肺癌靶向治疗专家共识

驱动基因检测
• 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变
• 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因 • R0S-1融合基因
EGFR基因突变
• EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子 • 突变通常发生于外显子18～21，其中19外显子缺失 及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗 敏感的突变（EGFR敏感突变） • 非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30% • 腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70% • 而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率 • 因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检 测的意识
NSCLC维持治疗
Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804)
NSCLC维持治疗
L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511
NSCLC维持治疗
n 173 85 88 47 126 57 92 24 19 34 120 115 58
Favors Erlotinib HR Favors Chemotherapy
Rosell R, et al. ASCO 2011. #7503.
EGFR-TKI一线治疗
EURTAC研究结论
1.EURTAC 是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR 突变的高加索人群的前瞻性研究 2.研究结果；厄洛替尼 vs 标准化疗, 显著延长PFS,进展或 死亡风险降低了63% (HR=0.37) 3. OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高 4. EGFR突变阳性患者, 厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益
EGFR-TKI一线治疗
• EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮 肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻 • 第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但 通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为 2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎， 其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎 发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡 • 第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的 不良反应发生率更高且更为严重
＜0.0001）
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的 WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLC患者，一线
吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月,
HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）
0.1 0.2 0.4 0.6 0.81.0 1.5 2.0 4.0
HR (95% CI) 0.37 (0.25-0.54) 0.44 (0.25-0.75) 0.28 (0.16-0.51) 0.38 (0.17-0.84) 0.35 (0.22-0.55) 0.26 (0.12-0.59) 0.37 (0.22-0.62) 0.48 (0.15-1.48) 0.56 (0.15-2.15) 1.05 (0.40-2.74) 0.24 (0.15-0.39) 0.30 (0.18-0.50) 0.55 (0.29-1.02)
EGFR-TKI一线治疗小结
• 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推 荐一线使用EGFR-TKI • 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可 考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采 用厄洛替尼维持治疗
晚期NSCLC的靶向维持治疗
NSCLC维持治疗
NSCLC维持治疗
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗
前言
• NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就诊时已属晚期
• 化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达 到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用 • 靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已 成为最受关注和最有前途的治疗手段之一
内容提要
• 驱动基因检测 • EGFR-TKI一线治疗 • EGFR-TKI维持治疗 • EGFR-TKI耐药后治疗策略
晚期肺癌治疗模式
一线化疗后“等待”（随机III期临床研究）： 50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展
¼到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗
持续化疗的局限性 最初2、3个周期化疗效果明显，后续化疗，
不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量
NSCLC维持治疗
维持治疗: 继续用化疗有效，但血液毒性大 靶向药物维持是否可行？
100
80 OS (%) 60 40
• EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 25.4个月 • 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
20
0 0
P=0.223 12 24 36 48 60
时间 (月)
驱动基因检测小结
• NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因 突变检测 • EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS 法 • 对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和 R0S-1融合基因检测 • 建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基 因检测
EGFR-TKI治疗
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
• ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合 基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者， 且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者 • NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在 EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患 者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和 KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性 率高达30%~42%
EGFR基因突变的检测方法
• DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未 知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高， 一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30% • 基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法） 较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%〜 0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少 的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床 上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测 费用较高
ALK融合基因检测
• 目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术 （FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织 化学法（IHC） • FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法， 但价格昂贵，不适用于ALK阳性患者的筛查 • 实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高 • IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与 FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%， 已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者
EGFR-TKI一线治疗
EURTAC
Ⅲ期研究中期分析 （西班牙）
—EGFR突变人群,厄洛替尼 vs 化疗
R.Rosell et al: No:7503
EGFR-TKI一线治疗
PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011)
OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010)
吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案
EGFR-TKI一线治疗
吉非替尼治疗 EGFR突变阴性 患者是无效的
吉非替尼应该只用 于EGFR突变的 NSCLC患者
EGFR-TKI一线治疗
这是一个具有里程碑 意义的靶向治疗研究， 开启了真正意义的肺 癌个体化治疗之门
EGFR-TKI一线治疗
WJTOG3405研究
EGFR-TKI一线治疗
NEJ002研究
PFS研究结果
EGFR-TKI一线治疗
NEJ002研究
OS研究结果
EGFR-TKI一线治疗
2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期
NSCLC 的Ⅲ期前瞻性随机临床研究
入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨+卡铂
L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators
L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511
R0S-1融合基因
• R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式， 是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的 发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺 癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无 重叠。 • R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相 似，目前最常用的检测方法是FISH法。
EGFR-TKI
• 一线治疗 • 维持治疗 • 二线及后续治疗 • EGFR-TKI耐药后的治疗
EGFR-TKI一线治疗
研究
IPASS WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL
RR
71% vs 47% 62% vs 32% 73% vs 30% 83% vs 36%
中位PFS
9.8 vs 6.4 月 9.6 vs 6.6月 10.8 vs 5.4 月 13.1 vs 4.6 月
EGFR-TKI一线治疗
EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups

No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokers
All < 65 yrs ≥ 65 yrs Male Female PS 0 PS 1 PS 2 Current smoker Former smoker Never smoker Exon 19 deletion L858R mutation
结果：PFS—13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。
生物标志物分析结果：
1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26），
厄洛替尼治疗均可获益；
2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567）， 但无显著差异。 3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。 首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案
EURTAC
LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
58% vs 15%
61% vs 22% 67% vs 23%
9.7 vs 5.2 月
11.1 vs 6.9 月ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ11.0 vs5.6 月
EGFR-TKI一线治疗
2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,
吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR 突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P
EGFR-TKI一线治疗
OPTIMAL研究
一线使用厄洛替尼较G/C能够 显著延长PFS 接受厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改善
EGFR-TKI一线治疗
OPTIMAL研究
亚组分析结果
EGFR-TKI一线治疗
OPTIMAL研究结论
1.OPTIMAL证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC 患者PFS优于标准一线化疗 2.疗效与年龄，性别，PS评分，疾病分期，肿瘤的组织学 类型和吸烟状况等无明显的相关性 3.厄洛替尼组的QOL显著好于接受G/C治疗的患者 4.厄洛替尼是EGFR突变的NSCLC患者一线治疗的重要方法