【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧
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杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一
杂质分析的法规要求
CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二
杂质分类及应对策略
1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性
基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；
③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。根据研究目的适度降解，主成分降解指标约为10%，较稳定的药物，不必继续采用过于强烈的试验条件。
高温试验条件一般高于加速试验温度10 ℃以上（如60 ℃等），高湿试验条件通常采用75%RH或92.5% RH，光照试验的总照度≥1.2×106 Lux·hr、近紫外能量≥200 W·h / m2。
另外还有酸破坏和碱破坏试验。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋势设置；时间通常可设定为0、5、10、30 d 等。
2、无机杂质分析无机杂质包括催化剂、配位体和试剂；金属杂质（主要产生途径为在药物生产过程中接触到的容器引入或者使用试剂和催化剂等时引入）；无机盐；其他物质（例如过滤助剂、活性炭等）。
质量控制：通常按药典方法或其他合适的方法来检测及定量。
3、残留溶剂全面分析原料药中残留溶剂的可能引入途径如下：（1）合成原料或反应溶剂；（2）作为反应副产物引入，如甲酯水解生产甲醇；（3）其他合成原料或其他溶剂带入，如甲苯、苯胺中的少
量苯；（4）其他物质（如大孔吸附树脂中残留的苯、甲苯等）。
残留溶剂分析需列表说明工艺中有机溶剂的使用情况：溶剂名称、来源、溶剂类别、控制限度、是否定入质量标准。残留溶剂一般用气相色谱法检测。
4、手性杂质手性杂质在一般药品研发中很少碰到，而在手性药物中多见。手性杂质的研究是杂质研究中的一个难点，鉴于其复杂性和特殊性，可参见《手性药物质量控制研究技术指导原则》。
手性杂质具体常用的分析方法为设立比旋度、色谱方法、直接拆分（手性柱、手性添加流动相）、间接拆分（衍生化）。
三
杂质鉴定
根据合成工艺，对产品中可能存在的杂质进行研究。如果可以直接购买到杂质对照，可以购买得到，进行质谱及氢谱分析，确定化学结构。但是实际工作中，由于所研发药品比较新颖和前沿，市场上没有杂质对照品提供，无法购买得到，所以就需要研发单位自己合成、纯化得到杂质对照品，进行质谱及氢谱分析，确定化学结构。
四
杂质限度的确定
原料药的杂质限度见表1。
有关物质杂质的分析主要是对样品中各杂质含量、数量，以及各杂质的来源，有关物质的杂质研究要在整个质量研究过程中，对于杂质含量超过0.1%的未知杂质要确定其结构、毒性等基本信息；对已知杂质与新增加的杂质均要分别控制，确定杂质的变化情况。
有关物质杂质限度的制订，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有毒理活性或药理活性的杂质，设定的杂质限度不能高于安全性试验结果所能支持的水平；其次在保证药品安全的基础上，杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实际检测数据，应考虑生产规模下杂质水平是否可以控制在此水平及批次之间的正常浮动；考虑药品本身的稳定性及生产情况的误差，往往对限度做适当放宽。同时对于仿制药还应考虑原研药品的杂质的限度，自制药品应与原研药品的杂质在同一水平，如不能在同一水平，仿制药明显杂质含量高于原研药品杂质含量，则应做必要的安全性研究，获得安全性数据支持。
五
结语
杂质水平在一定程度上反映了药品的质量，在政府和消费者越来越注重药品品质的大环境下，杂质研究就显得尤为重要。杂质研究是药品研发过程中一项非常重要的内容。国务院和国家食品药品监督管理总局对药品质量非常重视，政策新规层出不穷，企业要紧跟国家药品政策法规，认真研读各项药品研发指导原则。企业亦应探究药品分析中的技术要点，并确立科学的杂质研究思路和步骤。
4、5月份会议培训汇总
地点时间会议主题（如需了解请点击文字跳转）
南京3月29-31日药品技术转移、工艺验证和清洁验证最新要求与合规操作研修班
上海4月09-11日2021药物非临床安全评价关键技术专题培训班
杭州4月09-11日2020版中国药典格式质量标准撰写实操与分析方法验证实例分析培训
南京4月16-18日新法规下药品研发注册申报资料合规管理
上海4月16-18日2021药品上市后变更管理与工艺验证和持续工艺确认技术高级研修班
济南4月16-18日2021注册人员实战能力提升培训班
杭州4月16-18日2021年化工、制药电气自动化及消防安全管理研讨会
南京4月16-18日2021生物制品注册法规及申报案例实操培训班北京4月23-25日2021年cGMP新厂建设项目管理专题培训班
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杭州4月23-25日2021制药和化工结晶过程控制和结晶工艺开发设计培训
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来源：莱瑞森医药科技
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧 扫码登录药驿站数据库 杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。 一 杂质分析的法规要求 CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。 二 杂质分类及应对策略 1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。 （1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。 原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性
基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。 对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。 （2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法； ③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。 强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。根据研究目的适度降解，主成分降解指标约为10%，较稳定的药物，不必继续采用过于强烈的试验条件。 高温试验条件一般高于加速试验温度10 ℃以上（如60 ℃等），高湿试验条件通常采用75%RH或92.5% RH，光照试验的总照度≥1.2×106 Lux·hr、近紫外能量≥200 W·h / m2。 另外还有酸破坏和碱破坏试验。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋势设置；时间通常可设定为0、5、10、30 d 等。 2、无机杂质分析无机杂质包括催化剂、配位体和试剂；金属杂质（主要产生途径为在药物生产过程中接触到的容器引入或者使用试剂和催化剂等时引入）；无机盐；其他物质（例如过滤助剂、活性炭等）。 质量控制：通常按药典方法或其他合适的方法来检测及定量。 3、残留溶剂全面分析原料药中残留溶剂的可能引入途径如下：（1）合成原料或反应溶剂；（2）作为反应副产物引入，如甲酯水解生产甲醇；（3）其他合成原料或其他溶剂带入，如甲苯、苯胺中的少
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求 药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。 在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。 l 仿制药有关物质研究的特点 已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度 (检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。除上述一般性要求外，仿制药的有关物质研究还有与创新药不同的特点，主要表现在以下几个方面：① 可以利用被仿产品的相关可获得信息(如已公开的质量标准中对杂质的控制、被仿产品杂质的实测结果等)，从而简化部分研究工作；②仿制药杂质控制目标从一开始就比较明确，就是其杂质水平应不超过被仿产品。不过，这里有个问题需要引起研究者注意，就是一些早期上市的药品其研究基础较差，当时的基础研究和临床研究均不够严谨和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证。对于这种情况，研发中仅以上市产品的杂质水平作为其合理性的参照显然是不够的。所以，对于仿制药，应结合杂质研究指导原则的一般性要求、被仿药品的可获得信息开展有关物质研究工作。由于被仿药品是仿制药研发的标杆与基础，因此，当有不一家企业的同品种已上市时，应选择原研产品作为研究工作的参比品，以保证仿制药达到与原研药一致的要求。在原研药难以获得的情况下，就应当对可获得的市售品进行质量对比考查，择优选用作为参比品，以确保参比基础的可靠性。
药物杂质研究方法详解
药物杂质研究方法详解 近年来，随着药物研究的不断深入以及杂质研究要求不断提高，杂质的分析技术以及研究方法正发生着重要的改变。在对杂质建立分析方法时，清晰的杂质研究过程是方法建立的基础，而且选择合适的分析技术也至关重要。 杂质的来源分析 药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节(图1)。根据ICH 指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。本文主要针对有机杂质进行探讨。 对药物杂质研究时引入“质量源于设计( Quality byDesign，QbD)”的理念，可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构，初步勾画出产品的杂质谱。 杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础，尤其是在对毒性杂质来源分析时，应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物，推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。 在原料药合成结束后，药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure)，但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。 杂质的研究方法 在药物研发过程中，药物杂质的分析是关键。因此，在杂质研究中清晰的杂质结构研思路(如图2)以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间，推动着药物研究的快速发展。
1、杂质前处理技术 杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的，然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大，因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行HPLC-UV 分析)并不一定适用于药物杂质，应针对不同的样品选择不同的前处理技术。 （1）检测灵敏度低的样品 对检测灵敏度低的样品通常使用衍生化的前处理方式，比如引入生色团产生紫外响应，或增加易离子化基团增加离子化效率等。 虽然常规衍生化方式能够满足日常检测的需求，但是为了实现对低浓度的基因杂质进行快速筛选和定量，可对传统的衍生化试剂进行改变以增加其专属性和灵敏度，也可使用气-固衍生化来弥补液-固衍生化的不足。 （2）低浓度的杂质 低浓度杂质前处理方法的选择根据其杂质类型所决定，如降解产物利用强制降解等方法提高降解物的浓度等，但是常规的降解方法往往会引入其他杂质，因而会干扰特殊杂质的杂质谱研究，为了得到单一的杂质研究机制，Ueya-ma 等提出了一种新型的固体药物氧化降解平台，该平台排除了常见氧化方式(例如H2O2 主导)引起的水解、溶剂解或热效应等，可用于氧化降解机制的特异性研究。 （3）易污染仪器的样品 不同仪器有不同的使用条件，因此对复杂样品进行前处理工作能够延长仪器的使用寿命，例如质谱检测器不能使用含有非挥发性盐的流动相，因此在建立液质联用条件时可利用二维液相色谱技术在第一维将各峰进行分离并将样品保留至样品环中，第二维液相使用质谱可接受的流动相以及脱盐柱来洗脱样品环中的样品从而实现了被分析物“脱盐”来保护质谱。 2、杂质分离技术
化学原料药的分析方法验证、转移及确认
化学原料药的分析方法验证、转移及确认化学原料药的分析方法是指通过制药的相关步骤，对药品的生产流程进行全方位的分析， 它包括样品对比参照物以及药品的相应试剂。研究者需要通过一定的仪器和计算公式，对药 品的成分和药效进行科学合理的分析。通常情况下，分析方法有不同的种类，可以根据化学 原料药的成分进行含量测试，也可以对化学原料药的杂质进行分析，其中包括定量测试和限 度测试。另外还可以测试化学原料药的化学性能，例如，原料药的溶出度测试、效价测试、 含量均匀度测试，还可以进行化学原料药的鉴别测试。 二、分析方法验证 （一）分析方法验证的相关概念 根据《美国药典》中的相关内容，我们可以得知按照已经成立的实验室研究证明方法， 可以对化学原料药的生产流程和技术要求进行验证。ICHQ2中提到了分析方法验证的目标是 测验化学原料药的作用是否能够达到预期的目的，从而保证药品能够满足实验需求。在《工 业指南》中，根据定义分析法可以得知，化学原料药的阐述分析适用于化学原料药的使用目 的及过程。这种分析方法需要实验者明确药品的使用目的，从而进行深入分析和验证。CFDA 中提到的分析方法验证的定义是证明化学原料药的操作过程和使用规范，是否能够达到相应 的预期结果，从而保证实验者在实验过程中能够规范使用药品，保证实验效果。通常情况下，分析方法验证是根据实际的测验需要，设定一定的测验内容，实验者根据合理的测验方案来 验证分析方法是否能够满足药品检测的需求。在一些情况下，如果化学原料药的合成工艺发 生了改变，配料及配方有所调整，需要将分析方法也相应的进行修改，保证方法的可行性， 适用于调整后的药品检测。实验者一定要根据药品的配方情况，选择相应的分析方法验证。 保证验证结果的准确性和真实性。分析方法验证的目的是实验者通过一定的实验操作证明该 分析方法能够起到化学原料药检测的作用。 （二）分析方法验证的项目 实验者在应用要点分析方法对实验药品进行分析验证的过程中，应当查询该药品或原料 药的相关资料，明确相应的验证项目，从而有针对性的利用实验进行药品性质的测验。所需 验证的项目可以包含药品的准确性、精准度和专属性等几个方面。当已存在要点分析方法， 而采用非要点分析方法时，实验者应当说明该方法相对于要点分析方法所存在的优势和应用 的必要性，并且提供相应的证明依据。对药品的线性、范围、耐用性进行补充验证。分析方 法验证的内容主要包括系统适用性、范围、线性、精准度、测量限、耐用性、专属性、定量 限等多个方面。 （三）系统适用性研究 系统适用性研究是指研究者需要运用多种分析方法对化学原料药所涉及的仪器、设备、 实验操作流程进行全方位系统性的科学评估，从而确定整个分析系统是否具有可行性。系统 适应性测验根据实际需要通常分为拖尾因子、分离度、重复性、色谱理论、塔板数等几个参 数测试项目。 化学原料药分析方法验证还需要具有专属性，专属性是指化学原料药中存在的其他成分，例如降解产、杂质和辅料等物质。通过对其它成分物质进行精准的测定，可以验证化学原料 药的使用效果和性能。专属性研究应当根据其他认证项目的结果，采用相应的方式。根据所 获得物质的文字材料进行分析，其中文字材料通常包括色谱图、分析检验报告书、来源和参 考文献的。专属性研究还应当包括对化学原料药样品的分析，因此方法应当具有一定的灵敏性，如果在测试过程中不能获得样品中的杂质，实验者可以利用过期的样品、粗品进行一定 的操作。代替杂质进行研究。光谱条件下可以配置相应的混合溶液，进行化学原料药的性能 测验，报告中的内容应当包括识别程度、药品鉴别、操作方法等相应论述。色谱条件下的纯
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行） 一、概述 自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。 为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。 二、亚硝胺类杂质产生的原因 根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】： （一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险 目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。 在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝
原料药检验项目解析-源自小木虫,仅供参考学习
原料药检验项目解析 ⑴性状：（外观、理化性质） 外观、臭、味， 是一种感观规定,没有确切的法定检验方法。 USP中虽列有“气味的检查方法”，但明确指出气味仅是说明性的，不构成法定标准的组成部分。USP自20版起，已将“性状”和“溶解度”自正文品种中删去，而汇总列于全书后部的参考表中，并说明它们不是纯度的标准和检查方法，不作为法定标准。 CP考虑到药品的外观性状与其质量间有一定关联，可对药品的质量作出初步评价，故在正文中仍予以保留，但在凡例中明确“遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。对于外观的描述，气或液体一般用“无色”，固体药物用“白色”或“类白色”，尽量避免用特殊的形容词如琥珀色等，有色药物应根据应有的色泽加以描述。 臭，是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作“味”的记述。 凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质均应择要记述。 熔点： 不同晶型间熔点一般不同，可用于基本的晶型判断。 在一定程度上反映药品的纯度，熔距越短或终熔点越接近高限，纯度越高。 根据熔点、熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂程度，熔点范围一般为3℃— 4℃，个别品种可放宽至6℃；熔距不可过宽，一般不超过2℃。 适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。 对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。 对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种可以使用DSC热分析法予以说明。 熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。 溶解度： 会因结晶溶剂的不同导致结果的差异性，一般不做硬性规定，酌情处理。 溶剂选择上，应尽量采用与药品溶解特性密切相关、与精制、质量测定、制剂处方与工艺有
针对杂质的检测技巧与方法
针对杂质的检测技巧与方法 引言： 在现代生活中，我们经常接触到各种物品，而这些物品中往往存在着各种杂质。杂质的存在不仅会影响物品的品质，还可能对人体健康产生潜在的风险。因此，针对杂质的检测技巧与方法显得尤为重要。本文将介绍一些常用的杂质检测技巧与方法，并探讨其应用领域和优缺点。 一、目视检测 目视检测是最简单直观的一种杂质检测方法。通过人眼观察物品的外观，判断 是否存在明显的杂质。目视检测适用于杂质较大、颜色鲜明的情况，如食品中的异物、纺织品中的纤维等。然而，目视检测存在主观性较强的问题，不适用于微小杂质的检测。 二、物理检测 物理检测是利用一些物理性质来检测杂质的存在。例如，利用磁性材料吸附磁 性杂质，通过磁力吸附的强弱来判断杂质的多少；利用光学仪器观察物品的透光性，检测是否存在颜色不同的杂质等。物理检测方法简单易行，但对杂质的特性有一定的要求，不适用于所有情况。 三、化学检测 化学检测是利用化学反应来检测杂质的存在。例如，利用酸碱中和反应来检测 食品中的酸碱度，判断是否存在酸碱性杂质；利用氧化还原反应来检测食品中的氧化物等。化学检测方法灵敏度较高，可以检测微量的杂质，但需要一定的实验条件和仪器设备。 四、光谱分析
光谱分析是一种基于物质对光的吸收、发射或散射特性进行分析的方法。常见 的光谱分析方法有紫外-可见吸收光谱、红外光谱、拉曼光谱等。光谱分析方法可 以提供物质的结构信息，对于复杂的杂质检测具有较高的准确性和可靠性。然而，光谱分析方法需要专业的仪器设备和操作技能，成本较高。 五、生物传感技术 生物传感技术是利用生物体对特定杂质的高选择性和高灵敏性来进行检测的方法。常见的生物传感技术有酶传感器、抗体传感器等。通过将生物体与传感器结合，当目标杂质存在时，生物体会产生特定的生物信号，从而实现杂质的检测。生物传感技术具有高灵敏度、高选择性和快速响应等优点，但需要较长的研发周期和较高的成本。 六、图像处理技术 图像处理技术是利用计算机对图像进行处理和分析的方法。通过对杂质图像的 处理和比对，可以实现杂质的检测和识别。图像处理技术可以对微小杂质进行检测，且结果客观准确。然而，图像处理技术对计算机设备和算法有一定的要求，需要专业的技术支持。 结语： 针对杂质的检测技巧与方法多种多样，每种方法都有其适用的领域和优缺点。 在实际应用中，我们可以根据具体情况选择合适的检测方法。同时，不同的方法也可以相互结合，提高检测的准确性和可靠性。随着科技的不断发展，相信在未来，针对杂质的检测技巧与方法将会更加先进和多样化。
中国药典原料药杂质控制要求
中国药典原料药杂质控制要求 一、杂质限度确定 根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。 二、杂质名称和结构确证 对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。 三、杂质检验方法 根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。 四、杂质标定
对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。标定结果可用于计算杂质的总含量。 五、杂质谱分析 对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。 六、杂质总含量控制 对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。 七、杂质风险评估 对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。根据评估结果制定相应的控制措施。
八、杂质控制标准制定 根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。同时，应定期对控制标准进行审查和更新。 九、生产过程杂质监控 在原料药的生产过程中，应对杂质进行监控，及时发现和解决潜在的杂质问题。监控方法可根据生产工艺和质量控制要求选择，如在线检测、过程控制等。对于发现的异常情况，应及时采取措施加以处理。 十、杂质趋势分析 对原料药中的杂质进行趋势分析，了解杂质的变化情况和发展趋势。通过对一段时间内的杂质数据进行统计分析，可以发现杂质的波动规律和变化趋势，为生产工艺的优化和质量控制提供依据。同时，应定期对趋势分析结果进行审查和更新。
简述化学原料药含量检查内容和要求
简述化学原料药含量检查内容和要求 化学原料药含量检查是指对化学原料药中的有效成分进行检测，以确定其含量的方法。化学原料药是制药工业中重要的原材料，其含量的准确性对于药品的质量和疗效至关重要。下面将详细介绍化学原料药含量检查的内容和要求。 一、检查内容 化学原料药含量检查通常包括以下方面： 1.物质鉴定：对化学原料药进行物质鉴定，确保所使用的原料为正确的物质，无杂质。常用的物质鉴定方法包括红外光谱法、紫外光谱法、核磁共振法等。 2.含量测定：对化学原料药中的有效成分进行测定，确定其含量是否符合规定的标准。具体测定方法根据化学原料药的性质和要求不同而有所不同，常用的方法包括高效液相色谱法、比色法、滴定法、光度法等。
3.杂质分析：对化学原料药中的杂质进行定性和定量分析，以确保杂质的含量在规定范围内。常用的杂质分析方法包括气相色谱法、液相色谱法、电泳法等。 4.含量相对标准偏差测定：含量相对标准偏差是指对同一批次化学原料药进行多次测定，计算其含量值的离散程度。该指标反映了含量的稳定性和准确性。常用的统计学方法包括方差分析、t检验、偏度和峰度分析等。 5.溶出度测定：对固体药物的溶出度进行测定，以评估药物在体内溶出的速度和程度。常用的溶出度测定方法包括离子强度法、流动取样法、旋转篮法等。 二、检查要求 化学原料药含量检查的要求如下： 1.仪器设备：使用经过校准和验证的仪器设备进行检测，确保测定结果准确可靠。仪器设备应定期维护、清洁和检查，确保其工作状态良好。
2.标准物质：使用纯净的标准物质进行浓度测定和校准。标准物质的纯度应高于待测物质，以确保测定结果的准确性。 3.样品制备：样品制备过程应注意避免污染和损失，确保所测定的是样品中的有效成分。对于固体样品，需要进行粉碎和均匀混合。 4.检测条件：在检测中需要控制好温度、湿度、pH值等条件，以确保测定结果的准确性和可重复性。 5.检测方法验证：建立合适的检测方法，并进行方法验证，包括选择性、灵敏度、精密度、准确度等方面的验证，确保方法的可行性和可靠性。 6.质量控制：引入质量控制样品进行平行实验和对照实验，评估分析方法的准确性和可靠性。定期进行质量控制和质量评价，保证检测结果的质量。 7.结果分析与报告：对于检测结果进行合理的统计分析，并及时记录和报告，确保数据的可靠性和科学性。
阿托伐他汀钙杂质分析
阿托伐他汀钙杂质分析 本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容 路线1： 工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线2： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线3： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 二、合成路线概述及相应杂质分析 1、合成路线概述 若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条： 路线1：
H N O O O + H 23)3 O O F 3)3 二酮中间体 合物中间体 阿托伐他汀叔丁酯 路线2： 氧代中间体 阿托伐他汀叔丁酯 1. NaOH 2. CaCl 2 3)3 Atorvastatin calcium 路线3： + 阿托伐他汀内酯 阿托伐他汀内酯 2. 工艺引进杂质分析 一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。
原料药分析方法开发流程【范本模板】
原料药分析方法开发流程 分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔"的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用.下面简单的介绍一下原料药分析方法的开发流程。 原料药的分析方法开发一般分为两大部分:1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API 的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序,应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺优化的中期或者中后期,对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进行逐一介绍。
1)过程控制方法的开发 根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质,中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情
况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质,也需确保杂质的分离度、峰纯度等. 2)过程控制方法的验证 如果过程控制的方法只是定性的检测,在方法验证时一般只需进行：专属性、检测限、耐用性等方面的验证工作.如果涉及定量检测的方法，则需要进行全面的分析方法验证工作. 2、质量控制方法 1)质量控制方法的开发 对中间体的质量控制,一方面根据工艺优化的结果制定质量控制的限度，另一方面需要根据API质量的要求对中间体所涉及杂质的限度进行定量的控制。当然，质量控制方面不只是杂质限度的控制,如果接下来的反应是无水反应,上一步的中间体依然需要对水分的限度进行严格的控制。 中间体的制备过程中，也会涉及GTI、手性杂质及重金属等杂质的研究。一般情况，此类杂质最好放在中间体的质量标准中进行，如果控制有难度或者在之后的反应过程中仍然会又引入及生成,放在之后的步骤控制或者API控制均可. 2)质量控制方法的验证 一般情况下，中间体的质量控制均会涉及杂质的定量检测，因此中间体质控方法的验证均需要按照定量检测的方法进行全面的分析方法验证工作。 三、API 同起始物料分析方法开发基本一致，在API分析方法的开发前期，首先需要进行有关化合物或者相似化合物分析方法的调研工作，其次进行杂质的分析工作。针对不同类型的杂质选择有针对性的文献报道的方法为方法开发的基础，结合工艺本身，对分析方法进行逐步的优化。有关物质的制定,可以根据靠近终反应步骤的杂质谱以及最后一步反应的杂质体系进行制定。 溶剂残留的制定需要结合起始物料所涉及的溶剂，如果有与起始物料有差异的溶剂，那么差异溶剂需要在起始物料中进行控制；若能包含起始物料所涉及溶剂，可以将所用溶剂在终产品中进行控制，起始物料中只需进行干燥失重的检测。同时，还需要关注一些潜在的溶剂,例如：反应中涉及苯的衍生物,也需要关注苯的残留控制等。 3、分析方法的开发 根据不同的杂质种类,API的分析方法涉及到普通杂质、手性杂质、残留溶剂、基因毒性杂质、重金属等.
杂质谱的分析
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杂质谱的分析 在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。 2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。 一、杂质研究的总体原则
原料药和制剂在开发不同阶段杂质研究和控制策略
原料药和制剂在开发不同阶段杂质研究和控制策略 全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。 1、引言 监管机构对于新药中杂质研究和控制的期望已通过ICH相关指导原则建立了多年，ICH Q3概述了对药品注册时杂质研究和控制的要求，包括了解杂质来源，并在药物开发完成时建立相应的有效控制措施。监管机构要求随着药物开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并用于指导原料药和制剂的生产和贮存，但缺乏有关药物开发各不同阶段杂质研究的具体指导原则。某些区域性指导原则作为ICH指导原则的补充，可以提供更多阶段性杂质研究的指导，但通常也不够具体。 伴随着临床研究的进展，药物研究者必须决定不同阶段杂质研究的内容和深度。成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。因进入临床试验的候选药物开发的高失败率，使得在早期阶段即开展全面的杂质研究不切实际。在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安全。由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人群等不同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。 杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。ICH Q8和相关指导原则描述了控制策略的开发和相关要素。与安全相关的杂质通常被认为是药物的关键质量属性（CQA）。监管机构的指导原则也承认，随着相关知识的积累，杂质控制策略也应相应改变。 本文重点关注化学合成药物工艺杂质和降解产物的研究。杂质研究包括几个相互关联的主题，如杂质的鉴别、用于杂质研究和控制的化学基础和分析方法、以及如何为杂质设定特定的可接受限度。由于各公司对于某阶段杂质研究和控制的程度有较大差异，所以关于某公司控制策略的文献较少。因此，本文除了汇总已公开的信息外，仅代表了作者本人的经验和观点。 2、化学原料药—工艺杂质 2.1 有关物质 在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。 原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。随着药物开发的进展，未知杂质的结构被鉴定，必要时还需开发补充的分析方法以确认潜在杂质存在与否。 对于单一立体构型的原料药，在1期临床研究阶段即应开展对手性异构体的控制。多手性中心化合物开始研究手性异构体的时间点，主要取决于合成的复杂性和手性中心的引入方式。
原料药中的杂质研究
原料药中的杂质研究 原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原那么[1，2]，国外药典及中国药典【3】也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查工程通常应考虑平安性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制工程，以保证药品的平安有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质【3】 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反响产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的工程之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于平安性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质那么应严格控制。毒性杂质确实认主要依据平安性试验资料或文献资料，与毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。 3.有机溶剂残留，枯燥失重和水分 此三项为原料药常规的检查工程。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究，进行方法学研究并控制限度。含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行枯燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比拟。 4.晶型 许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；
食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法 张再奇 元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。 因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。 一、各国法规变更史 （1）EMA、EP关于元素杂质的修订 EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表1。 （2）ICH对元素杂质的修订历程 ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程 FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。 （4）中国药典对重金属检测的修订 中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
赖诺普利原料药有机杂质分析
赖诺普利原料药有机杂质分析 摘要：为提高赖诺普利原料药质量，促进赖诺普利制药安全性和药效提升，本文基于美国药典和赖诺普利原料药合成工艺进行有机杂质分析，说明HPLC杂质分析方法。研究显示，采用HPLC方法可以有效检测赖诺普利有机杂质，此种应用方法具有可行性。 关键词：原料药杂质检测；赖诺普利；有机杂质；质量控制 前言：药品质量控制中，重要质量指标之一是杂质限度，通过杂质检测进行药品质量一致性评价是常用质量监控方法，直接影响药品临床应用疗效和用药安全性，因而需要对药物质量安全进行有效控制。赖诺普利属于化学原料药，针对此类物质进行杂质研究时，应充分结合相关指导原则、药典和行业质量标准进行杂质分析，控制杂质限度。原料药杂质分析时，在上述研究依据基础上，还应结合合成工艺等技术因素，采用科学方法有效分析和控制杂质。 1检测方法 （1）试验试剂；采用赖诺普利原料药和对照品（厂商：浙江昌明药业有限公司；批准文号：国药准字H20163027）作为核心研究物质。采用如下杂质辅助研究：杂质1（QCC）、杂质3（CATO）、杂质4（CATO）、杂质5（QCC）、杂质6（CATO）、杂质7（TLC）、杂质8（TLC）、杂质9（TLC）、杂质10（TLC）。此外，采用磷酸、二水合磷酸二氢钠、乙腈等作为检测试剂。（2）检测设备：采用Agilent 1260高效液相色谱仪、Waters e2695/2489型号高效液相色谱仪和Waters e2695/2998高效液相色谱仪。 2有机杂质分析 分析EP10.1收载杂质、赖诺普利原料药USP2021以及该原料药合成工艺，初步研究认为，该原料药中含有杂质可能为9种，其分类和性质如下（见表1）[1]。
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。 法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。 在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。 Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。 往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。 产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。 作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。 如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。 杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。 杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。 简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。 1/ 11
杂质有各种来源，通常包括： 起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。 Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ： s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。 API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。 API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。 FDA指南草案： 原料药化学和生产控制信息反映出了对起始原料的关注，认为起始原料应进行良好的选择和控制，因为起始原料将来的任何变化都会原料药物的安全性、同一性、纯度和质量造成影响（3）。 FDA 指导原则草案和 ICH 指导原则为起始物料的选择提供了依据： 用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。 制定恰当的质量标准来保证 API 的质量。 起始物料质量对 API 质量的影响应该被理解和控制。 起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。 起始物料可表征，稳定性被充分理解。 起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、