免疫抑制剂[1]，属于钙调磷酸酶抑制剂中的一种[2]，是临床上用于肾脏、肝脏和心脏等各种实体器官移植术后的一线免疫抑制剂[3]，还应用于自身免疫性疾病的治疗，比如自身免疫性红斑狼疮、类风湿性关节炎等[4]。
肾移植药物浓度标准
肾移植药物浓度标准肾移植是一种常见的治疗急性或慢性肾功能衰竭的方法。
通过肾脏移植手术，将损坏的肾脏替换为健康的肾脏，以恢复患者的肾功能。
然而，肾移植手术后，患者需要终身使用抗排斥药物来防止新的肾脏被患者的免疫系统攻击。
这些抗排斥药物的浓度标准对于保证肾移植的成功和患者的生存质量非常重要。
在肾移植中，常用的抗排斥药物包括环孢霉素、他克莫司和沙利度胺等。
这些药物通过抑制免疫反应来防止排斥反应的发生。
然而，这些药物需要维持在一定的浓度范围才能发挥最佳的效果。
药物浓度过低可能导致移植肾受到免疫系统攻击，药物浓度过高则可能引起毒性反应。
对于肾移植患者，监测药物浓度的方法主要是通过采集血样进行化验。
具体的监测时间和频率通常根据患者个体差异和药物特性而定。
一般来说，在肾移植手术后的最初几周，监测药物浓度的频率会较高，以确保患者的药物浓度在理想范围内。
之后，根据患者的情况和稳定程度，监测频率会逐渐减少。
针对不同的抗排斥药物，测定药物浓度的方法也有所差异。
目前常用的测定方法包括药物浓度监测学习、免疫测定和高效液相色谱等。
这些方法能够准确、敏感地测定药物在血液中的浓度，以帮助医生调整患者的药物剂量和频率，从而保证患者的药物浓度在理想范围内。
对于不同的抗排斥药物，药物浓度的标准范围也有所差异。
以环孢霉素为例，其理想的全血浓度范围通常在100-400 ng/ml之间。
如果浓度低于100 ng/ml，可能会导致排斥反应和移植肾功能衰竭的风险增加；而浓度超过400 ng/ml，则可能会引起药物的毒性反应，如肝功能异常、高血压等。
因此，保持环孢霉素浓度在理想范围内，是非常重要的。
类似地，对于他克莫司和沙利度胺等药物，也有相应的药物浓度标准范围。
他克莫司的理想全血浓度范围通常在5-15 ng/ml之间，而沙利度胺的理想全血浓度范围则在50-150 ng/ml之间。
保持这些药物的浓度在合适范围内，可以有效达到预防排斥反应和减少药物毒性的目的。
血药浓度监测
建立 反 相 高 效 液 相 色谱 法 （ ＰＨＰ Ｒ－ Ｉ Ｃ）检 测 肿瘤 患者血 清 中 甲氨 喋 呤 （ ＭＴｘ 浓 度 。色 谱 柱 ） 为 反 相 柱 Ｃ８ （ ５ ． ０ ｍｍ × ４ ６ １ １０ ０ ． ０ ｍｍ） ，柱 温 ３ ５℃ ；流 动相 为 ０ １ ｌＩ 乙酸钠 ：乙腈 一８ ． ５ｍｏ／ ９： １ （ 积 比 ） 流 速 １５ ｍｌｍｉ 进 样 量 １ 体 ， ．０ ／ ｍ １．０ ，检测波长为 ３３０ ｍ，用高氯酸沉淀 ０ Ｏ ｌ ０．０ａ 血 清标本 的蛋 白。结果 ：血 清 中 ＭＴＸ 的检 测 范 围 为 ０２ ￣１０ ０ ／ ．５ ０． ０ｍｇ Ｉ，决定 系数 （ ） 一ｏ ９ ９ ．９ ， 线性关系 良好 ，平均 回收率 为 ｌｏ９ ， 日内及 ｏ．５ 日间相对标 准 差 （ Ｓ Ｒ Ｄ） 均 ＜ ５０ 。结 论 ：Ｒｐ ．０ － ＨＰ 适用于临床对 ＭＴ Ｉ Ｘ血药浓度的监测 。图 ４ 表 ２ １ 作者文摘） 参 ０（ ０ ０９ 酶联 免 疫 法 测 定 全血 他 克 莫 司浓 度 ／ ７ ９０ 赵
以鲎试剂法测定 ６ 例慢性 乙型肝 炎 （ Ｈ ） ２ Ｃ Ｂ 患者 血 浆 内毒 素 （ Ｔ） Ｅ ，荧 光 法 测 定 血 浆 组 胺 水
平 ，分 析 Ｅ Ｔ、组胺 与 Ｔｈ 、Ｔｈ ｌ ２类 细胞 因子 的关 系 。结 果 ：ＣＨＢ患者均 有不 同程 度 的 Ｔｈ／ ｈ ｌ Ｔ ２类 细胞 因子失 衡 ，主要 表 现 为 Ｔｈ 类 细 胞 因子 减 少 ｌ 而 Ｔｈ 细 胞 因子 增 加 ，Ｅ 主要 影 响 Ｔｈ ２类 Ｔ ２类 细 胞 因子 ，组胺 主要 影 响 Ｔｈ 类 细胞 因子 。表 ３ ４ ｌ 参 （ 者文 摘 ） 作
志 ．２ ０ ，７ （ ）．３ ９ ７ 一０ ６ ５ 一６ ￣３ ０ ０ ０ ８ Ｒ Ｃ 曲线 在
一种采用竞争法检测他克莫司血药浓度的方法[发明专利]
![一种采用竞争法检测他克莫司血药浓度的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/87eb38726bec0975f565e294.png)
专利名称：一种采用竞争法检测他克莫司血药浓度的方法专利类型：发明专利
发明人：孙庆莉
申请号：CN201110047501.1
申请日：20110228
公开号：CN102095865A
公开日：
20110615
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种采用竞争法检测他克莫司血药浓度的方法，包括：在磁珠表面耦联上他克莫司，在样品孔中加入经抗凝稀释的血浆样品，加入荧光素标记的他克莫司单克隆抗体，经过洗脱，在激发光激发下测定荧光强度，即得他克莫司血药浓度。
本发明操作简单，测定速度快，样品用量少，成本低，灵敏度以及线性范围比ELISA法更高更宽，具有良好的应用前景。
申请人：上海健耕医药科技有限公司
地址：201112 上海市闵行区联航路1188号浦江智谷10号楼3楼C座
国籍：CN
代理机构：上海泰能知识产权代理事务所
更多信息请下载全文后查看。
他克莫司血药浓度方法学评论
他克莫司血药浓度方法学评论他克莫司(tacrolimus,FK506)是一种新型强效免疫抑制剂,是链霉菌属中分离出来的发酵产物,常温下呈白色结晶状粉末,分子式为CH60N2HO,分子量为822.05[1]。
由于对T细胞有选择抑制作用,主要用于抗器官排斥性疾病肝、肾移植的急性排斥反应或是免疫性疾病类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病,药物本身和其代谢产物都具有一定的毒性,所以进行血药浓度监测是其使用的一个必备前提。
目前监控其血药浓度的方法有许多,但是高效液相色谱法尚未成体系。
本文采用反相高效液相色谱法测定他克莫司血药浓度[2],方法准确、可靠、简单,适用于临床上监测他克莫司的血药浓度的广泛推广。
2011年2月～2011年6月,我们研究了使用反相高效液相色谱法测定他克莫司血药浓度的可行性。
1材料与方法1.1材料仪器与药品仪器:3200Qtrap型液相色谱一串联质谱仪;药品:他克莫司胶囊(规格为1mg/粒,浙江海正药业股份有限公司,批号:20100412);他克莫司对照品(上海同田生物技术有限公司批号:084120L);乙腈为色谱纯,其它试剂为分析纯。
1.2方法 1.2.1色谱条件:色谱柱:DiamonsilC18柱(250mm×4.6mm×5μm);流动相:乙腈:0.2%磷酸:四氢呋喃(55:40:5);流速:1.2ml/min;柱温:30℃;进样量:20。
1.2.2样品溶液的配制:精密称取他克莫司10mg,全部转移至100ml容量瓶中,加入乙腈至刻度摇匀,制成0.1mg/ml的溶液,放入冰箱保存。
1.2.3标准溶液的配制:精密称取他克莫司对照品10mg,全部转移至l00ml容量瓶中,加入乙腈至刻度,摇匀,即得浓度为0.1mg/ml的标准品对照液。
分别取标准品2、4、6、8、10ml,用乙晴稀释至20ml,做成标准曲线。
1.2.4全血样品处理:取血清0.5ml,加入5ml乙醚,振荡3min,3000r/min离心机处理10min,将上清液转移至另一管中,留待进样。
他克莫司
规格
胶囊1mg10粒，50粒，5mg5粒，50粒。注射液5mg/1mL 10安瓿。
感谢观看
不良反应
由于大部分用药者存在有严重的疾病和同时并用许多其它药物，常很难确定与免疫抑制药物有关之不良反应。 有证据显示，下列许多药物不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生 不良反应的频率明显地较低。下列药物不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。心血管系统 -经常性： 高血压。偶发生：心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。罕见性：包含休克之低血压、心电图异常、 心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳 缓慢.
理化性质
熔点：113-115℃ 沸点：871.7℃ 闪点：481.0℃ 密度：1.19g/cm3 外观：白色或灰白色结晶性粉末 折射率：1.549
分子结构数据
摩尔折射率：214.13 摩尔体积（cm3/mol）：673.1 等张比容（90.2K）：1801.4 表面张力（dyne/cm）：51.2 极化率（10 -24cm 3）：84.88
他克莫司
强力新型免疫抑制剂
目录
01 理化性质
03 计算化学数据
02 分子结构数据 04 药理作用
05 适应症
07 不良反应
目录
06 用法用量 08 规格
他克莫司（Tacrolimus），又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，是一种大环内酯类抗生素，为 一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2（IL-2）的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素 （CsA）强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在 心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506在治疗特应性皮炎（AD）、系统性红斑狼疮（SLE）、 自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。