药物制剂关键技术

上海医药工业研究院
纳米粒注射给药系统
棕榈酸帕潘立酮注射剂
共有4种规格，注射后药物在体内水解成活性母体帕潘立酮发挥药 效。本品采用Elan药物技术公司纳米结晶技术（NanocrystalTM） 制备，即将药物研磨成约400 nm的微粒，然后吸附在吐温-80表面 制成稳定的水性分散体。该法通过增大药物表面积、增加溶出度 而减少剂量。临床研究表明使用Invega sustenna®一年内复发率为 18%，小于安慰剂组（复发率48%） 本品与利培酮微球注射剂（商品名：Risperdal Consta®） 13周的 对比随机双盲试验表明二者基本等效
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多囊脂质体注射液
储库泡沫DepoFoam专利技术制备，粒径为10～30 mm ，选用磷脂和甘油三酯等天然材料，可在体内快速清除， 具有长效的作用
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纳米粒注射给药系统
紫杉醇pH敏感纳米注射剂
2008年1月Dabur Pharma公司的紫杉醇纳米混悬剂(商品名： Nanoxel®)在印度上市，用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌和艾滋病 相关的卡波济肉瘤 与紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂（商品名：Abraxane®）不同，本品 以pH敏感的异丙基丙烯酰胺-乙烯替砒咯烷酮共聚物（NIPAM-VP ） 为载体材料制备，粒径为80～100 nm。由于肿瘤细胞pH显著低 于正常细胞，Nanoxel®可靶向作用于肿瘤细胞，为增加抗肿瘤药 药效提供了一种新途径 临床研究表明本品体内释药行为符合零级动力学模型，因不含 Cremophor EL，给药前无需预防变态反应且疗效显著
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纳米粒注射给药系统
载基因纳米粒注射剂
2007年12月菲律宾FDA批准Epeius生物技 术公司的突变细胞周期控制基因纳米粒 注射剂（商品名：Rexin-G®）上市，是首 个载基因纳米粒药品，静脉输注可治疗 各种顽固癌症。已被美国FDA批准为治 疗胰腺癌的孤儿药 Rexin-G®由逆转录病毒载体外壳、突变细 胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶 组成，纳米粒粒径100 nm，可释放基因选 择性杀死癌细胞
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纳米粒注射给药系统
超顺磁氧化铁纳米粒注射剂
2009年6月AMAG制药公司的ferumoxytol 超顺磁氧化铁纳米粒静脉 注射剂（商品名：Feraheme®）在美国上市，用于治疗所有阶段慢 性肾病成人患者的缺铁性贫血。该公司还在开发此产品用作核磁 共振造影剂检查心血管疾病及癌症
申报临床后处方工艺不得进行显著调整
因此制剂的规模化制备研究的重要性就凸现出来， 它成为新型制剂的技术从研究走向产品的重要一环
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新型注射剂领域的国内外差距
国内的产业化水平与国外相比差距明显， 到目前为止，尽管申请新药注册的新型注射剂也有一些， 如紫杉醇脂质体、紫杉醇纳米粒及一些长效注射微球品种 ，但真正实现产业化制造的产品还屈指可数
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药用辅料药典收载情况
药典收载数量
美国药典USP34版，收载 辅料417种 中国药典CHP2010版，收 载辅料132种
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 USP34 CHP2010
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制剂工业水平的巨大差距
新型制剂设备水平Байду номын сангаас
药物制剂关键技术
王 浩
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主要内容
药物制剂研发及市场现状 药物制剂技术差距
1 2
3 十二五应突破的制剂关键技术 4 十二五制剂应关注的开发领域
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3
新药研发流程
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化学药品注册分类
FDA 化学分类 一类：新分子实体，在美国没有上市 二类：已批准活性成分的新酯、盐，或其他衍生物 三类：已在美国上市的药物的新制剂 四类：两种或更多药物的新复方 五类：已在美国上市的药物的新厂商 六类：已批准药物的新适应症 注：一个药物可能有一个或多个分类，如三类和四类 治疗类别分类 P类：治疗上有优越性，优先审评 S类：与其他已批准药的类似，标准审评， 附加分类 AA类：治疗AIDS或HIV相关疾病的药物 E类：治疗威胁生命或严重使人衰弱疾病的药物 F类：等待资料验证后再审评的药物 G类：资料验证过了，撤销F分类 N类：非处方药 V类：药物具备孤儿药状态 注：一个药物可能有一个或多个分类，如P、AA和V类 SFDA 分类 一类：未在国内外上市销售的药品 二类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 三类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 四类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 五类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径 的制剂 六类：已有国家药品标准的原料药或者制剂
装置
单剂量/多剂量无针注射剂 粉末注射器 预灌封注射剂等
优点
具有长效、 靶向、 全身副作用小等优点
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新型注射剂的意义
新型注射剂型及给药装置的研制和产业化能力体现了一个 国家制药工业中制剂工业的最高水平 具有良好的临床治疗优越性和可观的经济效益
存在问题
载体材料选择有限 制备方法的工业化困难 长期稳定性和安全性有待 考察虑等
上市品种
纳米结晶、载体纳米粒、磁性纳米粒
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纳米粒注射给药系统
棕榈酸帕潘立酮注射剂
2009年7月美国FDA批准Janssen公司研制的棕榈酸帕潘立酮（ paliperidone palmitate）注射剂（商品名：Invega sustenna®），用于 成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗，是首个1月1次用于肌注 的纳米结晶长效注射剂。
新的药物释药系统已成为当下新药研发热点
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我国已有新型制剂情况
新型剂型 品种数 94 56 28 26 8 5 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1
我国SFDA批准的新剂型大概有 20种,药物品种数有230余个。约 占我国上市药物(约3000种)的 9% 其中主要以口服缓控释制剂为 主，占64%以上。其次为气雾剂 和粉雾剂，口腔崩解片为第三 ，有26个品种
主要内容
1 2
药物制剂市场现状 药物制剂技术差距
3 十二五应突破的制剂关键技术 4 十二五制剂应关注的开发领域
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药物制剂技术的国内外差距
药用辅料的研究与开发上的差距
制剂工业水平上的差距
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药用辅料
我国《药品管理法》规定辅料系指生产药品和调配处方时 所用的赋形剂和附加剂 辅料在制剂中的地位越来越受到重视，除了赋形、充当载 体、提高稳定性外，它还具有增溶、助溶、缓控释等等重 要功能 辅料已经不是传统意义上的非活性成分，而是可能影响到 制剂的质量、安全性和有效性的重要成分
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国外近年上市的新型注射剂
纳米粒注射给药系统 微球注射给药系统 微乳及亚微乳静脉注射给药系统 包合物注射给药系统 凝胶注射给药系统
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纳米粒注射给药系统
纳米粒是粒径在1～1000nm的固态胶体微粒
显著优势
增加药物吸收 提高药物稳定性 靶向于病变部位
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药用辅料的试验内容
类别 与生产工艺及安全性有关的 常规试验 影响制剂性能的功能性试验 对不同的给药途径应考虑其 质量的要求可能存在差异， 特别是对于注射剂、眼用制 剂及植入制剂 试验内容 如鉴别、性状、检 查、含量等项目 如粘度等 辅料标准应该建立 更为严格的质量要 求，以确保制剂的 安全性
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纳米粒注射给药系统
超顺磁氧化铁纳米粒注射剂
Feraheme®为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒 ，粒径17～31 nm，该复合物在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协 助机体生成血红蛋白。本品为黑至红棕色胶束溶液，17 s即可完成 静脉注射 2010年上市的氧化铁纳米静脉注射剂Monofer®，粒径仅10 nm，表 面由线性异麦芽糖苷修饰，较分枝多糖不易引起过敏原反应，但 需静脉输注，因而使用不及Feraheme®广泛
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微球注射给药系统
双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂
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微球注射给药系统
利培酮长效注射剂
2007年美国FDA批准Jessen公司的利培酮长效注射剂(商品名： Risperdal Consta®)新规格（12.5 mg）上市，用于需小剂量治疗的精 神分裂症患者。Risperdal Consta®原有规格为25、37.5和50 mg，已 在全球70多个国家销售，2010年5月又获批用于双相I型情感障碍的 维持治疗
片剂（缓控释） 胶囊剂（缓控释） 气雾剂 片剂（口腔崩解片） 粉雾剂 膜剂（口腔） 舌下片 混悬剂（缓释） 贴剂（控释） 粘贴片（口腔） 膜剂（口服） 膜剂（鼻用） 颗粒剂（缓释） 干混悬剂（缓释） 片剂（控释口颊片） 片剂（速释） 注射剂（缓释） 植入剂（缓释） 口颊片 合计
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药用辅料的国家标准
药用辅料的国家标准应建立在经官方确认的： 生产条件 生产工艺 以及原材料的来源等基础之上 上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认辅料标准 的适用性。
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药用辅料的重要性
因此，药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的 质量和临床疗效 中国药用辅料的现况直接影响了新制剂开发和工业化生产 局部和透皮贴剂的压敏胶 气雾剂的新型抛射剂 新型注射剂的增溶和载体材料
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微球注射给药系统
将药物包载于微球中通过皮下或肌肉注射可延长药物的作 用时间（2周～3个月或更长），减少给药次数，显著提高 患者顺应性。上市产品有Lupron®、Enantone®、 Sandostatin LAR® 等。 微球载体为生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ，分子量和单体比例可调） 制备工艺主要基于Medisorb、Prolease等技术平台
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中国新药研发趋势——制剂创新
从全球范围来看，新药开发的难度在持续增加，尽管各制药巨 头为新药开发投入的资金持续上升，但开发速度和成效却明显 放缓。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点：
一是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变 为新化合物实体(NCE)与药物释药系统(Drug Delivery System,DDS)创新齐头并进的新模式 二是释药系统研究与开发成为制药行业发展最快的领域 之一，药物递送技术的研发走在了创新的最前沿
长效亮丙瑞林注射微球（零售价2300元/支） 长效利培酮注射微球（零售价1400元/支） 长效阿霉素脂质体（零售价8000元/支）等
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新型注射剂开发的关键环节
在采用符合法规药用辅料的前提下新型注射剂的规模化制 备技术是关键 现行的药品注册要求
临床前研究的处方工艺要经过中试放大
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部分已上市可生物降解微球
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微球注射给药系统
双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂
2010年3月美国FDA批准Watson公司的促黄体激素释放激素（ LHRH）拮抗剂双羟萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate）新规格（ 22.5 mg）长效注射剂（商品名：Trelstar®）上市，用于治疗晚期前 列腺癌 Debiopharm公司开发的双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂共有3.75、 11.25和22.5 mg 3个规格，分别用于1、3、6个月长效注射。该制品 采用Debio PLGA专利技术制备，药物与PLGA混合时不使用溶媒 ，可较大程度上保持多肽类药物活性
德国翰辉公司（HH），BOSCH公司
新型注射剂工业化生产水平
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新型注射剂
剂型主要包括
生物可降解的长效注射微 球 多囊脂质体 纳米化的脂质体 纳米乳 纳米混悬剂 聚合物纳米粒 胶束 治疗性单抗注射剂 储库型控释注射剂 基因治疗药物的注射剂 凝胶型注射剂等