仿制药研发中杂质研究与控制专题.

10
六类仿制药的研发—— “解读” 既有质量标准……
(1) 查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量 标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料 药，着重看与制剂相同降解杂质） (2) 根据剖析结果购买杂质对照品。 (3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控 制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。 (4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路
仿制药研发中杂质研究与控制 专题
1
杂质的分类
• 无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的 无机物。（药物降解产生无机杂质的可能性小 ，稳定性研究一般不考察） • 残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使 用的有机溶剂的残留。 • 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物 ，通常称为有关物质。
2
杂质检测方法
������
4
要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能
大开大合、融会贯通。即：
(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“
厘清思路”。
(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与
控制的“度”。
5
从宏观讲述杂质对于临床的意义
• 若主成分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，
成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不存在的杂质
仿制品存在的特有杂质，必须在0.10%~0.20%以下，即 便在加速试验时增加，但只要6个月不超过0.2%也可。 强烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进行杂质结构 确认与定量，甚至药理毒理研究，推算出其限度，证明自 身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！ 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提
Fra Baidu bibliotek”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。 (2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制： •最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例
但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化
与改进过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最 终结果。
14
获得 原 研 制 剂杂质谱
(1) 分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度 0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可， 切不可过多，如0.25%、0.08%） (2) 取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验
药物。解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂
质不是高科技，生物利用度才是高科技”。
• 全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，
看不到的才是高科技。
6
质量标准中制订有关物质检查项的原则
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理
★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 至效期，两个环节有关物质 皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解 杂质。 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”） 。
• 杂B：B. R1 = CHO, R2 = Cl • 杂C：C. R1 = CH2OH, R2 = Cl • 杂D：D. R1 = CH2-CO2H, R2 = Br • 杂E：
9
知己知彼、百战不殆
★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的
3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。 ★ 随后，取最新批号样品进行加速或长期试验（至少6个 月考察），进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市 场流通样品做综合比较分析。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(2) 仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限 0.10%以 下即可。且 6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。 注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再根据制剂要求， 放宽至0.2%。 或是原研品中特有，仿制品中无，故无需研究。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
杂质谱研究思路
• 原研制剂杂质谱→ 仿制原料药杂质谱→ 仿制 制剂杂质谱。 • 切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以， 重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的 降解杂质即可，免得劳民伤财！ • 仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照 该思路。
8
举例——双氯芬酸钠
• 双氯芬酸钠：
• 杂A
• 一般的物理或化学方法
• 光谱法 • 色谱法
3
杂质研究是一项系统工程
• 与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研 究
、药理毒理及临床研究间存在着密切关 系，直
接关系到上市药品的质量及安全性。 ������
• 药理活性或毒性杂质 —安全性
• 普通杂质，控制纯度—有效性
• 杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平
6个月。
(3) 测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。 (4) 获得原研制剂“杂质谱”。 (5) 顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。
ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【报告限（即杂质积分限） —— 解读为最小峰面积的设定】
16
ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【鉴定限（需定性、知晓结构式的杂质量） —— 解读为合成人员的“技术瓶颈”】
有机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。 •最不科学的配制方式：A 相为纯水相、B 相为纯有机相。
流动相举例——左氧氟沙星
13
• 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长 、进样量等参数不合理，欲进行更改，可对它优化。
17
ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【质控限（即质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据）—— 解读为 超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药 理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质 (1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上 仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可 ，且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。