仿制药研发中杂质研究与控制专题.
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
药品本身的稳定性
适当考虑大生产的可行性及批间的正常
波动（GMP控制）
检测方法的重现性
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质限度的确定
考虑的基本因素：
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检
测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂
质是活性代谢产物（杂质A）。
如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应
超过控制限度。
对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，
而无需对原料药工艺杂质进行监控。
药物标准研究的几个重要指导原则
几个重要考虑要点－非药典收载制剂
不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析
方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。
二、化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
2.杂质对照品的使用
3.药品质量标准中杂质的命名
4.复方制剂杂质控制
化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度的确定
化学药物中杂质控制及测定方法
如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出
原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，
如不合理，应考虑进一步的研究工作。
化学药物中杂质控制及测定方法
小
结
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品
的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析_李雪梅
Analysis of common problems in the impurity research of chemical generics in China
LI Xue-mei，ZHANG Zhe-feng （ Center for Drug Evaluation，State of Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Impurity research is the important content of generics research． Impurity research and control of chemical generics are one of the most important elements of drug safety and Ｒ＆D risk control． In this paper，we analyzed the impurity problems in chemical generics，and put forward some suggestions for reference．
例 1：某一仿制药参照国家标准中有关物质检 查方法，规定 “记录色谱图至主成分保留时间的 2 倍”，但提供的质量研究和稳定性研究图谱均显示， 申报样品在主成分相对保留时间 2． 6 倍处有一大杂 质峰，说明其参照的国家标准中有关物质检测方法 不能有效控制申报产品的杂质。
另外，虽然有些申请人关注调节了记录仪的量程， 使所有杂质峰能显示，而未要求色谱峰的积分阈，会出 现微量杂质峰不被积分、灵敏度不符合要求等情况。
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇头孢菌素类仿制药的杂质谱研究1头孢菌素类仿制药的杂质谱研究随着国内外药品市场的竞争日益激烈，仿制药的研发和生产已逐渐成为一种重要的药品开发途径。
头孢菌素类仿制药作为一种广泛使用的抗生素，在临床上应用广泛。
然而，在生产过程中可能会产生一些不纯的杂质，这些杂质可能对药物质量和药效产生影响。
因此，对头孢菌素类仿制药的杂质进行研究是非常重要的。
本文结合国内外相关研究，对头孢菌素类仿制药的杂质谱进行研究。
一、头孢菌素类仿制药的杂质头孢菌素类抗生素是一种广泛使用的药物类别，包括头孢菌素、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁等。
这些药物的结构特点为：它们的化学结构中含有3,4-二氧代呋咱环（β内酰胺环），又称为头孢菌素核心结构，具有较广的抗菌谱，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的杀菌作用。
在头孢菌素类抗生素的生产中，可能会产生一些杂质。
常见的杂质有：对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、脲酸、头孢西丁胺、3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素、头孢菌素-S等。
其中，对羟基苯甲酸酯是一种比较常见的持久性有机污染物，因此在头孢菌素类仿制药中受到广泛关注。
二、头孢菌素类仿制药的杂质谱杂质谱对药物质量的控制有着非常重要的作用。
通过对药物中杂质的检测和分析，可以大大提高药品的质量和药效。
在头孢菌素类仿制药的杂质谱中，常用的检测技术包括高效液相色谱（HPLC）、毛细管电泳和质谱分析等。
其中，HPLC检测技术是最为常用的一种，它可以检测出头孢菌素类药物中的多种杂质，如对羟基苯甲酸酯、头孢西丁胺等。
同时，在HPLC检测中，还可以采用紫外检测器和荧光检测器等不同的检测方法。
另外，质谱分析技术也是一种非常有效的检测手段。
通过质谱分析技术，可以准确地分析出药物中的各种杂质，如3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素等。
常用的质谱技术包括高分辨质谱（HRMS）、电喷雾质谱（ESI-MS）和飞行时间质谱（TOF-MS）等。
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见自2013年11月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后[1]，收到大量同仁来电来函交流。
积累1年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供1种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。
1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱到、尽善尽美。
殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E (R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》[2]，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。
关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI ：10.16522//doc/713160991.html,ki.cjph.20 15.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
仿制制剂杂质研究及控制方法
仿制制剂杂质研究及控制方法高丽;沈丽萍;李艳翠【摘要】@@ 药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性.目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中.在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加.【期刊名称】《黑龙江医药科学》【年(卷),期】2011(034)003【总页数】3页(P34-36)【关键词】仿制制剂;杂质;控制方法【作者】高丽;沈丽萍;李艳翠【作者单位】北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;佳木斯大学附属第一医院,黑龙江,佳木斯,154003【正文语种】中文【中图分类】R927药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性。
目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中。
在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加。
面对这样的一个巨大的空间,加快我国的仿制药研究势在必行,不但保证国民的临床用药的成本降低,疗效确切,改善生活质量,而且中国在原料药出口上占据优势的基础上,发展仿制制剂的研究和出口,必将有广阔的市场前景。
1 仿制制剂杂质研究的基本原则和思路仿制制剂杂质的研究,首先了解被仿产品的相关信息,通过质量对比研究,保证研究项目的全面性,方法的科学性和可行性,与已上市产品或原研剂型质量的一致性。
重点包括制剂的有关物质。
被仿产品的选择首选原研产品,其次是ICH成员国的上市产品,以上两种无法获得的情况下,则要按照新药的杂质研究的技术指导原则,进行全面研究。
周立春仿制药杂质研究探讨精品PPT课件
有关物质控制
有关物质——关于分离及检测方法 ➢ 流动相 ➢ 在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可
加速试验
强制破坏的研究
❖ 解决问题：杂质的降解途径
❖
分离条件的确定
❖
检测手段合理性
杂质的识别、定性和控制
杂质的识别、定性和控制
❖ 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考 虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量 能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。
❖ 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 ❖ 另结合样品稳定性考察情况综合制定。
C18为最常用； ➢ 目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端
处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较 多，方法研究时应注意粗放度考察；
色谱柱的差异
Symmetry® C18 Al conc.< 10 ppm TF USP = 1.9
低金属不纯物的含量
Nova-Pak® C18 Amitriptyline
与原研药物的比较
❖ 溶出曲线的比较（大概率事件） ❖ 杂质谱的比较（注意比较的有效性） ❖ 稳定性的比较（趋势） ❖ 其他（包装等）
文献的梳理
❖ 各国药典的收载情况 ❖ 美国药典论坛的测定方法 ❖ 原研药物的进口注册标准 ❖ 中国药典及国家注册标准 ❖ 相关的学术文章
杂质谱分析的意义
❖ 产品中可能存在的杂质 ❖ 杂质的来源 ❖ 工艺中和储存中如何控制 ❖ 实际样品中的杂质情况 ❖ 新产品的情况 ❖ 加速试验的结果 ❖ 长期稳定性试验的结果
Al conc.= ~375 ppm
TF USP = 6.45 Nhomakorabea15
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点CFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》中将药物杂质定义为任何影响药物纯度的物质。
杂质研究的对象是与药物具渊源关系的物质，如因⽣产⼯艺、起始原料、药物降解等因素⽽存在于药物中的其他物质，对于正常情况下本不应存在的⽣产过程中产品间的交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、⼈为加⼊的毒物等不属于杂质研究范畴，⽽是通过 GMP 等管理措施予以控制。
药品临床使⽤中的不良反应除了与药品本⾝的药理活性有关外，有时还与药品中的杂质有关，须严格控制。
如葡萄糖输液中的 5-羟甲基糠醛对⼈体横纹肌和内脏有损害；普罗布考中微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质 A、B、C 限量分别为 5 × 10－6、5 × 10－5和0.5%。
因此杂质研究及控制是药品安全保证的键要素，是药品研发中风险控制意识的重要体现。
从杂质来源分析，完全除去产品中的杂质⼏乎不可能，有时也没有必要。
通过选择合适的分析⽅法，准确分辨与定量杂质，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原料、原料药辅料的源头控制、制备⼯艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确⽴等终端控制措施，将杂质控制在安全合理的范围内，正是杂质研究的最终⽬的。
由此可见，杂质研究涉及杂质分析⽅法的建⽴与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制诸⽅⾯。
即结合杂质的不同特点对分析⽅法进⾏系统研究和验证，使建⽴的分析⽅法适合于相应检测的要求；通过对特定杂质与⾮特定杂质的确认、毒性（⽣物活性）杂质与⼀般杂质的确认和杂质谱分析等研究⼯作，为杂质控制及限度确定提供依据；在综合杂质的特性、可接受⽔平、⼤⽣产能达到的⽔平基础上制订安全合理的限度；根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制、制备⼯艺的过程控制、稳定性控制（包装材料、贮藏条件、有效期确定）等措施使杂质控制在安全合理范围。
1 杂质研究的基本现状与⾯临的挑战随着⼈们对于药物研发规律认识的不断深⼊和分析技术的不断发展，杂质研究的理念逐渐系统化，监管措施也⽇臻成熟。
药品研发申报资料中杂质研究的几个问题
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药品研发申报资料中杂质研究的几个问题药品研发申报资料中杂质研究的几个问题杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解 CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。
以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到1 / 9有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析
2019年10月内筒底部绝热基础通常由底部的找平混凝土、中部的泡沫玻璃砖、上部的钢筋混凝土板组成。
上部的钢筋混凝土板称作负荷分布板（亦称均压板），用于均布内筒（含介质及气压）对底部泡沫玻璃砖施加的载荷。
负荷分布板为起到均压的作用，一般具有边缘厚、中间薄的特点。
如果泡沫玻璃砖的厚度不够，为保证底部绝热层的整体绝热效果，可在边缘部位采用珠光砂混凝土，中间部分采用素混凝土[2]。
1.4梯子与平台结构设计梯子与平台一般由起步梯子、中间盘梯、中间平台、上部平台、顶部平台、顶部栏杆等组成。
起步梯子用于连通地面与基础承台，中间盘梯、中间平台、上部平台、顶部平台用于连通贮槽底部与顶部，顶部栏杆用于保障贮槽顶部施工人员及操作人员的安全。
梯子与平台的设计均需保证一定的强度，并考虑使用过程中的方便性，其余的设计均需按照相应的设计标准进行且考虑其安全性。
1.5夹层及顶部绝热材料的填充夹层及顶部绝热材料一般采用珠光砂，采购人员按照设计人员提供的参数进行珠光砂的采购。
珠光砂的填充需现场进行，填充方式分为机械填充和人工填充。
根据现场填充经验，机械填充的系数建议为1.4～1.45倍的夹层空间，人工填充的系数建议不应小于1.2倍的夹层空间，条件允许的情况下，尽可能提高夹层空间的填充系数。
2大型常压低温贮槽的发展随着化工行业的快速发展，土地资源的稀缺，大型常压低温贮槽作为一种比较经济的低温液体储存容器，具有压力低、储存量大、安全性能高、占地面积小等优点，可以很好的适应当下化工行业的飞速发展，对未来化工行业的发展起着关键性作用。
但是，大型常压低温贮槽的更大型化设计也是目前急需攻克的难题。
随着我国对环境保护的重视、现存石油资源的紧缺，国家鼓励汽车使用气体作为能源等政策，减轻对环境的污染，践行“绿水青山就是金山银山”的重要理论。
空分系统生产的气体将作为未来各行业主要能源之一，大型常压低温贮槽的发展环境正在不断的变化，可以预见的是，大型常压低温贮槽的未来发展前景是非常好的，无论是技术本身的优势还是相关政策的支持，都给大型常压低温贮槽的发展带来无限的可能性。
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题张哲峰杂质控制是药品研发中风险控制的重要环节，根据《药品注册管理办法》的规定和相关技术指导原则的思路和要求，结合我国目前药物研发的现实情况，对于仿制药杂质研究，一般应做如下几个方面的考虑：1、杂质谱的对比研究是仿制型药物研发的重要环节和桥接上市产品安全性的重要途径，对比研究不仅要关注所选用的对照样品，检测方法同样重要，在审评过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与国内标准方法有无明显差异，申请人是否对方法进行了比较。
如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行方法的比较研究，包括检测能力和样品测定结果的对比，在此基础上优选能够充分、有效检出相关杂质的检测方法。
如果申报品种已有进口注册标准，尚需关注国内标准或国内企业申报标准与进口注册标准杂质控制方面的差异，如检测能力明显低于进口注册标准，需要改进检测方法。
2、杂质研究对照样品问题：目前，5、6类甚至3类药品的研发中，确有部分企业因无法购买到原研厂产品（尤其原料药），而采用国内企业样品进行杂质对比研究。
但相关数据表明，因历史原因，目前国内已上市产品质量与原发产品存在一定的差异。
为全面提升仿制药产品质量，仍需坚持选择品质优良的产品作对照。
具体选用可参照如下建议：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的上市仿制产品。
如果上述产地产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）在无法获得（1）和（2）所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料分装生产无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为进口原料药分装制得，并说明原料药的生产厂。
对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、引言监管机构对于新药中杂质研究和控制的期望已通过ICH相关指导原则建立了多年，ICH Q3概述了对药品注册时杂质研究和控制的要求，包括了解杂质来源，并在药物开发完成时建立相应的有效控制措施。
监管机构要求随着药物开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并用于指导原料药和制剂的生产和贮存，但缺乏有关药物开发各不同阶段杂质研究的具体指导原则。
某些区域性指导原则作为ICH指导原则的补充，可以提供更多阶段性杂质研究的指导，但通常也不够具体。
伴随着临床研究的进展，药物研究者必须决定不同阶段杂质研究的内容和深度。
成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。
因进入临床试验的候选药物开发的高失败率，使得在早期阶段即开展全面的杂质研究不切实际。
在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安全。
由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人群等不同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。
杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。
ICH Q8和相关指导原则描述了控制策略的开发和相关要素。
与安全相关的杂质通常被认为是药物的关键质量属性（CQA）。
监管机构的指导原则也承认，随着相关知识的积累，杂质控制策略也应相应改变。
本文重点关注化学合成药物工艺杂质和降解产物的研究。
杂质研究包括几个相互关联的主题，如杂质的鉴别、用于杂质研究和控制的化学基础和分析方法、以及如何为杂质设定特定的可接受限度。
化学药品杂质谱的研究及控制
结晶水crystal water
释一: 又称结合水。结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水。很多晶体含有结晶水.但 并不是所有的晶体都含有结晶水。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这 样的水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。例 如,从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO4·5H2O。
3、原料药结构分析：通过原料药化学结构式，分析手型碳原子个数，进而确定 可能的异构体种类。 根据官能团推测可能降解的结构。
4、原料药稳定性分析：通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。 可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可 以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。观察分析外观、有关 物质、熔程、干燥失重变化情况。
Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质 应被鉴别的限度。
Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时 杂质应被界定的限度。
药物晶型
• 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 (polymorphism)。
重金属危害
名称 汞Hg
镉Cd
危害
食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就 会强烈中毒。含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。 可在人体中积累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最后导致死亡， 慢性中毒能使肾功能损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪
仿制药杂质研究思路综述
【综述如下】杂质研究思路：第1步.按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。
可如下进行：●第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；●第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；●第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。
第2步.按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。
第3步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。
（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。
如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。
如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）第4步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。
针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。
(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：●当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。
●当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。
药物制剂中的杂质控制方法研究
药物制剂中的杂质控制方法研究随着医药科技的不断发展，药物制剂在临床应用中扮演着至关重要的角色。
然而，药物制剂中可能存在的杂质成分给药物的质量和安全性带来了挑战。
因此，研究药物制剂中的杂质控制方法对保证药物质量的稳定性和可靠性具有重要的意义。
本文将探讨药物制剂中的杂质控制方法的研究进展。
一、引言杂质是指药物制剂中存在的非活性成分，可能来源于原料、生产过程或储存条件等环节。
这些杂质可能会对药物的药效、稳定性和安全性产生影响，因此，确保杂质的控制是药物制剂开发过程中的一项重要任务。
二、杂质来源与分类药物制剂中的杂质主要来自以下几个方面：原料、催化剂、反应控制剂、媒介物、残留溶剂以及化学反应的副产物等。
根据其来源和性质，杂质可以分为有机杂质、无机杂质和微生物杂质等。
三、杂质控制方法研究1. 分析技术为了准确地检测和确定药物制剂中的杂质含量，各种分析技术被广泛应用于药物制剂研究中，如高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)等。
这些分析技术可以帮助研究人员快速、准确地检测和定量药物制剂中的杂质。
2. 药物制剂配方优化合理的药物配方对控制药物制剂中的杂质含量起着重要的作用。
研究人员可以通过优化药物组分的比例和使用适当的辅料，减少或消除杂质的产生。
此外，合适的制剂工艺和工艺参数也对杂质控制具有重要影响。
3. 清除杂质工艺清除杂质是药物制剂中杂质控制的重要方法之一。
研究人员可以通过超滤、离子交换、溶剂萃取等技术清除药物制剂中的杂质。
这些工艺需要在不破坏药物活性的前提下，将杂质从药物制剂中有效地清除。
4. 质量控制建立完善的质量控制体系对于药物制剂中杂质的控制至关重要。
研究人员可以制定严格的药物制剂质量标准，确保药物制剂中的杂质含量在安全范围之内。
此外，制定规范的药物制剂生产工艺和严格的质量控制流程，也有助于降低药物制剂中杂质的生成。
五、结论药物制剂中的杂质控制方法的研究是保证药物质量、安全性和有效性的重要环节。
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质不是高科技，生物利用度才是高科技”。
• 全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，
看不到的才是高科技。
6
质量标准中制订有关物质检查项的原则
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理
★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 至效期，两个环节有关物质 皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解 杂质。 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”） 。
• 杂B：B. R1 = CHO, R2 = Cl • 杂C：C. R1 = CH2OH, R2 = Cl • 杂D：D. R1 = CH2-CO2H, R2 = Br • 杂E：
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知己知彼、百战不殆
★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的
3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。 ★ 随后，取最新批号样品进行加速或长期试验（至少6个 月考察），进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市 场流通样品做综合比较分析。
6个月。
(3) 测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。 (4) 获得原研制剂“杂质谱”。 (5) 顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。
ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【报告限（即杂质积分限） —— 解读为最小峰面积的设定】
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ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【鉴定限（需定性、知晓结构式的杂质量） —— 解读为合成人员的“技术瓶颈”】
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六类仿制药的研发—— “解读” 既有质量标准……
(1) 查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量 标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料 药，着重看与制剂相同降解杂质） (2) 根据剖析结果购买杂质对照品。 (3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控 制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。 (4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路
• 一般的物理或化学方法
• 光谱法 • 色谱法
3
杂质研究是一项系统工程
• 与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研 究
、药理毒理及临床研究间存在着密切关 系，直
接关系到上市药品的质量及安全性。 ������
• 药理活性或毒性杂质 —安全性
• 普通杂质，控制纯度—有效性
• 杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平
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ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【质控限（即质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据）—— 解读为 超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药 理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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Байду номын сангаас
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质 (1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上 仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可 ，且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
杂质谱研究思路
• 原研制剂杂质谱→ 仿制原料药杂质谱→ 仿制 制剂杂质谱。 • 切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以， 重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的 降解杂质即可，免得劳民伤财！ • 仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照 该思路。
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举例——双氯芬酸钠
• 双氯芬酸钠：
• 杂A
”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。 (2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制： •最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例
有机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。 •最不科学的配制方式：A 相为纯水相、B 相为纯有机相。
流动相举例——左氧氟沙星
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• 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长 、进样量等参数不合理，欲进行更改，可对它优化。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(2) 仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限 0.10%以 下即可。且 6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。 注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再根据制剂要求， 放宽至0.2%。 或是原研品中特有，仿制品中无，故无需研究。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
仿制药研发中杂质研究与控制 专题
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杂质的分类
• 无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的 无机物。（药物降解产生无机杂质的可能性小 ，稳定性研究一般不考察） • 残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使 用的有机溶剂的残留。 • 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物 ，通常称为有关物质。
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杂质检测方法
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不存在的杂质
仿制品存在的特有杂质，必须在0.10%~0.20%以下，即 便在加速试验时增加，但只要6个月不超过0.2%也可。 强烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进行杂质结构 确认与定量，甚至药理毒理研究，推算出其限度，证明自 身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！ 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提
������
4
要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能
大开大合、融会贯通。即：
(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“
厘清思路”。
(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与
控制的“度”。
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从宏观讲述杂质对于临床的意义
• 若主成分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，
成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的
但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化
与改进过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最 终结果。
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获得 原 研 制 剂杂质谱
(1) 分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度 0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可， 切不可过多，如0.25%、0.08%） (2) 取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验