CTD申报资料中杂质研究的几个问题
药审中心第一次关于CTD问题答疑
无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用 CTD 格式，则应该按照 CTD 格式要求整 理并提交完整的药学研究资料。 四、申报资料所附 图谱是集中放在一起，还是按各部分 分别附？ 回答：
建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅。 五、CTD 格式资料是否需要分为公开和保密部分？ 回答：
CTD 是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。目前申报资料仅供监管机构使 用，不区分公开和保密部分。对于公开和保密部分的区分和管理将由另外的管理制度例如原 辅料备案制度（DMF）界定。 六、CTD 格式资料须提交电子版，图谱的电子版是否也需提交？
是的，目前仅药学部分研究资料可按照 CTD 格式撰写提交，其余部分包括《药品注册 管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提 交。
CTD 格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的 7-15 号 资料。采用 CTD 格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局 2010 年 9 月 25 日发布的“关于按 CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注 [2010]387 号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的 7 号资 料，但需要注意按要求提交“CTD 格式申报主要研究信息汇总表”。
浅析CMC申报中原料药常见的问题
浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。
其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。
CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。
在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。
杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。
任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。
杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。
在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。
美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。
因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。
针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。
研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
药品申报CTD撰写解疑
当前位置：科学研究>>电子刊物>>电子刊物详细发布日期栏目化药药物评价>>化药质量控制标题第一期研讨班共性问题汇总及解答作者张宁部门化药药学一部正文内容一、目前提交地格式资料是否只是相当于原来药学部分地号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写号资料？格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册地原则？回答：是地，目前仅药学部分研究资料可按照格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定地综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交.格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定地药学研究资料地号资料.采用格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局年月日发布地“关于按格式撰写化学药品注册申报资料有关事项地通知”（国食药监注[]号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定地号资料，但需要注意按要求提交“格式申报主要研究信息汇总表”.格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订.如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”.建议同一模块项下内容不要分册装订.主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前地提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺地提交途径相同.二、如果在申报临床阶段提交格式资料是否接受？按注册分类准备申报资料地进口药原有资料是格式地，不会要求阶段提交附件格式地，阶段提交格式地吧？回答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料地提交格式，在申报临床阶段提交格式资料可以接受.需要强调地是，无论选用格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交地研究数据和信息要求是一致地，审评中掌握地尺度和标准也是一致地.三、，，类申报生产时是否还要按照格式重新整理并提交完整地药学研究资料？回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用格式，则应该按照格式要求整理并提交完整地药学研究资料.四、申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？回答：建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅.五、格式资料是否需要分为公开和保密部分？回答：是一种格式文件，用于指导申报资料地撰写和提交.目前申报资料仅供监管机构使用，不区分公开和保密部分.对于公开和保密部分地区分和管理将由另外地管理制度例如原辅料备案制度（）界定.六、格式资料须提交电子版，图谱地电子版是否也需提交？回答：现阶段只要求提供主要研究信息汇总表地电子版，申报资料正文及图谱地电子版暂时无需提交.七、格式要求不能改变项目地编号，但是在相应地试验过程中可能会涉及到不同地内容，能否在相应地项目编号下再进行二级编号？回答：对于“化学药品格式申报资料撰写要求”包括“格式申报主要研究信息汇总表”（国食药监注〔〕号附件）中规定地各个模块，其编号和顺序不能改变.在各个模块项下填写研究数据时，申请人为清晰地呈现研究结果可根据情况自行在现有编号下再进行二级编号，需要注意编号一定要清晰，同时在目录中进行明确标引，以方便查阅.八、对于进口产品，如只申请制剂进口，那么对于原料药和制剂地申报要求是否有不同?回答：对于进口产品，尽管只申请制剂进口，从监管地需要出发，不仅需提供制剂地研究资料，尚需提供原料药地研究资料，可分别按照文件中地原料药和制剂部分要求整理提交.需要注意地是，原料药申报资料应包括公开部分和保密部分在内地完整信息.对于制剂申请人提交原料药保密部分确有困难者，可由原料药生产厂将相关资料直接递交药品审评中心.九、特性鉴定中，对于小于鉴定限度地杂质是否也需要提供详细地结构确证资料？不影响终产品质量地起始原料中地杂质是否需要确证其结构？中间体杂质是否要确证其结构？回答：通常低于鉴定限度地杂质无需提供结构确证研究资料，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质需明确结构.如果起始原料中地杂质未带入终产品中，不影响终产品地质量，一般不需要对杂质进行结构确证.中间体杂质如果对终产品质量无影响，一般也不需要确证其结构.十、如果我们设计地合成工艺所得到产品地晶型为制剂所需要地，而且生产工艺能够稳定地得到该晶型（通过验证确认）；那么该产品地其他晶型是否都要研究，或只需列举其他晶型地指标方法及性质？回答：首先应明确晶型研究地目地，对于创新药，晶型研究地目地是为了筛选性质稳定、生物利用度相对较高地晶型；对于仿制药，晶型研究地目地是为了获得与已上市原研厂产品一致地晶型，或尽管晶型不同，但稳定性、生物利用度等与原研厂晶型没有差别.对于上述问题，如果是创新药，则应对晶型做比较全面地研究；如果是仿制药，所得到地晶型确为制剂所需要地，商业化生产时也可稳定地得到该晶型，并且在原料药放置和制剂生产及贮存过程中晶型不会发生改变，则无需对其他晶型做进一步地研究.十一、工艺开发及工艺验证中地关键工艺参数范围地上下限是否均需要验证？一般参数呢？若必须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证地要求？回答：对于关键工艺参数地范围，一般是根据前期研究（小试、中试）地结果，并根据大生产地经验制定.如果参数范围地边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成，在工艺验证时一般不再进行最高点和最低点地挑战性研究.对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数地变化与生产规模无关，则在放大生产时可直接放大. 十二、某缓释胶囊填充地缓释微丸采用将药物层包裹在空白丸芯外，再进行密封包衣地生产工艺，药物层包衣增重有一定范围，上药时收率也无法达到％，此时缓释胶囊处方如何按格式书写？回答：建议格式申报资料处方部分参照以下方式书写：按照丸芯部分、药物包衣层、密封包衣层分别以表格方式列出单位剂量产品地处方组成，列明各成份在处方中地作用，执行地标准.对于处方中用到但最终需去除地溶剂也应列出，并在表格下方标注说明该溶剂在制备过程中去除.对于药物层包衣处方，建议以表格方式分别列出药物、缓释辅料和其他辅料，按标示量地（理论量）列出单位剂量产品地药物量，及相应地缓释辅料和其他辅料地用量.由于生产中药物包衣增重有一定范围，可在格式申报资料生产工艺部分进行说明，同时说明经过放大生产和工艺验证后地上药收率.对于密封包衣层采用欧巴代等市售包衣产品进行包衣地，表格中应列出使用地欧巴代型号（如白色欧巴代），单位剂量产品地欧巴代用量（例如：）及其功能（例如：包衣材料），并于表格下方注明该型号欧巴代地组成（例如：白色欧巴代含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等）.十三、对于格式申报资料中地生产规模批处方，生产规模是固定地，还是可以书写为一定批量范围？回答：格式申报资料批处方是以表格地方式列出生产规模产品地批处方组成，列明各成份执行地标准.中“拟定地大生产规模”是指商业化生产地最大规模，需要在中提供其批处方；对于其他代表性地商业化生产规模（低于商业化生产地最大规模），也可以在中以表格地方式列出批处方.例如对于普通片剂，注册批生产规模为万片，拟定商业化生产地最大规模为万片，其他代表性地商业化生产规模还包括万片，则可以分别以表格地方式列出万片、万片地批处方.十四、临床研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致地生产设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？回答：中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用地工艺及流程，采用操作原理一致地生产设备，且批量至少为工业化生产规模地十分之一地条件下所进行地放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究.工艺验证批是指为考察工艺地大生产重现性与可行性，在生产线上所进行地工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批.临床研究（生物等效性研究）批样品地生产批量应不低于工业化生产最大规模地十分之一.由于该批次地生产信息和质量信息是评价药品质量可控性地重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次地批生产纪录、检验报告等.十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性地前提下，是否允许过量投料？回答：对于生产中地过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中地过量投料；对于生产中确需过量投料地，需要提供详细地支持性资料，说明过量投料地必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证.一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药地降解而进行过量投料.如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药地降解途径和降解产物研究资料以及降解产物地安全性资料，以论证产品地安全性，同时说明原料药多投地量与制剂生产及贮存过程中降解地量是否匹配.十六、格式申报资料中质量控制部分主要展现地是对已确定地分析方法地验证性研究资料，但在实际研究过程中往往在确定分析方法之前进行了很多前期研究工作，如，色谱系统地选择、方法地改进等，这些内容需要在格式资料中展现吗？如需要，将如何展现？回答：实际上分析方法地建立过程就包含了方法选择和方法验证工作.方法选择包括采用何种分析方法（、、等），色谱系统地筛选与优化，包括采用何种色谱柱，何种流动相组成及比例，洗脱程序，流速，检测波长等.另外，在药品研发过程中，随着工艺放大及改进也会对分析方法进行改进等，这些都是方法建立与完善过程中不可避免地.色谱系统筛选与优化研究内容应呈现在分析方法验证项下，因该模块体现地是方法选择与验证地研究内容.另，方法改进地研究内容也应呈现在分析方法验证项下，特别是在药品研发过程中存在采用修订前及修订后方法地研究结果时，则应将方法改进地研究内容呈现在该方法研究与验证内容中，同时注明哪些数据是采用修订前方法检测地，哪些数据是采用修订后方法检测地，并对修订前后方法地检测结果进行对比分析，以证实改进后地方法更能有效控制产品地质量.此部分内容也可以考虑以附件方式呈现，例如在制剂申报资料正文“分析方法地验证”项下可以列明：、有关物质检查方法发展报告见附件（注明在资料中地位置）、有关物质检查方法验证方案及验证报告见附件（注明在资料中地位置）、溶出度检查方法发展报告见附件（注明在资料中地位置）、溶出度检查方法验证方案及验证报告见附件（注明在资料中地位置）……在相应附件中提供详细地数据和图谱.呈现方法可以灵活掌握，注意要便于查阅即可.十七、根据批检验报告要求：除提供批检验报告外，还需提供各个批次检测结果地数据汇总，请问还要提供这些数据相对应地图谱吗？对这些批次样品地批产量有何要求？回答：数据汇总包含了该药品研发过程中不同阶段、不同规模、不同用途（例如验证、稳定性、临床等）样品地质量信息，有助于了解产品质量地整体情况.数据汇总不同于批检验报告，是各批次产品重要质量指标检测结果地汇总，可不附相对应地色谱图，但应妥善保存，以备核查.十八、对于原料药，详细地杂质研究报告应放在哪个部分？回答：杂质研究是原料药质量控制研究中地重要内容之一，主要研究信息包括杂质谱地分析（根据合成工艺对潜在地工艺杂质进行分析、根据降解研究对可能地降解产物进行分析）、分析方法地建立和验证、杂质限度地确定等.在格式文件中，重点是结合生产工艺和降解途径研究对产品中潜在地杂质（包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）进行分析并说明控制情况；中需要提供杂质分析方法地建立和验证信息；中重点是阐述杂质控制限度地制订依据，包括对比研究地结果.十九、质量标准列表中“方法”项要求“列明方法地编号”，“编号”指哪里地编号？是指中国药典附录地编号吗？回答：此处地编号是指企业根据自身地文件管理规定自行进行地编号，以利于技术管理及检索、使用，与中国药典附录地编号不一定是一回事，除非企业用地方法即为中国药典附录地方法.二十、格式资料撰写要求对所附图谱前面建立交叉索引表，请问是建立总地图谱索引还是按项目编号建立图谱索引？需要提交电子扫描版图谱吗？回答：为便于查阅，建议对每项申报资料（按主干项目编号，如生产信息、特性鉴定、原料药地质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性）所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱地试验内容.现阶段不需要提交电子扫描版图谱.二十一、文件要求，申报制剂时，模块中会同时提交原料药地相关资料，即部分，国内申报制剂时，是否也需提交该部分内容？回答：按目前法规，国内申报制剂时，如使用已批准上市地原料药，一般情况下不需提交原料药部分详细信息，相关内容是以提交证明性文件体现地.部分需要提供原料药地来源、相关证明文件以及执行标准，提供原料药生产商地检验报告以及制剂生产商对所用原料药地检验报告，此外，还可能需要提供如下原料药信息：、所用原料药系在已上市原料药基础上根据制剂给药途径地需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细地精制工艺及其验证资料、精制前后地质量对比研究资料、精制产品地注射用内控标准及其起草依据.、如制剂生产商对原料药制定了内控标准，应分别提供制剂生产商地内控标准以及原料药生产商地质量标准. 二十二、在网站电子提交格式质量标准，是指放行标准还是货架期标准？回答：是货架期标准，货架期标准经审定颁布后即为该品种地注册标准，具有强制性和约束力.二十三、请问如何理解放行标准和货架期标准，二者之间有何联系？在制定标准时应如何把握标准地限度范围？回答：格式较之《药品注册管理办法》附件二相应内容明确了放行标准和货架期标准.设定放行标准，一方面完善了质量体系，另一方面体现了质量地过程管理.货架期标准用于药品从放行到效期末地质量控制，等同于目前地注册标准，其目地是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行时所执行地标准，其目地是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定地保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品地质量检验数据及长期稳定性试验数据.二者地适用目地不同，故标准地项目及限度也会有不同，例如杂质地限度，考虑到放置过程中产品地杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格.二十四、资料中地相关表格是否可根据需要自行设计或增加表格？回答：资料中地相关表格可以根据需要适当调整，必要时，也可自行设计，但要注意推荐表格中地相关信息一定要在自行设计地表格中得到体现.备注©国家食品药品监督管理总局药品审评中心.地址：中国北京市海淀区复兴路甲号邮编：总机：传真：备案序号：。
格式化申报资料(CTD)的案列剖析 2
幻灯片1格式化申报资料（CTD）的案例剖析深圳会幻灯片2●一、原料药工艺部分案例分析与技术要求●二、特性鉴定●三、原料药质量部分案例分析与技术要求幻灯片3一、原料药工艺部分案例分析与技术要求工艺研发的目的：ICH Q8（R2）：药学研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量水平的产品的生产工艺。
Q11（起草中）：原料药生产工艺研发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量（关键质量属性，CQA）原料药的商业化生产工艺幻灯片4什么样的工艺资料是符合要求的？●判断标准：至少需达到以下三个目的●（1）详细说明药品上市后的生产工艺与过程控制●（2）充分证明申报工艺的合理性与大生产的可行性●（3）制定全面的控制策略：对物料属性的控制●生产工艺中的控制●在线控制●原料药的放行检测●原料药的货架期标准幻灯片53.2.S.1 基本信息●一、药品名称●二、结构●三、理化性质●应注意与质量部分内容一致幻灯片63.2.S.2.1 生产商●企业应具体到车间和/或生产线●地址应具体到街道及门牌号●具体要求：● 1）应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致● 2）如有多个车间或多条生产线的，应具体标明● 3）如有其他单位承担了生产中的某项辅助性工作（如核磁共振鉴别），也应一并列出幻灯片73.2.S.2.2 生产工艺与过程控制●不足之处：● 1、柱层析工艺不够详细（压力、流速、组分收集的监控方式、收集时间、体积等），不能充分证明分离纯化工艺的可行性● 2、未说明真空干燥的具体真空度、温度与时间● 3、拟定的商业化大生产的批量范围大于现有注册批规模的，应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究的资料幻灯片8常见问题●工艺流程图不规范，为表明工艺参数和所用溶剂●工艺描述过于简单：未以注册批为代表，未列明各反应物料的投料量及各步收率范围，也未明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标，尤其是分离纯化步骤●规模过小●未提供主要和特殊设备的型号及技术参数●大生产的拟定批量范围不明确或与现规模差距过大幻灯片93.2.S.2.3 物料控制●常见问题：● 1、未提供所有物料的生产商与质量要求● 2、起始原料的选择不合理、缺乏相应的制备工艺资料、审计资料不全面，不能控制其质量● 3、关键物料的质控方法缺乏必要的方法学验证资料幻灯片10起始原料的选择●一、起始原料选择的考虑因素●二、起始原料的控制●三、对起始原料的选择依据幻灯片113.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制●不足之处：● 1、未对关键工艺进行分析界定● 2、关键质量属性不够全面，除已知杂质外，应还包括其他杂质● 3、仅将精制烘干的温度定义为关键工艺参数，不够充分● 4、中间体控制的各表格数据应提供相对应的检测报告和图谱幻灯片12常见问题●未理解关键步骤的含义，罗列出了所有的工艺步骤●中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法）、标准制订的依据不充分●重要质控项目的分析方法未提供验证资料幻灯片133.2.S.2.5 工艺验证和评价●常见问题：● 1、未提供无菌原料药的工艺验证资料，或验证资料不全面● 2、其他原料药未提供工艺验证方案和批生产记录样稿● 3、工艺验证方案和批生产记录样稿不规范幻灯片143.2.S.2.6 生产工艺的开发●技术要求：● 1、提供工艺路线的选择依据，重视对基因毒性杂质的分析与控制● 2、提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性● 3、详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等）及相关的支持性验证研究资料● 4、提供工艺研究数据汇总表● 5、建议在此部分提供必要的中试放大研究资料幻灯片15目的与意义：证明工艺的合理性●基本要素●1、制备路线应有充分的依据：提供比较权威的文献资料，并说明在文献基础上是否进行了改进●2、实验室小试阶段应对各步反应进行系统而深入的研究，确定哪些因素会影响反应的收率与产物的纯度，确定各影响因素的控制策略，确定对产品质量影响巨大的关键工艺与关键的工艺参数●3、根据小试工艺的规模与拟定的大生产的规模之间的差距，进行必要的中试放大研究●4、按照工艺验证方案在实际生产线上进行工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性幻灯片163.2.S.3 特性鉴定● 3.2.S.3.1 结构和理化性质● 1、结构确证● 1）重点关注晶型和异构体● 2）研究用样品的要求：●明确结果确证用样品的制备方法（精制方法）●应具有一定的纯度●具有代表性●如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号幻灯片17●2、理化性质●基本要求：●提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观，颜色，物理状态；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求-新旧CTD格式对比（原料药部分）
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求-新旧CTD格式对比（原料药部分）化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求新旧格式对比一、目录3.2.S 原料药3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
CTD格式共性问题及申报资料全目录
CTD格式共性问题及申报资料全目录1. 合同目的本合同旨在双方确立CTD格式共性问题及申报资料的规范要求，以确保申报资料的准确性、一致性和规范性。
2. 定义2.1 “甲方”指合同签订方 A 公司。
2.2 “乙方”指合同签订方 B 公司。
3. 申报资料要求3.1 申报资料的组织和格式应符合国家相关法律法规和行业标准规定，以CTD （Common Technical Document）格式为基础。
3.2 甲方作为申请人，应按照CTD格式的要求提供以下申报资料：3.2.1 摘要提供申请的简要描述，包括产品名称、适应症、剂量等基本信息。
3.2.2 说明书提供产品的详细说明，包括药物成分、质量标准、适应症、剂量使用方法等相关信息。
3.2.3 质量文件提供产品的质量控制文件，包括药材和药品的质量标准、质量控制方法等。
3.2.4 临床试验资料提供产品的临床试验数据和药效研究报告，包括研究设计、试验结果、副作用等相关信息。
3.2.5 不良反应报告提供产品的不良反应报告，包括临床试验及市场上的不良事件报告。
3.2.6 生产工艺文件提供产品的生产工艺文件，包括生产工艺流程、原料选择、操作方法等。
3.3 乙方作为技术提供方，应协助甲方整理、审查和提交申报资料，并确保资料的准确性和完整性。
4. 保密条款甲方和乙方对于本合同项下所有的申报资料保持机密，并采取必要的措施保护资料的安全。
5. 条款变更除非双方协商一致，本合同条款不得进行任何修改或变更。
6. 解决争议本合同如发生争议，双方应友好协商解决；协商不成的，可向所在法院提起诉讼。
7. 生效日期和期限本合同自双方盖章之日起生效，有效期为三年。
甲方（盖章）：________________ 乙方（盖章）：________________签署日期：___________________1. 合同目的本合同旨在双方确立CTD格式共性问题及申报资料的规范要求，以确保申报资料的准确性、一致性和规范性。
CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注〔2010〕 387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1 生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。
2.3.S.2.3 物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
CTD申报指导原则
国食药监注…2010‟ 387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1 生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
— 1 —（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。
2.3.S.2.3 物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
CTD格式-药品研发与CTD格式申报资料
11
研究中正确使用
• 熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药 学研究指导原则重点在构型与立体异构体。
• 结合原则中的具体方法进一步加深了解 • 根据情况指导具体的研发工作 • 决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原
则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。
CDE SFDA
12
（三）存在的主要问题
Impurity）和总杂质的规定。 • 特定杂质的限度应根据自主研究或质量
对比研究的结果确定。 • 非特定杂质的限度应符合杂质研究指导
原则中鉴定限度的要求。
CDE SFDA
20
4.研究的系统性
• 研究缺乏系统性
加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确 定应综合药学、毒理与临床研究的结果。
工艺研究
杂质分析
限度
稳定性
毒理
临床
CDE SFDA
21
5.自我评价与完善
• 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完 善研究工作
• 应设立关键控制点，强化研发过程中的 自我评价
• 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治 疗需求、患者与评价者的角度进行
CDE SFDA
22
6.申报资料质量差
• 主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够， 缺乏系统性、重点不突出。
1. 研究的目标不明确 2. 申报工艺的大生产可行性 3. 杂质的控制 4. 研究的系统性 5. 自我评价与完善 6. 申报资料质量差
CDE SFDA
13
1.研究的目标不明确
• 药品研发的目标
✓ 目标药品质量概况（QTPP）：需考虑到如给药
途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内 容；创新药研发的目标。
CDE关于CTD共性问题汇总及解答
CDE关于CTD共性问题汇总及解答一、目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7号资料？CTD格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。
CTD格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。
采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。
CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。
如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。
建议同一模块项下内容不要分册装订。
主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。
二、如果在申报临床阶段提交CTD格式资料是否接受？按注册分类3准备申报资料的进口药原有资料是CTD格式的，不会要求IND阶段提交附件2格式的，NDA阶段提交CTD格式的吧？回答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD格式资料可以接受。
需要强调的是，无论选用CTD格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。
三、3，4，5类申报生产时是否还要按照CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD格式，则应该按照CTD格式要求整理并提交完整的药学研究资料。
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）第一篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）国家食品药品监督管理局药品审评中心CTD格式申报品种审评中发现的主要问题发布日期：20121212 栏目：化药质量控制标题：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题作者：黄晓龙部门：化药药学二部正文内容：自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。
CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。
为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。
在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。
为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。
2、信息汇总表过于简单。
应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。
否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。
同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.5.2 分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法
包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试 品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条 件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、 检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计 算公式等。
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并 对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常 情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考 察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.7.3 稳定性数据
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
质量控制及稳定性资料要求解读
李洪霞
质量控制及稳定性资料要求解读
一、前言 二、质量控制研究资料 三、稳定性研究资料 四、色谱数据和图谱提交要求
一、前言
质量控制及稳定性资料要求解读
CTD格式的特点：
先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据
资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验
质量控制及稳定性资料要求解读
批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件：
考察项目Байду номын сангаас
限度要求
时间（月）
性状
0
1
2
3
6
单一杂质A 单一杂质B 总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验
质量控制及稳定性资料要求解读
CTD解答汇总
CTD解答汇总一、CTD格式资料要求问题解答1. 目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？药学部分是否还单独撰写7号资料？CTD格式是否须提交纸质资料？答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。
CTD格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。
采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。
2. 如果在申报临床阶段提交CTD格式资料是否接受？按注册分类3准备申报资料的进口药原有资料是CTD格式的，是否要求IND阶段提交附件2格式的，NDA 阶段提交CTD格式答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD格式资料可以接受。
需要强调的是，无论选用CTD格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。
3. 3，4，5类申报生产时是否还要按照CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD格式，则应该按照CTD格式要求整理并提交完整的药学研究资料。
4.CTD纸质资料能否分册撰写装订？有无分册的原则答：CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。
如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。
建议同一模块项下内容不要分册装订。
5. 申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？答：建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅6. CTD格式资料是否需要分为公开和保密部分？答：CTD是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。
原料药的杂质谱分析技术要点
原料药的杂质谱分析技术要点来源：煤炭与化工引言杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
1、杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
2、杂质分类及应对策略2.1 有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
2.1.1 工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
2.1.2 降解产物2.1.2.1 研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
2.1.2.2 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：（1）了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；（2）验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；（3）为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；（4）为选择包装材料提供依据。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
发布日期：20121226
栏目：化药质量控制
标题：CTD申报资料中杂质研究的几个问题
作者：张哲峰成海平宁黎丽田洁
部门：化药药学二部
摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。
本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式
杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。
以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施
壹
仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：
（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；
（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；
（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。
比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。
如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：
（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；
（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；
（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种
贰
类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。
因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。
杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。
如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。
叁
肆
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定；与原研产品不同的杂质，即新增杂质，建议按杂质指导原则进行研究，并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制，控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度；如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制，需对方法耐用性进行深入研究，在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息，以保证检验方法的可行性和重现性。
问题与案例：头孢唑林钠已收载入现行版EP、BP、USP和中国药典2010年版。
其中USP35采用HPLC梯度洗脱法，检测波长210nm和254nm,以相对保留时间定位15种特定杂质，并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%，其他未知单杂不得过0.1%，总杂不得过3.5%。
表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。
而一些申报资料采用HPLC等度洗脱、单波长检测，未进行不同方法检出能力的比较，未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息，考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质，以及产品中实际存在的杂质情况，仅控制杂质A和E分别不得过0.5%和1.0%，其他单杂均不得过1.0%，总杂不得过3.5%。
故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。
药品中的杂质是否得到全面准确的控制，直接关系到药品的临床安全性，因此，杂质研究与控制是药品质量控制研究的重要内容之一。
目前来讲，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
伍。