仿制药杂质研究的基本思路
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 ❖ 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，
预测复方制剂中可能存在的降解产物 ❖ 原料药及单方制剂易出现的降解产物在复方中一般也
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 降解产物的确定 通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）
进行分析 ❖ 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强
制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用 比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过
程产生的杂质 考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情
到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样
品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 ❖ 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系： ➢ 杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 ➢ 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮
察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影 响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以 上因素综合存在时的强制降解试验
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 2、被仿品杂质的分析：
➢ 通过被仿制药品质量标准进行分析
部分品种的国家标准中有已知杂质检查
收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到 更多的已知杂质信息
仿制药杂质研究的基本思路
主要内容
• 一、概述 • 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 • 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 • 四、实例分析 • 五、小结
一、概述
• 1、杂质定义、分类及来源 • 2、杂质研究的重要性 • 3、仿制药杂质研究的基本要求
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 • 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 ➢ 有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，
度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了 研究目标）
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的 新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
• （2）杂质研究的限度要求
•
原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15％或1.0mg （取最小值） （取最小值）
＞2g
0.03% 0.05％
0.05％
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
• （2）杂质研究的限度要求
•
制剂的杂质限度
报告 限度
❖ 对复方制剂中的降解产物进行归属 ❖ 基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条
件下是否存在相互作用，是否产生新杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂 样品分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比 较分析，并与长期留样试验结果进行比较
展工作
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： ➢ 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 ➢ 基于结构特征，分析可能的降解产物 ➢ 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 ➢ 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） ➢ 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 ➢ 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
可能是已知的或未知的 ➢ 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 ➢ 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 ➢ 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 ➢ 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
➢ 通过被仿制药品实际测定结果进行分析
采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进 行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料 混合物、制剂样品分别进行影响因素试验（光、热、 湿），测定试验前后样品的图谱，并进行比较分析
❖ 明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要 降解产物
过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过 被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂杂质来源的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢原料药引入的杂质 ➢降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程中产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质
❖ 进一步明确复方制剂中各杂质的归属 ❖ 明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。
研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果 相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条 件是否可有效分离检出制剂中的杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 2、被仿制剂杂质的分析： ➢ 通过被仿制剂质量标准进行分析 目前制剂国家标准中进行已知杂质检查的品种很少 收入EP、BP、USP的制剂品种，可得到更多的已知杂
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵
循的一个基本原则
➢ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
➢ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
➢ 杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
控制 前提
－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 ❖ 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以 下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 直接采用被仿品质量标准中限度 前提
－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
（杂质种类、杂质含量）
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 药理活性或毒性杂质－－安全性 ➢ 普通杂质，控制纯度－－有效性 ➢ 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
➢ 重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： ➢ 对杂质研究的重要性认识不够 ➢ 杂质分析方法的研究缺乏针对性 ➢ 杂质限度的确定缺乏依据 ➢ 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 ❖ 比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之
间是否忧相互作用 ❖ 比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅
料之间是否有相互作用 ❖ 比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否
引起主药的降解和杂质的增加
存在 ❖ 通过对各原料药化学结构的分析，初步判断主药之间
是否也存在相互作用而产生杂质的可能性 －－将预测结构与实际测定结果进行比对
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
检测方法一般才应经验证的HPLC梯度洗脱法 ❖ 比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
一、ห้องสมุดไป่ตู้述
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 ➢ 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 ➢ 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 ➢ 合理的限度：限度依据、安全性资料 ➢ 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
最大日剂量 ＜1mg
1mg～10mg
限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
＞10mg～2g
0.2％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 已知杂质限度
在杂质安全性得到充分验证前提下
考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性
选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品
杂质的限度：平均值+3×SD
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 ➢ 总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑
• 4、杂质限度规定： ➢ 根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况
－被仿品质量标准中杂质控制方法不完善
－被仿品质量标准中无有关物质检查项
－试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异
❖ 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂 质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的 杂质限度确定原则一致
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 ❖ 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，
预测复方制剂中可能存在的降解产物 ❖ 原料药及单方制剂易出现的降解产物在复方中一般也
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 降解产物的确定 通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）
进行分析 ❖ 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强
制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用 比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过
程产生的杂质 考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情
到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样
品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 ❖ 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系： ➢ 杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 ➢ 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮
察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影 响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以 上因素综合存在时的强制降解试验
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 2、被仿品杂质的分析：
➢ 通过被仿制药品质量标准进行分析
部分品种的国家标准中有已知杂质检查
收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到 更多的已知杂质信息
仿制药杂质研究的基本思路
主要内容
• 一、概述 • 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 • 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 • 四、实例分析 • 五、小结
一、概述
• 1、杂质定义、分类及来源 • 2、杂质研究的重要性 • 3、仿制药杂质研究的基本要求
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 • 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 ➢ 有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，
度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了 研究目标）
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的 新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
• （2）杂质研究的限度要求
•
原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15％或1.0mg （取最小值） （取最小值）
＞2g
0.03% 0.05％
0.05％
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
• （2）杂质研究的限度要求
•
制剂的杂质限度
报告 限度
❖ 对复方制剂中的降解产物进行归属 ❖ 基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条
件下是否存在相互作用，是否产生新杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂 样品分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比 较分析，并与长期留样试验结果进行比较
展工作
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： ➢ 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 ➢ 基于结构特征，分析可能的降解产物 ➢ 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 ➢ 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） ➢ 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 ➢ 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
可能是已知的或未知的 ➢ 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 ➢ 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 ➢ 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 ➢ 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
➢ 通过被仿制药品实际测定结果进行分析
采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进 行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料 混合物、制剂样品分别进行影响因素试验（光、热、 湿），测定试验前后样品的图谱，并进行比较分析
❖ 明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要 降解产物
过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过 被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂杂质来源的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢原料药引入的杂质 ➢降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程中产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质
❖ 进一步明确复方制剂中各杂质的归属 ❖ 明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。
研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果 相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条 件是否可有效分离检出制剂中的杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 2、被仿制剂杂质的分析： ➢ 通过被仿制剂质量标准进行分析 目前制剂国家标准中进行已知杂质检查的品种很少 收入EP、BP、USP的制剂品种，可得到更多的已知杂
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵
循的一个基本原则
➢ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
➢ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
➢ 杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
控制 前提
－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 ❖ 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以 下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 直接采用被仿品质量标准中限度 前提
－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
（杂质种类、杂质含量）
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 药理活性或毒性杂质－－安全性 ➢ 普通杂质，控制纯度－－有效性 ➢ 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
➢ 重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： ➢ 对杂质研究的重要性认识不够 ➢ 杂质分析方法的研究缺乏针对性 ➢ 杂质限度的确定缺乏依据 ➢ 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 ❖ 比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之
间是否忧相互作用 ❖ 比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅
料之间是否有相互作用 ❖ 比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否
引起主药的降解和杂质的增加
存在 ❖ 通过对各原料药化学结构的分析，初步判断主药之间
是否也存在相互作用而产生杂质的可能性 －－将预测结构与实际测定结果进行比对
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
检测方法一般才应经验证的HPLC梯度洗脱法 ❖ 比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
一、ห้องสมุดไป่ตู้述
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 ➢ 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 ➢ 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 ➢ 合理的限度：限度依据、安全性资料 ➢ 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
最大日剂量 ＜1mg
1mg～10mg
限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
＞10mg～2g
0.2％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 已知杂质限度
在杂质安全性得到充分验证前提下
考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性
选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品
杂质的限度：平均值+3×SD
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 ➢ 总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑
• 4、杂质限度规定： ➢ 根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况
－被仿品质量标准中杂质控制方法不完善
－被仿品质量标准中无有关物质检查项
－试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异
❖ 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂 质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的 杂质限度确定原则一致