化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点
SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则
在药品的研发、生产和储运过程中，应采取有效的控制措施，确保杂质的产生和存在符 合限量标准要求。
03
杂质研究技术指导原则
杂质检测方法择与验证
总结词
杂质检测方法应选择灵敏度高、专属性 强、操作简便的方法，并经过验证确保 准确可靠。
VS
详细描述
根据待测杂质的性质和含量，选择合适的 检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱 法、质谱法等。验证方法时应考虑方法的 线性、灵敏度、特异性、重现性、稳定性 等因素，确保其能够准确测定杂质含量。
通过文献调研、生产过程分析等手段，确定 可能存在的杂质。
杂质分离与纯化
采用合适的分离与纯化技术，如色谱法、沉 淀法等，将杂质从主成分中分离出来。
杂质鉴定
通过理化性质、光谱分析等方法，对杂质的 化学结构进行鉴定。
杂质安全性评估
根据杂质的结构和性质，进行毒理学、药理 学等方面的安全性评估。
研究数据记录与报告撰写规范
SFDA化学药物杂质研究的技 术指导原则
• 引言 • 化学药物杂质概述 • 杂质研究技术指导原则 • 杂质研究流程与规范 • 案例分析与实践应用 • 总结与展望
01
引言
背景介绍
化学药物杂质研究是药品研发和生产 过程中的重要环节，对于保证药品质 量和安全性具有重要意义。
随着制药行业的发展和监管要求的提 高，对化学药物杂质研究的规范化和 标准化需求日益凸显。
案例二：某抗生素药物杂质研究
总结词
多角度探究，综合评估
详细描述
针对某抗生素药物，对其杂质进行了多角度探究，包括 杂质的结构、性质、分离分析方法等。同时，结合临床 用药安全性和生产质量控制要求，对杂质的限量进行了 综合评估，为药品注册和生产提供了科学依据。
药物中杂质分析的方法研究
药物中杂质分析的方法研究在制药和医学领域，药物质量是至关重要的。
药物中杂质的存在可能会影响药物的疗效和安全性，因此对药物中的杂质进行准确分析十分必要。
本文将探讨药物中杂质分析的方法研究，以帮助提升药物的质量控制。
一、药物中杂质的分类药物中的杂质可以分为有机和无机杂质两大类。
有机杂质包括有机溶剂残留、杂质化合物等；无机杂质通常为金属离子、重金属离子等。
准确分析药物中的杂质有助于评估药物的纯度和质量。
二、样品前处理方法药物样品通常需要经过前处理才能进行杂质分析。
前处理方法的选择取决于药物的性质和杂质的类型。
常用的前处理方法包括固相萃取、液液萃取、超临界流体萃取等。
这些方法能够将药物中的目标化合物和杂质分离，提高分析的准确性和精确度。
三、色谱分析方法色谱分析是药物中杂质分析的常用方法之一。
其中，高效液相色谱（HPLC）和气相色谱（GC）是最常见的技术。
HPLC可以用于分析药物中的有机溶剂残留、杂质化合物等，而GC则适用于分析无机杂质和揭示药物中的杂质来源。
色谱分析方法具有分离效果好、准确性高等优点，因此被广泛应用于药物质量控制。
四、质谱分析方法质谱分析是一种基于质量-电荷比的分析技术，可以提供化合物的分子结构信息。
质谱分析方法主要包括质谱联用技术，如气相色谱-质谱联用（GC-MS）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）。
这些方法能够准确确定药物中的杂质结构，帮助评估其对药物质量的影响。
五、光谱分析方法光谱分析方法是一种基于物质对辐射的吸收、散射、发射等性质进行分析的技术。
常见的光谱分析方法包括紫外可见光谱（UV-Vis）、红外光谱（IR）等。
这些方法可以用于检测药物中的有机杂质和无机杂质，提供药物质量控制的依据。
六、电化学分析方法电化学分析方法利用物质在电场或电位变化下的反应特征进行分析。
电化学方法包括电化学滴定、电化学色谱、循环伏安法等。
这些方法可以用于定量和表征药物中的杂质，具有快速、灵敏和易操作的优点。
化学药物杂质研究技术指导原则
化学药物杂质研究技术指导原则
化学药物是现代医学的重要组成部分，而药物的质量问题则直接关系人类的健康。
其中，杂质是影响药物品质的最主要的因素之一。
为了确保药物品质的稳定性和安全性，科学研究人员需要通过有效的技术手段对药物杂质进行研究。
本文将介绍化学药物杂质研究技术指导原则。
1. 确定研究目标
在进行药物杂质研究之前，首先需要明确研究目标和药物样品的来源和性质。
同时，还需对实验条件进行规范化和标准化，以确保研究成果的准确性和可靠性。
2. 建立有效的研究方法
药物杂质研究需要建立符合实际需要的有效的研究方法，包括化学和物理方法。
在建立研究方法的过程中，应结合药物的结构和性质，综合考虑不同方法的优缺点，选择最适合的研究方法。
3. 进行有效的实验设计
药物杂质研究的实验设计应考虑实验的可重复性和可比性，同时应严
格控制实验条件，以减少误差。
对于药物样品，应对其进行充分的准备工作，确保样品的均匀性和纯度。
4. 制定合理的数据分析方法
药物杂质研究的数据分析方法应具备合理性和严谨性。
在进行数据处理和分析时，应注意排除异常杂质的影响，同时应对分析结果进行合理的解释和说明。
5. 加强仪器设备的维护和管理
药物杂质研究需要使用多种分析仪器和设备，因此需要加强其维护和管理，确保其正常工作。
同时，应制定标准操作规程，并进行有效的仪器周期性校准和维护，以保证实验结果的准确性。
综上所述，药物杂质研究技术的指导原则涉及多个方面，需要科学研究人员进行全面细致的考虑和策划。
只有通过合理、科学、规范的研究方法，才能有效地检测和减少药物杂质，确保药物品质和安全。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。
化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路
化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路审评四部张玉琥化学药物复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。
复方制剂由2种或2种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备过程和贮藏期间产生的降解产物，以及各药物之间、药物与辅料之间可能的相互作用产生的降解产物。
由于复方制剂所含杂质数目多，来源具有多样性，使其杂质研究工作较单方制剂更为复杂。
复方制剂杂质研究工作中需要采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对其进行定性研究和归属，因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。
比如对于毒性杂质，需明确归属才能严格控制，制定合理的限度。
即使对于微量的未知杂质，由于来源于不同主药，其可接受的限量可能不同，一般也应确定其来源，除非杂质的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。
因此，复方制剂杂质的来源归属是杂质研究首先要解决的问题之一。
从目前国内药品注册申请人提供的复方制剂杂质（有关物质）研究资料来看，一般只是采用HPLC法对杂质进行分离后，简单地用面积归一化法或自身对照法（与各主药峰面积之和或某一主药峰面积进行对照）对杂质总量进行考察。
所进行的研究工作不够深入，确定的杂质限度缺乏充分依据，杂质来源归属研究亦未得到应有的重视。
杂质研究方面的问题也是复方制剂审评中要求补充资料的主要问题之一。
下面简单介绍复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，供注册申请人进行有关研发工作时参考。
复方制剂杂质来源归属研究，首先需要通过对原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，初步预测复方制剂中可能存在的降解产物（杂质的分析预测），然后通过进一步的试验，对杂质来源进行归属。
一、杂质的分析预测复方制剂中杂质来源之一是由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等），这部分杂质由于在原料药质量标准中已有相应的控制方法，故不是制剂杂质研究的重点关注对象。
制剂中需重点关注的杂质是降解产物。
通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。
制剂杂质的限度制定
制剂杂质的限度制定
1. 法定限度，国家药典或药品注册规定中对于各种制剂杂质的
种类和限度都有详细的规定，包括重金属、有机溶剂残留、微生物等。
这些限度是根据药物的剂型、用途、给药途径等因素来制定的，确保药品在使用过程中不会对患者产生危害。
2. 国际标准，在一些情况下，制剂杂质的限度也可能会参考国
际上的标准，例如国际药典、国际药品注册指南等，以确保药品在
国际上的质量和安全性。
3. 药物特性，不同的药物在制剂过程中可能会产生不同类型的
杂质，因此在制定限度时需要考虑到药物的特性，例如化学性质、
稳定性、毒性等因素。
4. 制剂工艺，制剂的生产工艺也会对制剂杂质的限度制定产生
影响，合理的工艺设计和控制可以减少制剂杂质的产生，从而降低
限度要求。
总的来说，制剂杂质的限度制定是一个复杂而严谨的过程，需
要综合考虑药物特性、国家法规和国际标准等多方面因素，以确保
制剂的质量和安全性。
制药企业在生产过程中需要严格按照这些限度要求进行操作，同时药品监管部门也会对药品进行抽检和监管，以确保制剂杂质在合理的限度范围内。
药物制剂杂质鉴定
药物制剂杂质鉴定
药物制剂杂质鉴定是指对药物制剂中存在的非目标物质的检测和鉴定。
药物制剂杂质可以来自原材料、生产过程中的杂质或不完全反应产物等。
这些杂质可能对药物的安全性、有效性和稳定性产生不良影响，因此需要对其进行鉴定和控制。
药物制剂杂质鉴定通常包括以下几个方面：
1. 有机杂质鉴定：对药物中可能存在的有机杂质进行检测和鉴定，例如有机溶剂残留、分解产物、杂质物等。
常用的分析方法包括气相色谱（GC）、液相色谱（HPLC）、质谱（MS）等。
2. 无机杂质鉴定：对药物中可能存在的无机杂质进行检测和鉴定，如金属离子、重金属离子等。
常用的分析方法包括原子吸收光谱（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）等。
3. 微生物杂质鉴定：对药物中可能存在的微生物污染进行检测和鉴定。
常用的方法包括菌落计数、培养法、聚合酶链反应（PCR）等。
4. 残留溶剂鉴定：对药物中可能残留的溶剂进行检测和鉴定。
常用的方法包括气相色谱-质谱联用（GC-MS）等。
药物制剂杂质鉴定的目的是确保药品在使用时的安全性和质量，同时也是药品注册和生产过程中的重要环节。
通过合理的杂质鉴定和控制，可以有效提高药物制剂的质量和安全性。
药物杂质研究基本思路
1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：
每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控
制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。
单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于 创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有 所区别。
正己烷 甲醇 四氢呋喃
3.8
2.9 30.0 7.2
0.038
0.029 0.3 0.072
甲苯
二氯甲烷
8.9
6.0
0.089
0.06
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚 50.0 0.5
异丙基苯
二甲亚砜 乙醇 乙酸乙酯 乙醚 甲酸乙酯 甲酸 正庚烷 乙酸异丁酯 乙酸异丙酯
（1）有机杂质的分析方法
化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术 的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳 定、准确、适用的检测手段相结合。 目前普遍采用的杂质检测方法： 高效液相色谱法 薄层色谱法、 气相色谱法 毛细管电泳法
应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控 制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具 有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同 原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及 HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的 相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
药物的整个合成工艺 药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
药学
（二）杂质的分类
按理化性质
有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、
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化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点
审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳
复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。
一、复方制剂杂质的预测和分析
复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。
杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。
由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。
组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。
杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。
因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。
二、复方制剂杂质研究的思路
复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。
1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。
2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。
杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。
2）主药结构（降解产物）。
3）有关的研究结果。
4）文献报道。
不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。
3、复方制剂中杂质结构相近时，在确保方法专属性的前提下，可采用一种色谱条件进行杂质研究。
4、复方制剂中各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的杂质进行研究。
复方制剂中各主药的结构千差万别，其稳定性亦不尽相同，在经过严格的实验验证或有明确的文献资料支持下，可将杂质研究的重点转移到不稳定的主药上。
5、复方制剂中各主药含量相差较大，但稳定性均较好，可主要针对含量较大的主药进行杂质研究。
采用该方法研究应有明确文献支持小组分不会产生毒性的杂质，如产生毒性杂质，该毒性杂质应采用杂质对照品法进行研究控制。
6、复方制剂中各主药的稳定性均较差，或者各主药含量相近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究，分析方法可参照上述（1～3）项酌情选用。
7、对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。
此时更应关注检测方法的专属性，可通过关注影响因素试验、加速试验等稳定性试验的有关图谱/结果，判定杂质的变化趋势，含量变化趋势亦是杂质变化趋势的一种间接体现。
8、其他情况：对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。
这些特殊剂型采用该方法时应注意主药之间有无迁移现象。
三、杂质检查方法的一般考虑
鉴于目前国内研究现状，我们以专属性好、灵敏度高、应用范围较广的HPLC 法为例进行阐述，其他方法可以此作做参考。
1、检测器的选择：目前可用于HPLC法的检测器很多，应根据对杂质结构的分析进行有目的的选择。
因大多数药物及杂质在紫外光区均有吸收，故UV检测器为常用检测器。
对于在紫外光区吸收较弱或无吸收的杂质，可采用其他通用型检测器（如蒸发光散射检测器、示差折光检测器等）进行研究。
二极管阵列检测器(DAD)对复方制剂的杂质研究有着重要的意义。
通过该检测器可获得各杂质的全光谱信息，有助于判断杂质检测波长选择的合理性，并可进行峰纯度检查。
2、检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定。
3、杂质的定量方法：
常用的杂质定量方法有杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法和峰面积归一化法。
（1）杂质对照品法：适用于已知杂质的检查。
（2）加校正因子的主成分自身对照法：应注意不同时间、不同仪器、不同实验室间相对保留时间的波动，以及当供试品中存在多个杂质而又分离度较差时可能造成杂质定位的困难。
使用该方法应进行完善的系统适用性试验，如分离度、拖尾因子和理论塔板数等。
如某一杂质含量达到/超过其相应主药1‰时，应尽可能地对其结构进行确证，制备或设法获得该杂质对照品，测得其校正因子；如有明确证据表明杂质具有较大毒性，尽管其含量不超过1‰ 或更少，亦应测定校正因子，甚至采用杂质对照品法进行检查控制。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法有可能导致定量有一定的误差，但在校正因子在0.8～1.2范围内是可行的。
该方法多在单一杂质含量均较少、无法得到杂质对照品进而获得校正因子、杂质结构（吸收情况）与相应主药结构相似的情况下适用。
不加校正因子的主成分自身对照法可根据复方制剂主药组分不同情况作不同的处理：
Ⅰ）主药含量和杂质响应均接近时，杂质定量可与复方制剂中各对照主药峰面积之和比较。
Ⅱ）主药含量相近、杂质响应相差较大，含量相差较大、杂质响应也相差较大时；建议选用两种色谱条件进行杂质检查，此时杂质可与相应条件下考察的对照主药（杂质来源的主药）峰面积进行比较。
Ⅲ）主药含量相差较大、杂质响应接近时，在主药均较稳定的情况下，如采用一种色谱条件进行杂质检查，杂质可与含量较高的对照主药峰面积进行比较。
Ⅳ）峰面积归一法简便快捷，但在杂质结构与主成分结构相差较大时可能会有较大的定量误差，尤其是在校正因子在0.5-5.0范围以外时更是如此；故一般情况下不主张采用峰面积归一化法。
4、杂质的限度
复方制剂杂质限度应根据杂质的安全性确定，可参考各组分原料药的杂质限度、单方制剂的杂质限度作综合考虑，但应注意杂质的加和作用。
5、方法的验证：
1）复方制剂“空白”概念：溶剂、流动相、辅料，有别于待测主药组分之外的其他成分。
2）专属性：复方制剂杂质检查方法专属性应在单方制剂杂质检查方法专属性基础上，作进一步要求：
采用不同的色谱条件进行杂质研究的专属性考察：既要考察在相应色谱条件下溶剂、流动相、辅料是否对待测主药杂质（根据其原料药在相应条件下的杂质研究结果）检测有影响，也要考察其他主药是否对该条件下的待测（主药）杂质
检测有影响，同时还要考察待测主药杂质与其自身主药峰的分离度是否符合要求。
采用相同色谱条件进行杂质研究的专属性考察：在选定色谱条件下，溶剂、流动相、辅料是否对各主药杂质检测有影响，各主药峰对各主药的杂质的检测是否相互干扰。
适度的破坏试验可进一步验证在选定条件下方法的专属性，峰纯度检查试验也有助于进一步验证方法的专属性。
其他方法学验证内容同一般要求。
鉴于复方制剂杂质的复杂性，提倡采用不同的方法对复方制剂中的杂质进行研究，以尽可能地确保复方制剂中杂质可被有效检测；也提倡采用不同方法对同一样品杂质进行对比研究，以进一步验证方法的可行性。