仿制药杂质研究的基本思路
新形势下杂质研究基本思路
五、杂质研究一般思路-有机杂质-DNA反应性杂质
3 根据检索/评估的结果，即是否具有明确的致突变和致癌性数据，对各化合物
进质-DNA反应性杂质
4 杂质限度计算
1）基于TTC的可接受摄入量 一个致突变杂质每天摄入1.5 μg所引起的风险被认为是可以忽略的，这一数值可以适用于大部分药物。 2）基于杂质特异性风险评估计算可接受摄入量 ①具有阳性致癌性数据的致突变杂质 ----可以采用线性外推法：通常以啮齿类动物的TD50除以50000作为杂质的可接受摄入量，相应的患癌风险为1/100000。 ----采用结构相似杂质的可接受限度：如果没有查到化合物的致癌性数据，但是可以查到与待研究杂质化学结构类似的 已知致癌物的致癌性数据，可以采用化合物特异性的方法来计算待研究化合物的可接受摄入量。 ②有实际阈值的致突变杂质 可以通过NOAEL值和不确定因子计算PDE，具体计算方法可以参见ICH Q3C。
杂质有效控制
对杂质的来源和去向进行分析，通过工艺控制、包装改进或储存条件调整来 有效抑制杂质的产生，从源头上有效把控杂质
五、杂质研究一般思路-有机杂质
有关物质 遗传毒杂质
异构体 聚合物
五、杂质研究一般思路-有机杂质-有关物质
有关物质
有关物质是与生产工艺和药物结构有关的杂质。 原料中有关物质通常包括：起始物料、中间体、副产物等工艺杂质和
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
异构体引入方式
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
工艺杂质
起始物料的光学 纯度
起始物料引入
后续反应及是否对 手性中心有影响
采用立体专属性、 灵敏度高的分析方 法，严格控制起始 物料的异构体含量。
对供应商进行严格筛选和 约束，进行详细和全面的 质量审计，并要求其在工 艺、路线发生并更时及时 通知
2013.6周立春--仿制药杂质研究探讨
杂质的识别、定性和控制
❖ 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考 虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量 能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。
❖ 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 ❖ 另结合样品稳定性考察情况综合制定。
20
二、仿制药杂质检查方法建立研究方案
✓ 溴丙胺太林：呫吨酸、呫吨酮、9－羟基溴丙胺太林与溴丙胺太 林峰之间的分离度均应符合要求；
✓ 尼莫地平：杂质I与主峰分离度应大于3.0； ✓ 枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分离度不得低于
1.3。
41
例：有关物质（溴丙胺太林）
9－羟基溴丙胺太林 呫吨酸
溴丙胺太林
呫吨酮
42
有关物质控制
有关物质——关于系统适用性试验要求：分离 度 （2）采用混合对照品 ✓ 采用纯度稍差但杂质组分组成与比例相对稳定 的原料药，可以较好地保证分离的重现性。关 键在于对照品的提供。 ✓ 例：氯碘羟喹
43
有关物质控制
Volts
有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）
Detector A (254nm)
????
? ? ? ? 001-Rep2
0.3 Retention Time
0.3
Pk #
0.2
0.2
Volts
0.1
0.1
8
14.969 7
4 8.876 10.705
5
21
3
5.258
44..511982
低金属不纯物的含量
Nova-Pak® C18 Amitriptyline
Al conc.= ~375 ppm
仿制药研发思路与策略
仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。
在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
工艺杂质分析： --起始物料4-氰基吡啶引入的杂质 --水解反应步骤产生的杂质 --缩合反应步骤产生的杂质
降解杂质分析：
--水解产生杂质
?起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质：
?水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
?缩合反应步骤杂质分析：
?以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对 单一杂质的控制
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
?杂质限度的确定
?杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：
?杂质研究与制备工艺
?杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息； ?制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）；
?无机杂质：
?原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 ?催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
?残留溶剂： 有机溶剂…
?原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
?杂质定义/分类/来源：
3、来源： ?工艺杂质： 工艺过程中引入的杂质；
?包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
?杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的
新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含 量）
?杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质 含量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质
的结构进行综合分析，以确证杂质的结构； －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，
缩合反应步骤产生的杂质：
?杂质谱分析小结：
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
作为智能助手，我可以提供一些建议，但请注意以下内容不构成专业意见。
在仿制药研发中，物质研究是非常重要的一环。
以下是一些物质研究的思路：
1. 研究原始药物的成分和结构：了解原始药物的成分和结构是开始仿制药物的关键。
通过分析原始药物，可以确定其中的活性成分，并找到可能的替代品。
2. 寻找替代品：在研究原始药物的基础上，寻找与原始药物类似的化合物或植物提取物，尝试发现具有类似药理作用的替代品。
这可以通过文献研究、药物筛选和化学合成等方式进行。
3. 优化物质结构：在找到可能的替代品后，可以通过结构优化来改善其活性和药理性质。
这可以包括合成类似化合物的衍生物，并测试它们的活性和稳定性。
4. 体内和体外评估：对新合成的化合物进行体内和体外评估是必不可少的一步。
这可以通过动物实验和细胞实验来评估其药效、毒性和代谢动力学等。
5. 临床试验：通过在人体中进行临床试验，评估候选药物的安全性和有效性。
这些试验可以从小规模的早期试验开始，逐渐扩大到大规模的临床试验。
需要注意的是，仿制药研发的过程需要符合国家的法规和规定，确保药物的安全性和质量。
研究人员还需要进行详细的文献研究，了解已有的相关研究成果，并与相关专业人士进行合作和交流。
总之，物质研究是仿制药研发的一个重要环节，需要综合运用化学、药理学、生物学等多个学科的知识和技术。
通过不断的实验和优化，找到合适的替代品，并进一步开展临床实验，最终推出安全有效的仿制药物。
仿制药研究思路
一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1）原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient（API)药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。
起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息.一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:（1）化学反应和分离纯化步骤（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）（6）各步骤的产率生产过程描述包括：（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质)（4）关键工序和操作的详细说明（5）过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准）（6）各步反应或操作的产率（7）批量规模及用途…………过程控制方法（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等)（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）（4）关键中间体的检验。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
9
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
10
药物标准研究的几个重要指导原则
化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路
一、概述化学药物复方制剂是由多种化学药物混合而成的药物制剂，其复杂的成分和结构使其研究面临着诸多挑战。
其中，对于其杂质的研究尤为重要。
本文将从化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路展开论述。
二、特点1. 多成分复杂结构化学药物复方制剂通常由多种化学药物混合而成，其成分繁多，而且每种成分均具有复杂的结构。
这使得对其杂质的研究十分复杂和困难。
2. 杂质类型多样化学药物复方制剂所含的化学药物众多，其杂质类型也十分多样化，包括有机杂质、无机杂质、微生物杂质等。
杂质的种类繁多，给其研究带来了不小的难度。
3. 稳定性差由于化学药物复方制剂的成分众多，每种成分的稳定性差异较大，因此制剂的稳定性也相对较差。
这进一步增加了对其杂质的研究难度。
三、基本思路1. 成分分析对于化学药物复方制剂的成分进行详细的分析。
这部分工作可以通过质谱分析、色谱分析等手段来完成。
2. 杂质鉴定在了解复方制剂的成分后，重点是对其中的杂质进行鉴定和分析。
这需要运用化学分析、光谱分析等手段，对各种可能存在的杂质进行鉴定和分析。
3. 杂质控制根据对杂质的研究分析结果，对其进行控制和管理。
这一步是整个研究的重点和目的，通过对杂质的控制和管理，确保化学药物复方制剂的质量和安全性。
四、结论化学药物复方制剂的杂质研究是一项复杂而重要的工作。
其特点主要体现在多成分复杂结构、杂质类型多样和稳定性差。
基本思路包括成分分析、杂质鉴定和杂质控制三个主要步骤。
通过对其杂质的研究分析和控制，可以保证化学药物复方制剂的质量和安全性，对于药品的研发和生产具有重要意义。
化学药物复方制剂是现代医学中非常重要的一部分，因为它们往往能够综合利用多种药物成分，从而产生协同效应，提高治疗效果。
然而，由于其复杂的成分和结构，这类制剂的杂质研究成为一个非常具有挑战性的课题。
以下将进一步探讨化学药物复方制剂杂质研究的特点和基本思路。
五、特点的进一步分析1. 相互作用复杂化学药物复方制剂中的各种成分之间可能存在相互作用，这种相互作用可能会导致新的杂质生成，或者影响原有杂质的形成和转化。
仿制药杂质研究管理基本思路
仿制药杂质研究管理基本思路引言仿制药是指与原研药在药物活性、安全性、质量和有效性等方面相似或等同的药物产品。
仿制药的研究和开发需要进行全面的杂质研究，以确保药物的安全性和有效性。
本文将探讨仿制药杂质研究的管理基本思路，并提供一些实践建议。
管理基本思路1.设立研究目标和任务确定杂质研究的主要目标和任务，例如确定需要研究的杂质种类、含量限制、研究方法等。
明确研究目标，有助于指导后续的实验设计和数据分析。
2.制定研究计划和时间表制定详细的研究计划和时间表，包括各个研究阶段的任务和里程碑。
合理安排研究时间，确保研究能够按时完成。
3.建立完善的质量控制体系建立完善的质量控制体系，包括严格的实验室管理、实验条件的控制、实验设备的维护和校准等。
保证实验的可靠性和结果的准确性。
4.选择合适的研究方法和技术根据研究的具体要求，选择合适的研究方法和技术。
常用的杂质研究方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
根据实际情况，可以结合不同的方法进行综合分析。
5.进行杂质分析和评估根据选择的研究方法，进行杂质分析和评估。
对于已有的药物杂质种类和含量限制，可以参考相关的法规和标准；对于新的药物杂质，可能需要制定自己的研究方法和标准。
6.结果验证和数据解释对研究结果进行验证和数据解释，确保结果的可靠性和准确性。
可以通过重复实验、对照实验等方式进行结果验证。
对于数据的解释，可以借助统计学方法和数据分析软件等进行分析和解释。
7.编写研究报告和文档编写详细的研究报告和文档，包括研究目的、方法、结果、结论等。
研究报告应符合相关的法规和标准，如药物管理法规等。
确保研究报告的准确性和完整性。
实践建议1.充分了解仿制药的特点和需求在进行仿制药杂质研究之前，要充分了解仿制药的特点和需求。
例如，了解原研药的杂质种类和含量限制，了解仿制药的剂型和途径等。
这些信息对杂质研究的设计和实施非常重要。
2.集聚专业人才和技术杂质研究需要具备一定的专业知识和技术，建议集聚专业人才和技术。
杂质研究思路
得到合理控制：
• ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA 已批同类药品的杂质水平
• ----当杂质本身就是原料药的主要代谢物 • ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献
的充分论证
• ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗 传毒性研究的杂质水平
研究目标：杂质水平不超过拟仿产品
• 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品的信息 开展研究工作
整理课件
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杂质研究的主要内容
• 进行杂质谱的分析 • 建立合适的分析方法 • 确定合理的限度要求
整理课件
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1.杂质谱的分析
• (1)分析起始原料中可能存在的杂质 • (2)分析合成过程中副反应引入的杂质 • (3)分析合成过程中产生的降解产物
• 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工 艺过程、标准要素、……
• 综合设计、严谨研究、规范验证。
• 专属、灵敏、准确、简捷。
• 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法 间的相互补充和验证。
整理课件
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专注之一.方法的合理性
• 色谱方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：杂质是否有UV吸收(检测器的选择)、溶
• 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订 的限度高于此限度，则应有充分的依据。
整理课件
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杂质限度研究可以采用下 面三种方法:
• 第一，对比分析法 • 第二，科学文献和主要代谢物法 • 第三，遗传毒性研究法
整理课件
15
杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。
整理课件
仿制药研发中杂质研究思路的思考
仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。
杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。
然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。
通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。
只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。
对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。
化学仿制药杂质研究的思考
化学仿制药杂质研究的思考作者：王福生蔡喜田来源：《中国化工贸易·中旬刊》2018年第03期微生物药物国家工程研究中心；抗体药物研制国家重点实验室，河北石家庄 050015）摘要：杂质研究在仿制药药学研究中占重要地位，仿制药中杂质是否得到全面准确控制，直接关系药品的质量和安全。
有效地控制药品中杂质种类和含量，是降低药品安全风险的关键。
本文主要针对化学仿制药杂质研究基本思路和分析要点进行讨论。
关键词：化学仿制药；杂质分析任何影响药物纯度的物质统称为杂质，仿制药是指对已上市的原研药品的“仿制”，其结构和理化性质已明确，疗效和毒副作用已知，因此杂质研究作为药品的关键质量属性，是仿制药物研发重要内容，贯穿整个研究始终。
杂质直接影响药品的安全性、有效性和稳定性，因此杂质研究是仿制药审评中重点关注项目。
特别是当下国务院办公厅要求全面开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的大环境下，杂质研究的充分与否成为药学能否通过审评的关键。
1 仿制药杂质研究的基本思路1.1 原研药品分析仿制一个品种之前，要对原研药充分分析，包括药物主要成分特点、药物作用与药代动力学特点、药物制剂特点、有关物质的特点、稳定性特点和药包材特点。
对原研药API特性深入研究，是认识和解决杂质问题的关键，是保证一致性的前提。
1.2 文献梳理分析各国药典、原研药进口注册标准和文献，设置有关物质检查项目，制定单一杂质和总杂质的限度，建立符合要求仿制药质量标准。
时刻关注和跟进原研品种杂质控制最新动态和发展趋势，掌握杂质种类和限度变化情况。
1.3 杂质谱分析杂质谱是包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等信息的综合。
要明确质量源于设计的理念，详细分析杂质具体来源。
化学药品中杂质的来源通常有原辅材料引入、工艺过程中发生副反应、原料药降解、生成聚合物和异构体。
实际试验数据进行杂质谱分析掌握杂质的概况，与原研药进行杂质谱的对比分析把握杂质一致性，对照国内药典及原研药质量标准，建立合适的质量检测方法，确保各种杂质有效检出，实现从源头对药品质量监测。
仿制药杂质研究思路综述
【综述如下】杂质研究思路：第1步.按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。
可如下进行：●第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；●第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；●第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。
第2步.按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。
第3步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。
（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。
如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。
如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）第4步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。
针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。
(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：●当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。
●当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。
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三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 降解产物的确定 通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）
进行分析 ❖ 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强
制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用 比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过
程产生的杂质 考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 ➢ 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） ➢ 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 ➢ 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了 研究目标）
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的 新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
＞10mg～2g
0.2％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 药理活性或毒性杂质－－安全性 ➢ 普通杂质，控制纯度－－有效性 ➢ 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
➢ 重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： ➢ 对杂质研究的重要性认识不够 ➢ 杂质分析方法的研究缺乏针对性 ➢ 杂质限度的确定缺乏依据 ➢ 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
➢ 通过被仿制药品实际测定结果进行分析
采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进 行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： ➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 ➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
❖ 对复方制剂中的降解产物进行归属 ❖ 基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条
件下是否存在相互作用，是否产生新杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属
对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂 样品分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比 较分析，并与长期留样试验结果进行比较
❖ 进一步明确复方制剂中各杂质的归属 ❖ 明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。
研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果 相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条 件是否可有效分离检出制剂中的杂质
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 2、被仿制剂杂质的分析： ➢ 通过被仿制剂质量标准进行分析 目前制剂国家标准中进行已知杂质检查的品种很少 收入EP、BP、USP的制剂品种，可得到更多的已知杂
一、概述
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 ➢ 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 ➢ 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 ➢ 合理的限度：限度依据、安全性资料 ➢ 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 已知杂质限度
在杂质安全性得到充分验证前提下
考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性
选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品
杂质的限度：平均值+3×SD
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： ➢ 未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 ➢ 总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑
控制 前提
－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 ❖ 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以 下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过 被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂杂质来源的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢原料药引入的杂质 ➢降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程中产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质
的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 ❖ 比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之
间是否忧相互作用 ❖ 比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅
料之间是否有相互作用 ❖ 比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否
引起主药的降解和杂质的增加
展工作
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： ➢ 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 ➢ 基于结构特征，分析可能的降解产物 ➢ 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
• 4、杂质限度规定： ➢ 根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况
－被仿品质量标准中杂质控制方法不完善
－被仿品质量标准中无有关物质检查项
－试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异
❖ 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、 安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂 质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的 杂质限度确定原则一致
况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物
三、仿制制剂杂质研究的基本思路
• 1、制剂中杂质来源的分析： ➢ 复方制剂中杂质来源归属研究 杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 ❖ 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，
预测复方制剂中可能存在的降解产物 ❖ 原料药及单方制剂易出现的降解产物在复方中一般也
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 ➢ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵
循的一个基本原则
➢ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
➢ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
➢ 杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
可能是已知的或未知的 ➢ 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 ➢ 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 ➢ 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 ➢ 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样
品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 ❖ 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系： ➢ 杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 ➢ 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮