布洛芬口服混悬液的研制与质量控制

［+］ ). )/ 助悬剂的选择
B479% 04%>E%876Z )$$+ ，VNF. M/ AN. ,, ). +. +/ 回收率试验 / 取 D# R *# "Q ・ EF ! , 范围的样品进行 回收试验， 结果回收率在 -C. -L 与 --. ML 之间。 &’( 均小 于,. $L 。 ). #/ 有关物质 （ +3异丁基苯乙酮） 检测 ). #. ,/ 色谱条件/ 同 “ ). +. , ” 项。 ). #. )/ 对照品溶液配制/ 精密称取 +3异丁基苯乙酮对照品 #$ EQ 置于 ,$$ EF 量瓶中， 加乙腈溶解并稀释至刻度， 精密 量取 ,$ EF， 用乙腈稀释至 #$ EF， 得浓度为 ,$$ "Q ・ EF ! , 的 储备溶液。精密量取储备溶液 D EF， 用乙腈稀释至 #$ EF， 经 $. +# "E 滤膜过滤， 即得对照品溶液。 ). #. D/ 专属性/ 通过对该处方中空白辅料进行分析， 辅料 溶液在 +3异丁基苯乙酮出峰处无紫外吸收， 说明空白辅料对 +3异丁基 苯 乙 酮 的 测 定 无 干 扰。布 洛 芬 保 留 时 间 为 M. C E79； +3异丁基苯乙酮保留时间为 ,,. C E79。见图 , 。
万方数据 快， 其解热疗效类似于赖氨匹林注射液， 但对患儿咽痛、 头痛
C*C ! "#$% 胶体磨 （ 温州七星乳品设备厂） ， &’(( 型库尔特计数 仪 （ 贝克曼库尔特公司） ； 布洛芬原料药 （ 山东新华制药厂） ， 布洛芬对照品 （ 中国生物制品检定所） ； 美林 ! （ 布洛芬混悬 液， 上海强生制药有限公司， 批号 $)$*)+,+- ） 。 !" 方法与结果 ). ,/ 布洛芬口服混悬液的处方 据 《 美国 医 生 案 头 参 考》 （ 01230456787%9 :6 1;6< 2;=;>3 ;98;） ，、 丙三醇、 吐温3C$ 、 预胶化淀粉、 苯甲酸钠、 蔗糖、 黄原 胶、 食品黄色素 ,$ 号、 食品红色素 +$ 号、 人工香精、 纯水。
本研究选用羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 黄原胶 D 种 高分子作为混悬剂， 用同样粒径的布洛芬制成相同粘度的混 悬剂， 分别进行加速沉降实验， 即取充分摇匀的混悬剂 )$ EF 以 置于直径相同的 )# EF 刻度离心管中， 记录原始高度 G$ ， ) #$$ >HE 离心 # E79， 观察澄清度与沉降物的界限， 记录其 澄清液的高度 GI， 按 2 J GI K G$ 计算沉降体积比 2。结果 沉降体积比分别为： 黄原胶 $. -, ； 羧甲基纤维素钠 $. +# ； 甲 基纤维素 $. +C ； 未加混悬剂 $. D) 。可见 D 种高分子材料中， 黄原胶对布洛芬助悬效果最佳。实验中还发现， 不同浓度的 黄原胶所得沉降体积比不同， 其中 $. +L 浓度的黄原胶可产 生较好的混悬效果。 ). D/ 布洛芬口服混悬液的制备 将预胶化淀粉和黄原胶混匀 （ 混合物 , ） ； 将苯甲酸钠溶 于适量纯水中， 搅拌溶解后再加入纯水和丙三醇， 搅拌均匀 （ 溶液 , ） ； 将蔗糖溶于适量溶液 , 中， 加热使其溶解， 冷却备 用 （ 溶液 ) ） ； 将混合物 , 边搅拌边加入适量纯水中， 并加入 适量溶液 , ， 过胶体磨 （ 溶液 D ） ； 将部分无水枸椽酸和吐温3 C$ 加入适量的溶液 , 中， 待完全溶解后再加入经微粉化的 布洛芬， 搅拌至均匀， 并过胶体磨 （ 溶液 + ） ； 将糖精钠、 剩余 无水枸椽酸分别溶于适量的溶液 , 中 （ 溶液 # 和 * ） ； 将剩余 的吐温 ! C$ 先溶于剩余的溶液 , 中， 再依次与溶液 ) ， D， +， #， * 混匀 （ 溶液 M ） ； 将人工香精加入溶液 M 中， 再加入色素 （ 先溶于适量纯水中） ， 搅拌均匀并定量到 , $$$ EF。 ). +/ ). +. ,/ 含量测定
!’ !’
!. #5 在本实验进行尼莫地平血浆浓度测定的 /# 例患者中， 只有 , 例患者服药后出现呕吐、 腹泻， 此患者尼莫地平血浓 度仅为 (#. + 3% ・ $0 4 , ， 且合并用药中的曲美他嗪也可致消化 道反应， 故无法推断此不良反应是否为尼莫地平所引起。
参5 考5 文5 献
,5 临床用药须知 ［ @］ . 二部. 北京： 化学工业出版社， (’’’. !’8 (5 孙达华， 李允武， 陈晓霞， 等. 尼莫地平片在脑梗塞病人中相对生物利用度 . 上海医院药学， (’’, ， ,( （(） ： !,<!( 的测定 ［ A］ !5 赵永星， 乔海灵， 郜娜， 等. 尼莫地平胶囊健康人体生物等效性研究 ［ A］ . 河南医药信息， (’’( ， ,’ （+） ： /<8 王建卓， 赵甘霖， 等. 高效液相色谱法测定人血浆中尼莫地平浓度 #5 卢炜， ［ A］ . 药物分析杂志， ,::/ ， ,/ （8） ： !</ /5 魏倩萍， 何海霞， 周远大， 等. 两种尼莫地平片剂的人体生物等效性研究 . 泸州医学院学报， (’’’ ， (! （8） ： #8(<#8! ［ A］ 85 陈新谦， 金有豫， 汤光主编. 新编药物学 ［ B］ . 第 ,/ 版. 北京： 人民卫生出 版社. (’’!. !(+ （ (’’#<’!<,’ 收稿5 (’’#<’2<,, 修回）
［,， (］ 极显著性差异 （ $ ; ’. ’, ） ， 与文献报道相符 。
服药 ! "， 并于这 ! " 内同时服用培哚普利片 # $%， &"； 硝苯 地平控释片 !’ $%， &"； 曲美他嗪片 (’ $%， )*"； 蚓激酶胶囊 ( 粒， )*"。统一普通饮食， 于第 # " 早晨 + 点空腹服用单剂量 尼莫地平 , - 后抽取静脉血(. / $0 依上法进行测定。血药 浓度范围为,+. ’ 1 +2. ( 3%・$0 4 , ， 结果见表 ( 。 ! " #） 表 !" 患者尼莫地平血浓度测定结果 （"
中国药师5
5 (’’# 年第 + 卷第 ,, 期
28+ 剂， 用于治疗高血压急症， 临床上同时应用尼莫地平与尼卡 地平的情况很少， 因此本实验选用尼卡地平作内标。 !. !5 本实验结果表明， 患者服用不同厂家制剂后的血药浓 度经统计学分析有极显著性差异 （ $ ; ’. ’, ） ； 服用相同厂家 制剂时， 肝功能正常组与肝功能不正常组间的血药浓度也有
［#］ 色谱条件 /
’. 空白溶液/ T. 分离度溶液/ ,. 布洛芬/ ). +3异丁基苯乙酮
图 #" 布洛芬口服混悬液 G0"B 图 ). #. +/ 标准曲线制备/ 分别精密量取储备溶液适量并加辅 摇匀， 经 料适量， 用流动相分别稀释至 ) ， +， *， C， ,$ "Q ・ EF ! , ， $. +# "E 滤膜过滤后进样。以峰面积对浓度作线性回归， 得 回归方程为： ! " ** ,+C $ % , #+* # - ， &) J $. --- , 。表明 +3异 丁基苯乙酮在 ) R ,$ "Q ・ EF ! , 范围内线性关系良好。 ). #. #/ 回收率试验/ 在 ) R ,$ "Q ・ EF ! , 范围进行回收试验， 回收率在-C. #L 与,$$. CL 之间。&’( 均小于,. $L 。 ). #. */ 精密度测定/ 将浓度为 * "Q・EF ! , 对照品溶液依上 法在C 4 和D S 内进样 C 次， 结果日内 &’( 为$. CL ， 日间 &’( 为,. )L 。 ). #. M/ 最低检测限与定量限 / 采用流动相将 +3异丁基苯 乙酮稀释成$. )$, "Q ・ EF ! , ， 依上法检查， +3异丁基苯乙酮峰 高为,. $,) E’U， 基线噪音高$. $*) E’U。故其理论最低检 测限 为 $. $D* - "Q・EF ! , ，理 论 最 低 定 量 限 为 $. ,)D "Q・ EF ! , 。
5 5 注： 与 6 组肝功能正常者相比，! $ ; ’. ’, ； 与 9 组肝功能不正常者相 比， ’$ ; ’. ’,
!5 讨论 !. ,5 实验中曾用正已烷、 乙醚、 正已烷<乙醚等溶剂提取， 结 果干扰峰多。采用乙酸乙酯提取血样， 血浆中内源性物质对 测定无干扰。在提取前加入’. / $0 磷酸氢二钾缓冲液 （ => ? +. / ） ， 使提取在中性至偏碱性环境中进行， 保证了提取的 充分。流动相中加入磷酸二氢钾缓冲液， 改善了尼莫地平与 尼卡地平的峰形。 !. (5 目前文献报道尼莫地平血浆浓度测定多采用尼群地
摘5 要5 目的：研制布洛芬口服混悬液， 并建立质量控制方法。方法：用 >CDE 法检测其含量及有关物质， 并进行方法验证。 结果：布洛芬在 !/ 1 8/ !%・$0 4 , 范围内线性关系良好。回归方程为 % & #2 ’ ( F ,’ # ( ) ,# ’ : F ,’ # ， *( ? ’. ::: / 。结论：本制 剂质量稳定， 含量测定方法准确简便， 有关物质的控制可靠。 关键词5 布洛芬口服混悬液5 处方工艺5 质量控制 中图分类号： G:(+. (5 5 文献标识码： 65 5 文章编号： ,’’2<’#:H （ (’’# ） ,,<’28+<’!
组5 别 例数 6 组5 肝功能正常 肝功能不正常 9 组5 肝功能正常 肝功能不正常 (’ + ,2 : 厂家 国内某药厂 国内某药厂 德国拜尔 德国拜尔 用法用量 #’ $%， )*" #’ $%， )*" !’ $%， )*" !’ $%， )*" 尼莫地平血浓度 (+. # 7 8. / #/. + 7 2. ( !:. 8 7 8. ! 8(. : 7 :. +