仿制药申请原料药杂质研究指导原则
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
特点和指导思想：
为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是 对杂质研究作出硬性的机械要求。 ������ 具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法 学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一 致。 ������ 不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药 品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的 实际情况为本指导原则制订的基础。
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药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
内容设置及考虑：
总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点， 阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注 册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参 考上述研发思路。
内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研 究方法的规范思路；如何有效控制杂质－方法选 择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。
CHP2010年版二部附录XIX C
药品质量标准分析方法验证指导原则
CHP2010年版二部附录XIX A
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则 ICH： 新原料药的杂质研究指导原则（简称
Q3A(R)）、新制剂的
杂质研究指导原则（简称 Q3B(R) ）
FDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
B.杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质 控限度”，可参考决策树来制订杂质的合理限 度。 杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群 、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。 杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药 ，也可直接用分离出来的杂质进行。 杂质限度研究可以采用下面三种方法:
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制Байду номын сангаас
A.质控限度的考虑ICH Q3A(R)中推荐的“质控限 度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制 订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的 合理性依据。 某些情况下，“质控限度”可调高或降低。比如， 当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就 很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安 全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。 FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素 考虑申请者对杂质限度的调整。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
原料药 生产工艺变化 在原料药（API）研发以及放大过程中，合成 路线、起始原料和／或中间体等均可能发生 复杂的变化，由此影响了杂质谱。 如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中 不存在的新杂质。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及 保存条件间的相容性 考察不相容性---二元法 确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制 降解进行研究 研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以 及包装的影响 研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次 分析等。
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药物标准研究的几个重要指导原则
FDA:对非专利药杂质研究考虑要素 从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药 物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药 以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究 提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂 杂质标准的建立提供帮助。 非专利药物应按照参比产品目录（RLD）设计， 并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗 等效。
药物杂质质控方法与
药物杂质质控方法与质量标准研究
质量标准的研究
2011年2月
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主要内容
一、药物标准研究的几个重要指导原则
二、化学药物中杂质控制及测定方法
三、药物杂质研究的基本思路
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一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则
CHP2010年版二部附录XIX F
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。如 果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得 到合理控制： --当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已 批同类药品的杂质水平 --当杂质本身就是原料药的主要代谢物 --当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的 充分论证 --当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传 毒性研究的杂质水平
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
特点和指导思想：
为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是 对杂质研究作出硬性的机械要求。 ������ 具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法 学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一 致。 ������ 不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药 品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的 实际情况为本指导原则制订的基础。
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药物标准研究的几个重要指导原则
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则
内容设置及考虑：
总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点， 阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注 册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参 考上述研发思路。
内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研 究方法的规范思路；如何有效控制杂质－方法选 择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。
CHP2010年版二部附录XIX C
药品质量标准分析方法验证指导原则
CHP2010年版二部附录XIX A
SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则 ICH： 新原料药的杂质研究指导原则（简称
Q3A(R)）、新制剂的
杂质研究指导原则（简称 Q3B(R) ）
FDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
B.杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质 控限度”，可参考决策树来制订杂质的合理限 度。 杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群 、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。 杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药 ，也可直接用分离出来的杂质进行。 杂质限度研究可以采用下面三种方法:
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制Байду номын сангаас
A.质控限度的考虑ICH Q3A(R)中推荐的“质控限 度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制 订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的 合理性依据。 某些情况下，“质控限度”可调高或降低。比如， 当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就 很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安 全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。 FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素 考虑申请者对杂质限度的调整。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
原料药 生产工艺变化 在原料药（API）研发以及放大过程中，合成 路线、起始原料和／或中间体等均可能发生 复杂的变化，由此影响了杂质谱。 如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中 不存在的新杂质。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及 保存条件间的相容性 考察不相容性---二元法 确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制 降解进行研究 研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以 及包装的影响 研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次 分析等。
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药物标准研究的几个重要指导原则
FDA:对非专利药杂质研究考虑要素 从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药 物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药 以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究 提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂 杂质标准的建立提供帮助。 非专利药物应按照参比产品目录（RLD）设计， 并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗 等效。
药物杂质质控方法与
药物杂质质控方法与质量标准研究
质量标准的研究
2011年2月
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主要内容
一、药物标准研究的几个重要指导原则
二、化学药物中杂质控制及测定方法
三、药物杂质研究的基本思路
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一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则
CHP2010年版二部附录XIX F
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。如 果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得 到合理控制： --当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已 批同类药品的杂质水平 --当杂质本身就是原料药的主要代谢物 --当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的 充分论证 --当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传 毒性研究的杂质水平