仿制药杂质研究管理基本思路
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过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过
被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
5
一、概述
• 2、杂质研究的重要性
保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵 循的一个基本原则
药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
6
一、概述
• 2、杂质研究的重要性 药理活性或毒性杂质－－安全性 普通杂质，控制纯度－－有效性 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
7
• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： 对杂质研究的重要性认识不够 杂质分析方法的研究缺乏针对性 杂质限度的确定缺乏依据 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了 研究目标） 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的 新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
16
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
最大日剂量 ＜1mg
1mg～10mg
限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
百度文库
＞10mg～2g
0.2％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
11
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
可能是已知的或未知的 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
4
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
17
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
一、概述
8
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 合理的限度：限度依据、安全性资料 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
仿制药杂质研究的基本思路
1
主要内容
• 一、概述 • 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 • 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 • 四、实例分析 • 五、小结
2
一、概述
• 1、杂质定义、分类及来源 • 2、杂质研究的重要性 • 3、仿制药杂质研究的基本要求
3
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 • 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，
展工作
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影 响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以 上因素综合存在时的强制降解试验
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 2、被仿品杂质的分析： 通过被仿制药品质量标准进行分析 部分品种的国家标准中有已知杂质检查 收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到
更多的已知杂质信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进
行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
15
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
• （2）杂质研究的限度要求
•
原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15％或1.0mg （取最小值） （取最小值）
＞2g
0.03% 0.05％
0.05％
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• 3、仿制药杂质研究的基本要求
• （2）杂质研究的限度要求
•
制剂的杂质限度
报告 限度
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过
被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
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一、概述
• 2、杂质研究的重要性
保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵 循的一个基本原则
药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
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一、概述
• 2、杂质研究的重要性 药理活性或毒性杂质－－安全性 普通杂质，控制纯度－－有效性 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
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• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： 对杂质研究的重要性认识不够 杂质分析方法的研究缺乏针对性 杂质限度的确定缺乏依据 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了 研究目标） 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的 新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
最大日剂量 ＜1mg
1mg～10mg
限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
百度文库
＞10mg～2g
0.2％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
可能是已知的或未知的 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
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一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
一、概述
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 合理的限度：限度依据、安全性资料 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
仿制药杂质研究的基本思路
1
主要内容
• 一、概述 • 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 • 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 • 四、实例分析 • 五、小结
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一、概述
• 1、杂质定义、分类及来源 • 2、杂质研究的重要性 • 3、仿制药杂质研究的基本要求
3
一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 • 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，
展工作
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
13
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影 响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以 上因素综合存在时的强制降解试验
14
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 2、被仿品杂质的分析： 通过被仿制药品质量标准进行分析 部分品种的国家标准中有已知杂质检查 收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到
更多的已知杂质信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进
行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
15
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
• （2）杂质研究的限度要求
•
原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15％或1.0mg （取最小值） （取最小值）
＞2g
0.03% 0.05％
0.05％
10
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
• （2）杂质研究的限度要求
•
制剂的杂质限度
报告 限度