仿制药申请原料药杂质研究指导原则
仿制药 仿制型申请的技术要求
仿制型申请的技术要求目录：一、仿制申请的法律依据：注册管理办法第六章：已有国家标准药品的申报与审批。
第80至第89条。
二、中药仿制的申报资料要求：依据：《药品注册管理办法》附件一及被仿制药的具体情况。
详见附表。
三、化药仿制的申报资料目录依据：药品注册管理办法》附件二及被仿制药的具体情况。
详见附表。
四、进行各项资料准备所进行研究的技术要求4.1原则：安全、有效、质量可控原则：法规的连序性原则、科学与现实的原则原则：鼓励创新的原则、提倡中药质量标准的提高。
（2004年2月25日下发：《关于印发提高国家药品标准行动计划的通知》4.2各时期药监局办法的新药研究技术指导原则。
新版在制定中，但已在审评中心（CDE）公布，有指导作用。
五、关于提高质量标准对原标准明显简单的，仿制单位应提高标准。
原标准含量控制、鉴别项完善的，无提高标准的硬性要求。
不同剂型对质量要求不完全一致，具体要求，从剂型和产品特点出发。
六、关于工艺研究仿制注册申请单位，应将仿制的工艺研究，作为全新的研究，对相应的工艺参数进行试验分析，易确保得的工艺路线是科学、可行的。
现行仿制技术要求的提高，主要体现在对工艺研究的技术要求的提高。
详见：《中药质量、工艺研究指导原则》七、关于临床研究和生物等效试验中药的仿制不必临床试验。
中药注射液需做指纹图谱，但被仿制制剂指纹图多尚未出来。
化药仿制需临床―――生物等效试验。
具体实施要点见：《化学药品生物利用度及生物等效研究指导原则》。
2000版药典附录有原则性的阐述。
八、特例：化药中，辅料的改变引起安全性担忧的，尚需补充安全性资料。
九、申报资料的整理撰写要求7.1资料的撰写：《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写要求》7.2资料整理国家局2004年三月25日下发征求意见稿。
关于对《药品注册申报资料具体要求》和《药品注册申请品种研制现场考察及抽样具体要求》征求意见的通知十、项目研制的实施流程选题―――原标准的评价―――制定仿制工作计划―――试制确定工艺―――制定新的标准―――撰写申报资料―――中试―――送检复核标准―――注册申报。
化学药物仿制药研究的基本原则
数范围或接受标准） • 各步反应或操作的产率 • 批量规模及用途 ……
过程控制方法
• 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH 、搅拌速度）
• 环境控制（温度、湿度、清洁级别等）
• 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产 的浓度监测）
• （1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本 地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发 达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国 、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品 已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充 分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产 品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其 中最优产品的质量。 （4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在 充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要 求进行相应的研究。
• 关键中间体的检验
原料药杂质研究 原料药杂质限度
• 三个限度的含义
• 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测 报告中报 告，并报告具体的检测数据。
• 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定 性分析， 确定其化学结构。
• 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限 度，如制 订的限度高于此限度，则应有充 分依据
（5）工艺验证 张哲峰工艺研究与工艺验证.doc 资料8应包括工艺验证的资料。 • 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与
优化、中试放大、生产规模的工艺验证。
• 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按 照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模
化学仿制药指导原则
化学仿制药指导原则一、质量一致性1.1 确保化学仿制药的质量是关键。
质量一致性应贯穿于整个药品生命周期，包括原料药的获取、生产工艺的确定、制剂的制备以及最终产品的储存和运输。
1.2 仿制药的质量应与参照药在主要活性成分（API）、纯度、稳定性及其他关键质量属性上保持一致。
应使用可靠的、已验证的生产工艺来制备仿制药，确保其质量的可靠性和可重复性。
二、原料和工艺选择2.1 应选择可靠的原料药供应商，并确保原料药的纯度、杂质含量和稳定性符合相关法规和药典标准。
对于关键原料药，应进行全面的质量评估，包括全面的杂质谱分析。
2.2 应根据产品的特性选择适合的生产工艺。
对于复杂或高难度的化学反应，应进行充分的工艺验证，以确定最佳的操作条件和参数。
三、制剂特性控制3.1 仿制药的制剂特性应与参照药保持一致，包括外观、粒度、硬度、崩解时限等。
对于涉及药物释放的制剂，如缓释或控释制剂，应确保药物释放曲线与参照药相似。
3.2 应根据产品的特性选择合适的辅料，并确保辅料的质量符合相关法规和药典标准。
四、稳定性确保4.1 仿制药的稳定性应与参照药相当。
应进行充分的加速和实时稳定性试验，以评估药品在储存和运输过程中的稳定性。
如有必要，应采取特殊的储存条件或包装来保证药品的稳定性。
五、质量控制5.1 应建立全面的质量控制体系，包括原料药的质量控制、生产工艺的质量控制、制剂特性的质量控制以及成品的质量控制。
质量控制应贯穿于药品的全生命周期，从原料到成品都要进行严格的质量控制，以确保每一批药品的质量稳定性和一致性。
5.2 质量控制体系应包括质量标准、检验方法、质量标准操作程序、质量控制程序等。
对于关键步骤和最终产品，应进行全面的质量检验，以确保符合预设的质量标准。
同时，应定期对质量控制体系进行审查和更新，以适应新的法规要求和技术发展。
六、持续改进6.1 应持续关注药品生命周期中的数据和质量信息，包括不良反应报告、产品质量投诉等。
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。
在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。
这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。
如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。
本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。
实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。
在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。
因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。
l 仿制药有关物质研究的特点已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。
也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。
7 指导原则解读系列专题 仿制药品质量研究及稳定性研究的技术要求_吕东
C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2009,18(4)中国新药杂志2009年第18卷第4期[作者简介] 吕东,男,硕士,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-455,E -m a i l :l v d @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(七)仿制药品质量研究及稳定性研究的技术要求吕 东(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 仿制药品目前在我国研发药品中占有主导地位,为公众健康用药提供了有力的保障;对此类药物的安全有效性和质量可控性做出科学合理的评价,是我国药品评价者需要不断深入思考的课题。
本文根据相关技术指导原则,对此类药物在质量研究及稳定性研究中需要关注的几个问题进行了归纳与分析,以期促进仿制药评价体系的不断完善,提高评价水平;也引导药品研发者有的放矢,提高研发效率。
[关键词] 仿制药品;质量研究;稳定性研究[中图分类号]R 95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)04-0292-03T h e t e c h n i c a l r e q u i r e m e n t s o f q u a l i t y a n d s t a b i l i t y r e s e a r c hL D o n g(S F D A C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] G e n e r i c d r u g i s a m a i n c o m p o n e n t o f a l l d r u g p r o d u c t s i n C h i n a ,a n de n s u r e s t h e s a f e u s e b y t h e p u b l i c .F o r r e g u l a t o r y r e v i e w e r s ,i t i s a ne v o l v i n g p r o c e s s t o c o n d u c t s c i e n t i f i c a n d r a t i o n a l e v a l u a t i o n o f t h e s a f e t y ,e f f e c t i v e n e s s a n d q u a l i t y c o n t r o l f o r g e n e r i c p h a r m a c e u t i c a l p r o d u c t s .I n o r d e r t o f u r t h e r i m p r o v e t h e e v a l u -a t i o n s y s t e mf o r g e n e r i c d r u g a n d t h e q u a l i t y o f e v a l u a t i o n ,a n d t o e n h a n c e t h e e f f i c i e n c y o f d r u g r e s e a r c h a n d d e -v e l o p m e n t ,t h i s a r t i c l e a n s w e r e d s o m e q u e s t i o n s o n q u a l i t y a n d s t a b i l i t y r e s e a r c h b a s e d o n t h e e n a c t e d g u i d e l i n e s .[K e y w o r d s ] g e n e r i c d r u g ;q u a l i t y r e s e a r c h ;s t a b i l i t y r e s e a r c h 我国对药品注册实行审批制度。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓原料药
生产工艺变化
在原料药〔API〕研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和／或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。
如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。
第十三页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存
控制。
iii.毒性研究
第十六页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂杂质可接受的标准
原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平。
该杂质如果纳入USP，限度不应高于药典限度。
如果杂质实测水平超过USP限值，需证实合理性。
合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。
如果某原料药杂质的限度未纳入USP，而该杂质能通过与
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
一般的物理或化学方法
挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱
性差异、与某试剂反响的差异、氧化复原性
光谱法〔IR-晶型，核磁-异构体〕
差异
生物鉴定法
色谱法
专属、灵敏、准确、简捷
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化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度确实定
第二十二页，共五十八页。
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的分类
无机杂质
残留溶剂
有机杂质
正常情况下不应存在的物质〔不属于杂质〕：
❖
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ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。
药品开发中的杂质研究如何开展-精华总结
药品开发中的杂质研究如何开展1 杂质研究流程图1.1 国内外杂质研究指导原则中决策树国内《杂质研究指导原则》FDA仿制药制剂中杂质研究指导原则FDA仿制药原料药中杂质研究指导原则注：（1）如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。
（2）如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。
一般最短14 天，最长90 天。
ICH Q3a 新原料药杂质研究指导原则对基因毒性杂质可接受性的评估决策树——欧盟基因毒性杂质研究指南(灰色框=药学评估，白色框=毒理学评估)1）带有高致癌风险的构效关系的杂质不应使用TTC方法；2）如果有致癌数据：摄入量是否超过计算的十万分之一致癌风险？3）逐项评估应包括疗程、适应症、患者数等*）缩写：NOEL/UF-无明显毒性作用水平/不确定因子PDE-每日最大允许暴露量；TTC-毒理学关注阈值FDA基因毒性杂质研究指导原则基于风险评估考虑限制或拒绝使用充分证明限度阈值的合理基于PDE计算的标准限度设置试验结果是否认为是基因毒性杂质？进行适当的基因毒性检测杂质研究流程-培训资料纵观国内外各项杂质研究指导原则，其遵循的宗旨主要都是基于药品的安全性去考虑，杂质的定性研究、杂质的安全性研究以及杂质的风险评估重点的着眼点均出于对药品临床使用中的安全性考虑，因此杂质研究原则总结为一句话，以能够持续稳定的生产出满足药品在临床使用中安全性的杂质控制为原则。
1.2 仿制药杂质研究流程仿制药杂质研究主要是仿制药与参比制剂之间杂质控制的桥接，参比制剂是安全性已知的产品，仿制药进行仿制的原则就是桥接上市参比制剂的安全性和有效性，因此，仿制药杂质研究是仿制药与参比制剂的一致性研究。
杂质谱分析后按照上图进行研究对象的确定，参照方法开发相关文件，建立适用性良好的分析检测方法，对需要积累数据的批次进行分析检查，按上述决策树，制定适用的控制策略。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
FDA仿制药(原料药)中的杂质研究(中文版)
- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该
项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价
仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价仿制药是指与原研药（创新药）相同或相近的药物，其生产过程和药物质量控制要求与原研药基本保持一致。
药物的质量是保证药物疗效和安全性的基础，而药物杂质则是影响药物质量的重要因素之一、因此，建立适当的药物杂质检查方法以及进行研究和评价方法学对于确保仿制药的质量非常重要。
药物杂质是指药物中的非活性成分，能够对药物的疗效和安全性产生潜在影响。
药物杂质通常包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、杂质间的相互作用导致的杂质、微生物和生物制品等。
药物杂质检查方法的建立需要考虑以下几个方面：2.方法选择：根据药物杂质的特性，选择适当的检测方法。
常用的药物杂质检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）、红外光谱法（IR）等。
3.标准品制备：制备合适的药物杂质标准品非常重要。
标准品的选择应考虑杂质的结构和纯度，以确保结果的准确性和可靠性。
4.方法验证：对于建立的药物杂质检测方法，需要进行合适的验证。
方法验证包括准确度、精密度、线性范围、灵敏度、选择性等一系列指标的评估。
验证的结果应满足国家相关的法规要求。
5.方法稳定性：建立的药物杂质检测方法应具有良好的稳定性。
稳定性分析包括样品制备的稳定性、样品储存的稳定性等。
方法学研究与评价是对建立的药物杂质检测方法进行全面、系统的评估和优化的过程。
方法学研究的重点包括以下几个方面：1.选择合适的评价指标：根据药物杂质的特性，选择合适的评价指标进行研究和评价。
2.检测灵敏度：对于一些特殊的药物杂质，要求检测方法具有较高的灵敏度，能够检测到低至微克、纳克甚至更低浓度的杂质。
3.容差限和界限：根据国家相关法规的要求，确定药物杂质的容差限和界限。
4.仪器设备的选择和适应性验证：选择合适的仪器设备，并对其进行适应性验证，保证方法在不同仪器设备上的可行性和可靠性。
5.方法准确性和可靠性的评估：通过对建立方法进行准确性和可靠性的评估，保证分析结果的正确性和可信度。
化学药仿制药研究技术指导原则
化学药仿制药研究技术指导原则1. 引言在医药领域中，药物的研发一直是一个重要的议题。
化学药仿制药作为传统药物开发的一种重要形式，被广泛应用于临床治疗中。
化学药仿制药的研究技术是保证仿制药质量和安全性的重要环节。
本文将介绍化学药仿制药研究技术的指导原则。
2. 药品开发的基本原则药品开发的基本原则是保证药物的质量和安全性。
对于化学药仿制药研究技术而言，以下是其基本原则：2.1. 效果等效性化学药仿制药的研究技术应确保该药物在临床上与原研药的效果是相当的。
这就要求在仿制药的研究阶段，需要根据原研药的特性，选择合适的合成方法、工艺以及质量控制标准，以保证仿制药的品质。
2.2. 质量一致性仿制药的质量应与原研药保持一致。
为了实现这一目标，研究过程中需要进行严格的质量控制，包括原料药的选用、制备过程的监控、产出物的纯度和稳定性等方面。
2.3. 安全性和可接受性仿制药的安全性和可接受性是研究技术的重要指导原则之一。
在仿制药的研究过程中，需要对毒理学、药代动力学以及临床试验等方面进行全面的评估，确保仿制药在各个方面都符合国家和国际的安全标准。
3. 研究技术指导原则3.1. 原研药的特性分析在进行化学药仿制药的研究之前，需要对原研药的特性进行全面的分析。
这包括原研药的化学结构、药理学特性以及治疗领域等方面。
通过对原研药特性的深入了解，可以为仿制药的研究提供重要的指导。
3.2. 合成方法的选择针对原研药的化学结构，选择合适的合成方法是研究的重要一步。
合成方法的选择需要考虑合成的效率、原料的可获得性以及对环境的影响等因素。
同时，应根据需求选择适合工业化生产的方法，并确保合成方法的可重复性和可扩展性。
3.3. 工艺优化与控制仿制药的工艺优化与控制是实现质量一致性的关键步骤。
在研究过程中，需要通过优化反应条件、控制反应参数以及选择适宜的溶剂等措施，以提高合成工艺的效率和稳定性。
同时，合理的工艺控制和操作规范也是保证仿制药质量的重要保障。
化学药仿制药研究技术指导原则
指导原则编号:【】化学药仿制药研究技术指导原则二OO七年月目录一、前言 (2)二、仿制药研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (6)（一）原料药制备工艺研究 (7)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (12)（五）稳定性研究 (16)四、安全性、有效性研究 (19)（一）口服给药制剂 (20)（二）注射给药制剂 (23)（三）局部给药制剂 (24)五、参考文献 (26)六、化学药仿制药研究技术指导原则起草说明 (28)七、著者 (33)一、前言根据《药品注册管理办法》，仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则涵盖了仿制药研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国仿制药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了仿制药研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在仿制药研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制仿制药时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则。
本指导原则适用于仿制药申请中的化学药品。
在仿制药研发和评价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性。
二、仿制药研究的基本原则（一）安全、有效和质量可控原则无论新药还是仿制药，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。
而仿制药的研究有别于新药之处在于可以利用已上市药品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。
如果研制的仿制药与被仿制药的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证仿制药与被仿制药质量一致、生物等效，则仿制药可以桥接被仿制药的安全性、有效性以及质量控制信息。
创新药及仿制药杂质限度确定方法
创新药及仿制药杂质限度确定方法杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。
从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。
◆杂质的分类药品中的杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质，这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质，主要包括：降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。
由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系，所以通常称之为有关物质。
无机杂质是指在药品的生产过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。
残留溶剂是指在原料药及制剂的生产过程中使用的有机溶剂。
对于生产过程中引入的外来污染物，可通过“良好的生产规范”（GMP）来控制，故不属于本文所说的杂质范畴。
原料药的不同晶型也不属于本文的讨论范畴。
本文只谈有机杂质与无机杂质的限度确定。
◆有机杂质限度的确定总的来说，在制订质量标准中杂质的限度时，应考虑以下因素：首先是杂质的安全性，尤其是对于有药理活性或毒性的杂质；其次是生产的可行性与正常的波动范围；另外，还要考虑药品本身的稳定性。
由于创新药与仿制药在研究思路上的差异，杂质限度的确定方法也不同。
1创新药在此，创新药是指国内外均未上市、而完全以自己的研究结果来申报的新的化学实体及其制剂。
按照新药研发的一般模式，此类创新药的研发一般需经过化合物的合成、药效学初筛、较大规模的合成、毒理研究、制剂研究、临床研究、原料药与制剂工艺的优化等一系列步骤。
仿制药研发指导原则
仿制药研发指导原则仿制药研发指导原则一、引言仿制药是指在原创药获得专利保护期满后，依据原创药的临床数据和药物信息进行研发和生产的药物。
仿制药的研发对于保障人民群众的用药需求、降低药品费用、提高医疗服务质量具有重要意义。
本文旨在提供仿制药研发的指导原则，以促进我国仿制药的发展与创新。
二、明确研发目标1. 确定研发药物的治疗需求：通过市场调研和医疗需求分析，确定所要仿制的药物是否满足临床和患者的实际需求。
2. 确定技术难点：根据对原创药的分析和评估，明确仿制药的技术难点，针对性地进行研发。
三、合理选择研发策略1. 选择合适的同类原料药：根据仿制药的特点和研发需求，综合考虑原料药的市场供应、质量可控性、生产工艺等因素，选择合适的同类原料药。
2. 选择合适的研发路径：根据原创药的特点和临床数据，选择适宜的仿制药的研发路径，包括等效仿制、修饰型仿制、新剂型研究等。
3. 制定合理的研发时间表：根据仿制药的研发目标和技术难点，合理评估研发时间，确保研发工作的高效进行。
四、加强数据采集和分析1. 收集原创药的临床数据：充分了解原创药的临床数据，包括药理学、药代动力学、药效学等，为仿制药的研发提供基础数据支持。
2. 分析原创药的药物信息：对原创药的成分、药效、剂型等信息进行全面系统的分析，为仿制药的优化改进提供思路和方向。
3. 评估仿制药的等效性：通过临床试验和生物等效性研究等手段，评估仿制药与原创药的等效性，确保仿制药在有效性和安全性方面与原创药相一致。
五、加强质量管理和审核1. 严格遵守药品生产质量管理规范：确保仿制药的生产过程严格按照相关质量管理规范进行，确保药物质量的可控性和稳定性。
2. 建立完善的审核制度：建立严格的仿制药审核制度，包括研发计划审核、临床试验审核、生产工艺审核等环节，确保研发过程的合规性和可追溯性。
六、加强知识产权保护1. 注意对原创药的专利情况进行评估：在研发之初，对原创药的专利情况进行全面评估，避免研发过程中侵犯他人的知识产权。
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题张哲峰杂质控制是药品研发中风险控制的重要环节，根据《药品注册管理办法》的规定和相关技术指导原则的思路和要求，结合我国目前药物研发的现实情况，对于仿制药杂质研究，一般应做如下几个方面的考虑：1、杂质谱的对比研究是仿制型药物研发的重要环节和桥接上市产品安全性的重要途径，对比研究不仅要关注所选用的对照样品，检测方法同样重要，在审评过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与国内标准方法有无明显差异，申请人是否对方法进行了比较。
如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行方法的比较研究，包括检测能力和样品测定结果的对比，在此基础上优选能够充分、有效检出相关杂质的检测方法。
如果申报品种已有进口注册标准，尚需关注国内标准或国内企业申报标准与进口注册标准杂质控制方面的差异，如检测能力明显低于进口注册标准，需要改进检测方法。
2、杂质研究对照样品问题：目前，5、6类甚至3类药品的研发中，确有部分企业因无法购买到原研厂产品（尤其原料药），而采用国内企业样品进行杂质对比研究。
但相关数据表明，因历史原因，目前国内已上市产品质量与原发产品存在一定的差异。
为全面提升仿制药产品质量，仍需坚持选择品质优良的产品作对照。
具体选用可参照如下建议：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的上市仿制产品。
如果上述产地产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）在无法获得（1）和（2）所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料分装生产无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为进口原料药分装制得，并说明原料药的生产厂。
对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。
药物研发流程及指导原则和核查关注重点
一、综述:根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。
要求是做到“同”。
方法为对比研究。
1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。
因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。
动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。
3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。
而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。
仿制药ich指导原则
仿制药ich指导原则全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：仿制药是指在原研药被授权专利过期后，其他制药公司根据原研药的药物成分和质量标准生产的类似药物。
仿制药的生产对医疗体系和患者都有着重要的意义，它能够降低药物的价格，提高药物的供应量，让更多的患者获得治疗。
仿制药的生产也存在一定的风险和挑战。
为了确保仿制药的质量、安全和有效性，国际上有一些制定严格的指导原则，以便监管仿制药的生产和销售。
ICH（国际药品注册）是一个由欧洲、美国和日本药品监管机构共同组建的组织，旨在协调并制定全球药品注册标准，确保药品质量和安全。
以下是关于仿制药ICH指导原则的内容：一、药理学研究：仿制药应当进行足够的药理学研究，包括药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究，以评估仿制药与原研药之间在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性的相似性。
二、生物等效性研究：仿制药的生物等效性研究是评估仿制药与原研药在体内效果的相似性的关键步骤。
这包括进行体外释放的研究和体内生物利用度的研究。
三、质量控制：仿制药的质量控制是确保药品质量、安全和有效性的基础。
仿制药生产者应严格遵守ICH关于制药质量控制的指导原则，确保仿制药符合标准和规范。
四、药品注册：仿制药生产商需要提交详细的注册材料，包括化学、制剂和临床资料等，以证明该仿制药符合ICH制定的标准和要求。
只有通过严格的注册审查，仿制药才能获得上市许可。
五、监管和审查：药品监管机构需要对仿制药的生产、销售和使用进行严格监管和审查，确保仿制药的质量、安全和有效性。
ICH指导原则对于仿制药的生产和注册起着至关重要的作用，它保障了仿制药的质量和安全性，也保护了患者的权益。
制药公司和药品监管机构应当积极遵守ICH指导原则，确保仿制药的合理使用和良好效果。
【文章结束】第二篇示例：仿制药是指通过仿效原研药物研制的药品，具有与原研药相似的药效和质量。
仿制药的研发生产是促进医药产业发展，降低药品价格，提高药物的可及性和可持续性的重要途径。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
9
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
14
药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。如 果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得 到合理控制： --当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已 批同类药品的杂质水平 --当杂质本身就是原料药的主要代谢物 --当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的 充分论证 --当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传 毒性研究的杂质水平
CHP2010年版二部附录XIX C
药品质量标准分析方法验证指导原则
CHP2010年版二部附录XIX A
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则 ICH： 新原料药的杂质研究指导原则（简称
Q3A(R)）、新制剂的
杂质研究指导原则（简称 Q3B(R) ）
FDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）
药物杂质质控方法与
药物杂质质控方法与质量标准研究
质量标准的研究
2011年2月
1
主要内容
一、药物标准研究的几个重要指导原则
二、化学药物中杂质控制及测定方法
三、药物杂质研究的基本思路
2
一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则
CHP2010年版二部附录XIX F
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
12
药物标准研究的几个重要指导原则
原料药 生产工艺变化 在原料药（API）研发以及放大过程中，合成 路线、起始原料和／或中间体等均可能发生 复杂的变化，由此影响了杂质谱。 如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中 不存在的新杂质。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及 保存条件间的相容性 考察不相容性---二元法 确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制 降解进行研究 研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以 及包装的影响 研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次 分析等。
6
药物标准研究的几个重要指导原则
7
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
B.杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质 控限度”，可参考决策树来制订杂质的合理限 度。 杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群 、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。 杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药 ，也可直接用分离出来的杂质进行。 杂质限度研究可以采用下面三指导原则
杂质的合理控制
A.质控限度的考虑ICH Q3A(R)中推荐的“质控限 度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制 订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的 合理性依据。 某些情况下，“质控限度”可调高或降低。比如， 当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就 很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安 全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。 FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素 考虑申请者对杂质限度的调整。
4
药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
内容设置及考虑：
总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点， 阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注 册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参 考上述研发思路。
内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研 究方法的规范思路；如何有效控制杂质－方法选 择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。
3
药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
特点和指导思想：
为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是 对杂质研究作出硬性的机械要求。 ������ 具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法 学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一 致。 ������ 不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药 品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的 实际情况为本指导原则制订的基础。
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药物标准研究的几个重要指导原则
FDA:对非专利药杂质研究考虑要素 从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药 物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药 以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究 提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂 杂质标准的建立提供帮助。 非专利药物应按照参比产品目录（RLD）设计， 并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗 等效。