仿制药杂质研究管理基本思路
新形势下杂质研究基本思路
五、杂质研究一般思路-有机杂质-DNA反应性杂质
3 根据检索/评估的结果，即是否具有明确的致突变和致癌性数据，对各化合物
进质-DNA反应性杂质
4 杂质限度计算
1）基于TTC的可接受摄入量 一个致突变杂质每天摄入1.5 μg所引起的风险被认为是可以忽略的，这一数值可以适用于大部分药物。 2）基于杂质特异性风险评估计算可接受摄入量 ①具有阳性致癌性数据的致突变杂质 ----可以采用线性外推法：通常以啮齿类动物的TD50除以50000作为杂质的可接受摄入量，相应的患癌风险为1/100000。 ----采用结构相似杂质的可接受限度：如果没有查到化合物的致癌性数据，但是可以查到与待研究杂质化学结构类似的 已知致癌物的致癌性数据，可以采用化合物特异性的方法来计算待研究化合物的可接受摄入量。 ②有实际阈值的致突变杂质 可以通过NOAEL值和不确定因子计算PDE，具体计算方法可以参见ICH Q3C。
杂质有效控制
对杂质的来源和去向进行分析，通过工艺控制、包装改进或储存条件调整来 有效抑制杂质的产生，从源头上有效把控杂质
五、杂质研究一般思路-有机杂质
有关物质 遗传毒杂质
异构体 聚合物
五、杂质研究一般思路-有机杂质-有关物质
有关物质
有关物质是与生产工艺和药物结构有关的杂质。 原料中有关物质通常包括：起始物料、中间体、副产物等工艺杂质和
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
异构体引入方式
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
工艺杂质
起始物料的光学 纯度
起始物料引入
后续反应及是否对 手性中心有影响
采用立体专属性、 灵敏度高的分析方 法，严格控制起始 物料的异构体含量。
对供应商进行严格筛选和 约束，进行详细和全面的 质量审计，并要求其在工 艺、路线发生并更时及时 通知
仿制药研发思路与策略
仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。
在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
工艺杂质分析： --起始物料4-氰基吡啶引入的杂质 --水解反应步骤产生的杂质 --缩合反应步骤产生的杂质
降解杂质分析：
--水解产生杂质
?起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质：
?水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
?缩合反应步骤杂质分析：
?以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对 单一杂质的控制
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
?杂质限度的确定
?杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：
?杂质研究与制备工艺
?杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息； ?制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）；
?无机杂质：
?原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 ?催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
?残留溶剂： 有机溶剂…
?原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
?杂质定义/分类/来源：
3、来源： ?工艺杂质： 工艺过程中引入的杂质；
?包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
?杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的
新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含 量）
?杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质 含量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质
的结构进行综合分析，以确证杂质的结构； －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，
缩合反应步骤产生的杂质：
?杂质谱分析小结：
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。
一、复方制剂杂质的预测和分析复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。
杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。
由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。
组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。
杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。
因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。
二、复方制剂杂质研究的思路复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。
1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。
2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。
杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。
2）主药结构（降解产物）。
3）有关的研究结果。
4）文献报道。
不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。
仿制药研究思路
一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1）原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient（API)药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。
起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息.一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:（1）化学反应和分离纯化步骤（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）（6）各步骤的产率生产过程描述包括：（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质)（4）关键工序和操作的详细说明（5）过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准）（6）各步反应或操作的产率（7）批量规模及用途…………过程控制方法（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等)（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）（4）关键中间体的检验。
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见自2013年11月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后[1]，收到大量同仁来电来函交流。
积累1年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供1种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。
1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱到、尽善尽美。
殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E (R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》[2]，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。
关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI ：10.16522//doc/713160991.html,ki.cjph.20 15.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。
仿制药有关物质研究的特点及研究思路
仿制药有关物质研究的特点及研究思路张玉琥（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）【摘要】有关物质的研究与控制是国内仿制药研发工作中的主要薄弱环节之一。
本文分析总结了仿制药有关物质研究工作的特点，进而对研究工作的总体思路、主要环节涉及的研究方法、研究目标、基本技术要求等进行了讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
【关键词】仿制药；有关物质；研究思路作者简介：张玉琥，男，主任药师。
曾从事多年药物新剂型及新制剂研究工作，现从事化学药品技术审评工作。
E-mail ：zhangyh@药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质（即有关物质）的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布[1]，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的主要[2][3][4][5][6][7]罗赛男,马爱霞.药物经济学———压缩新药研发成本的新动力[J].上海医药,2007,28(2):68-70.Dimasi JA.The value of improving the Productivity of the drug development process:faster times and better decisions [J].Pharmaceoeconomics ,2002,20(Suppl 3):S1-10.李歆.国外制药企业的药物经济学研究及其借鉴[J].南京医科大学学报（社会科学版），2005,5(2):135-138.周绍梅,程晓明.药物经济学评价在中成药新药上市评审中的应用研究[J].中国卫生经济,2009,28(1):79-80.托马斯·艾卢瑞德·方纳斯.澳大利亚经验对中国建立药物经济性评价指南的启示[J].中国药物经济学，2006,1:63-69.Ikegami N,Drummond M,Fukuhara S,et al .Why has theuse of Health Economic Evaluation in Japan lagged behind that in other developed countries [J].Pharmacoeconomics ,2002,20(Suppl 2):S1-7.雷蕾.加大药物经济研究重视的必要性[J].海峡药学,2007,19(9):150-151.李凯,冯冬,马爱霞.药物经济学在新药研发领域中的介入及应用现状探讨[J].中国医药技术经济与管理.2008,2(6):87-93.彭奕.新药研发中的药物经济学问题[J].中国医学科研管理杂志.2005,18(4):207.孙利华.药物经济学与新药研究开发[M].北京:化学工业出版社,2003:156-158.[8][9][10][11]药品审评药品审评薄弱环节之一。
仿制药研发中杂质研究与控制专题.
(3) 主成分出峰时间至少12min以后〔流速1.0ml/min时〕 (4) (4)梯度
洗脱流淌相配制：
最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相〔建议至少为10%水相〕
其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
结论：质量标准中无需单独掌握，笼统要求即可。
比照仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(2) 仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限 0.10%以
下即可。且 6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。
注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再依据制剂要求，
放宽至0.2%。
或是原研品中特有，仿制品中无，故无需争论。
(4)从首张液相图谱开头，最小峰面积便设定为原料药/0.03%
或制剂/0.05%。
记住：必需紧记要进展空白溶剂或空白辅料样品色谱图测定。
针对申报资料中所附的有关物质争论图谱要求
1、整齐规一
全部图谱的X 轴与Y 轴均应全都 。Y 轴的设定以1％
自身比照液中主成分峰峰高约10％～20％为宜。
2、图谱标识与摆放
4、申报材料中应附图谱
有关物质争论图谱应尽可能附上，尤其方法探究过程、
方法学验证、样品测定、稳定性考核等图谱；至于非有关
物质图谱，由于仅关注主成分峰，故附一些典型图谱即可
。
5、图谱基线的稳定性
各稳定性考核时间点的积分参数均应全都，以便
系统观看杂质变化状况。
猛烈建议：稳定性或寻常检测中，把积分方法里的重要参数记
量亦可〔通过缩短有效期〕。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价
• 用于未知杂质或未定性杂质“标识”方法 • －LC-MS/GC-MS或CE-MS法 • －HPLC峰保留时间对比法 • －其它方法
仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价
10
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二、杂质检验方法建立
• 2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点 • （1）参考被仿制药方法： • A、被仿制药杂质检验方法和程度怎样？标准中控制了
• －峰面积归一化法：简便，因杂质与主成份响应因子不一样， 线性范围不一样、仪器对他们积分精度及准确度不一样等原因 ，有一定不足
仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价
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二、杂质检验方法建立
• 当前定量方法中存在主要问题 • －杂质对照品法：使用较少 • －主成份本身对照法：较少采取校正因子计算（杂质无法进行归属或杂质对
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二、杂质检验方法建立
• 3、杂质检验常见方法介绍 • （1）固定相选择 • －注意不一样品牌柱子在耐用性方面研究： • a、当杂质峰与主峰分离情况不十分完美 • b、确定辅料峰相对保留时间（用于定位扣除辅料干扰
）
• c、确定特定杂质相对保留时间 • d、确定相关物质出峰完成保留时间 • －－当不一样品牌而引发以上各原因不固定时，应在
仿制药杂质检验方法建立和方法 学研究与评价
仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价
1
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主要内容
• 一、概述 • 二、杂质检验方法建立 • 三、杂质检验方法学验证要求 • 四、杂质检验方法和方法验证常见问题分
析
仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价
2
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一、概述
• 1、杂质检验方法和方法验证对仿制药主要意义
照品无法得到，校正因子无法计算）
仿制药杂质研究管理基本思路
仿制药杂质研究管理基本思路引言仿制药是指与原研药在药物活性、安全性、质量和有效性等方面相似或等同的药物产品。
仿制药的研究和开发需要进行全面的杂质研究，以确保药物的安全性和有效性。
本文将探讨仿制药杂质研究的管理基本思路，并提供一些实践建议。
管理基本思路1.设立研究目标和任务确定杂质研究的主要目标和任务，例如确定需要研究的杂质种类、含量限制、研究方法等。
明确研究目标，有助于指导后续的实验设计和数据分析。
2.制定研究计划和时间表制定详细的研究计划和时间表，包括各个研究阶段的任务和里程碑。
合理安排研究时间，确保研究能够按时完成。
3.建立完善的质量控制体系建立完善的质量控制体系，包括严格的实验室管理、实验条件的控制、实验设备的维护和校准等。
保证实验的可靠性和结果的准确性。
4.选择合适的研究方法和技术根据研究的具体要求，选择合适的研究方法和技术。
常用的杂质研究方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
根据实际情况，可以结合不同的方法进行综合分析。
5.进行杂质分析和评估根据选择的研究方法，进行杂质分析和评估。
对于已有的药物杂质种类和含量限制，可以参考相关的法规和标准；对于新的药物杂质，可能需要制定自己的研究方法和标准。
6.结果验证和数据解释对研究结果进行验证和数据解释，确保结果的可靠性和准确性。
可以通过重复实验、对照实验等方式进行结果验证。
对于数据的解释，可以借助统计学方法和数据分析软件等进行分析和解释。
7.编写研究报告和文档编写详细的研究报告和文档，包括研究目的、方法、结果、结论等。
研究报告应符合相关的法规和标准，如药物管理法规等。
确保研究报告的准确性和完整性。
实践建议1.充分了解仿制药的特点和需求在进行仿制药杂质研究之前，要充分了解仿制药的特点和需求。
例如，了解原研药的杂质种类和含量限制，了解仿制药的剂型和途径等。
这些信息对杂质研究的设计和实施非常重要。
2.集聚专业人才和技术杂质研究需要具备一定的专业知识和技术，建议集聚专业人才和技术。
仿制药研发中杂质研究思路的思考
仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。
杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。
然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。
通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。
只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。
对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。
仿制药杂质研究思路综述
【综述如下】杂质研究思路：第1步.按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。
可如下进行：●第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；●第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；●第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。
第2步.按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。
第3步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。
（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。
如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。
如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）第4步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。
针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。
(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：●当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。
●当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。
2013.6周立春--仿制药杂质研究探讨
杂质的识别、定性和控制
❖ 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考 虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量 能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。
❖ 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 ❖ 另结合样品稳定性考察情况综合制定。
20
二、仿制药杂质检查方法建立研究方案
✓ 溴丙胺太林：呫吨酸、呫吨酮、9－羟基溴丙胺太林与溴丙胺太 林峰之间的分离度均应符合要求；
✓ 尼莫地平：杂质I与主峰分离度应大于3.0； ✓ 枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分离度不得低于
1.3。
41
例：有关物质（溴丙胺太林）
9－羟基溴丙胺太林 呫吨酸
溴丙胺太林
呫吨酮
42
有关物质控制
有关物质——关于系统适用性试验要求：分离 度 （2）采用混合对照品 ✓ 采用纯度稍差但杂质组分组成与比例相对稳定 的原料药，可以较好地保证分离的重现性。关 键在于对照品的提供。 ✓ 例：氯碘羟喹
43
有关物质控制
Volts
有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）
Detector A (254nm)
????
? ? ? ? 001-Rep2
0.3 Retention Time
0.3
Pk #
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4 8.876 10.705
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3
5.258
44..511982
低金属不纯物的含量
Nova-Pak® C18 Amitriptyline
Al conc.= ~375 ppm
杂质研究思路
杂质分类：有机杂质、无机杂质、残 留溶剂
• 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的 分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。 • 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生 的杂质，通常是已知的。 • 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机 溶剂，一般具有已知毒性。
2.杂质研究的重要性
3.目前杂质研究存在的主要问题
• 研究基础薄弱 • 杂质来源不清 • 杂质检查方法缺乏针对性
杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科 学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径 不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持 无法判断与被仿制药是否一致
• 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的
承受程度
• 7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂 质的量;积累多批大规模样品的试验数据; 对于高于鉴定限度的杂质进行结构确证; 专注可能因杂质引发的不良反应; • 8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果 制订合理的杂质限度;完善质量标准; • 9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工 艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的 桥接试验.
2)非特定杂质(Unspecified Impurities) • 指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用 的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现 的种类与几率并不固定。 由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临 床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进 行评价 • ICH的指导原则对其限度做了明确的规定 ----在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限 度不得过鉴定限度 ----在制剂的质量标准中仅控制降解产物，在制剂 质量标准中任一单个非特定降解产物的限度不得 过鉴定限度
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超
察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影 响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以 上因素综合存在时的强制降解试验
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 2、被仿品杂质的分析： 通过被仿制药品质量标准进行分析 部分品种的国家标准中有已知杂质检查 收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 4、杂质限度规定： 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限
度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
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一、概述
• 2、杂质研究的重要性 药理活性或毒性杂质－－安全性 普通杂质，控制纯度－－有效性 杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平
重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质
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• 2、杂质研究的重要性 • 国内的现状： 对杂质研究的重要性认识不够 杂质分析方法的研究缺乏针对性 杂质限度的确定缺乏依据 忽视杂质研究与其他研究工作的联系
过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构
进行综合分析，以确证杂质的结构 －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前
述杂质研究决策熟，进行后续研究 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过
被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等
一、概述
8
一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线
性、范围、耐用性等 合理的限度：限度依据、安全性资料 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求
展工作
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析 • 2、被仿产品杂质的分析 • 3、杂质对比研究 • 4、杂质限度的确定 • 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的
关系
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 1、杂质谱的分析： 依据合成工艺，分析可能产生的杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考
1.0％或50ug 0.5％或200ug 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
0.15％
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一、概述
• 3、仿制药杂质研究的基本要求 • （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 • 特点 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实
测结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质水平不超过被仿产品 • 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开
仿制药杂质研究的基本思路
1
主要内容
• 一、概述 • 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 • 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 • 四、实例分析 • 五、小结
2
一、概述
• 1、杂质定义、分类及来源 • 2、杂质研究的重要性 • 3、仿制药杂质研究的基本要求
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一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 • 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，
更多的已知杂质信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进
行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进 行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应 选择有良好研究基础的原发厂产品
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二、仿制原料药杂质研究的基本思路
• 3、杂质对比研究： 对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限
环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相 关
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一、概述
• 2、杂质研究的重要性
保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵 循的一个基本原则
药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提 和基础
杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质 研究和控制是药品质量保证的关键要素之一
杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定 性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系， 直接关系到上市药品的质量及安全性
可能是已知的或未知的 无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生
的杂质，通常是已知的 残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有
机溶剂，一般具有已知毒性
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一、概述
• 1、杂质的定义、分类及来源 • 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、
中间体、副产物、试剂、催化剂等 降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开
• （2）杂质研究的限度要求
•
原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15％或1.0mg （取最小值） （取最小值）
＞2g
0.03% 0.05％
0.05％
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• 3、仿制药杂质研究的基本要求
• （2）杂质研究的限度要求
•
制剂的杂质限度
报告 限度
最大日剂量 限度
≤1g 0.1％
＞1g 0.05％
一、概述
鉴定 限度
最大日剂量 ＜1mg
1mg～10mg
限度
1.0％或5ug 0.5％或20ug （取最小值） （取最小值）
＞10mg～2g
％或2mg （取最小值）
＞2g 0.1％
质控 限度
0.05% 0.03%
＜10mg
10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g