药品研发申报资料中杂质研究的几个问题
浅析CMC申报中原料药常见的问题
浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。
其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。
CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。
在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。
杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。
任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。
杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。
在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。
美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。
因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。
针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。
研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
化学药品药学研制现场核查常见问题分析
药品研发数据是支持药品审评对药品安全性、有效性、质量可控评价的重要证据，是药品注册现场核查的重要内容［１－３］。
《药品管理法》、《药品注册管理办法》的修订与实施，赋予了药品注册核查新的定位与要求。
２０２１年国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）发布了《药品注册核查工作程序（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，与２００８年发布的《药品注册现场核查管理规定》相比，进一步强化了药品注册核查与审评工作的衔接，进一步细化了药学研制和生产现场核查的要点［４－８］。
本文对近２年化学药品药学研制现场核查情况进行梳理，分析了研制现场核查要点的变化和常见问题，为新法实施后药品注册申请人加强药品研发管理提供思路。
Part 1、药学研制现场核查要点２０２１年发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》药学研制现场核查要点（以下简称２０２１年核查要点）包括质量管理、处方工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）、质量控制、对照品和参比制剂、稳定性、数据可靠性９个方面，它在２００８年《药品注册现场核查管理规定》药品注册现场核查要点及判定原则药学方面（以下简称２００８年核查要点）工艺及处方研究（１. １～１. ３），样品试制（２．１～２．８），质量、稳定性研究及样品检验（３．１～３．１０），委托研究（４）的基础上，结合了我国药品研发实际和药品监管工作需要，充分吸收了ＩＣＨ，ＷＨＯ，ＰＩＣ／Ｓ等国际通行的指南内容，也更加贴合申报资料。
相关核查要点对应关系见表１。
表1 2021年与2008年药学研制现场核查要点对应关系２０２１年核查要点在如下几个方面进行了深化：①将质量管理作为一个专项进行描述，包括了组织机构与人员、研究记录、文件和记录、变更和偏差管理、委托研究５个方面的要求。
２０２１年核查要点既包含了２００８年核查要点中关于与研发工作相适应的仪器设备、场所，委托研究的相关要求，还进一步提出了建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施，并强调了药物进入临床阶段后的变更和偏差管理。
CMC主要是指生产工艺、杂质研究...
CMC主要是指⽣产⼯艺、杂质研究...1、化合物的性质对化合物的性质要有明确的认识,⼀⽅⾯全⾯了解化合物的性质可以为选择剂型、处⽅提供重要的依据；另⼀⽅⾯明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的⼀致性。
2、剂型、处⽅和规格由于该阶段属于药物研发的初期阶段，随着研究的深⼊剂型、处⽅均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处⽅的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的⼀致及杂质的可控。
3、⼯艺研究在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充⾜的原料和制剂，以共药理毒理和I期临床的研究，同时也要满⾜CMC的研究需要，⼯艺的研究基本上在实验室进⾏，⼀般情况下没有必要对⼯艺进⾏优化，但是要对⼯艺中产⽣的杂质，如反应副产物、有机溶剂、重⾦属等进⾏有效的控制。
制剂中常见问题：（1）⽅法及放⾏标准不适⽤；（2）处⽅组成中辅料的了解程度不够；（3）没有⾜够的稳定性数据⽀持临床周期；（4）设备适⽤性问题（5）包材相容性问题。
辅料：（1）IND中对辅料缺乏说明；（2）与药物的相容性问题；（3）标准问题（USP/NF;FDA⾮活性成分数据库），⽤CP 标准可能会存在问题；（4）供应商信息（期以后，供应商改变后标准有没有变）；（5）创新辅料的问题；动物型辅料来源问题（如疯⽜病风险）。
安慰剂：（1）重视程度不够；（2）CTD中问题，信息可以较制剂产品相对少，但关键信息不能缺。
4、质量控制在此阶段的质量CMC研究着重采⽤“通⽤”的⽅法,例如，按照药典对原料药和制剂的⼀般要求，进⾏相关的研究，以保证化合物的质量的可控。
对于原料药来说，根据所⽤的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项⽬、⽅法和质量标准。
需要注意的是，⽤于制备临床⽤样品的原料药的杂质含量⽔平，如残留溶剂或重⾦属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。
同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，⽽这种极限需要得到相关数据的⽀持，如每⽇摄取溶剂的最⼤允许⽔平。
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。
一、复方制剂杂质的预测和分析复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。
杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。
由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。
组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。
杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。
因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。
二、复方制剂杂质研究的思路复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。
1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。
2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。
杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。
2）主药结构（降解产物）。
3）有关的研究结果。
4）文献报道。
不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。
新药(化学药品)药学申报资料完整性方面常见问题
新药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题我国新药研发所遵从的法规及技术指导原则主要有：新药审批办法和新药技术指导原则，这也是技术审评依据的法规和原则。
鉴于药品的特殊属性，新药研制单位应按照法规、技术要求提供相应的研究资料或文献依据，证明所开发的药物安全、有效、质量可控。
报送新药技术审评部门的资料必须完整、充分，才能使审评人员在此基础上进行科学、公正的评价。
申报资料不完整，会使审评无法顺利进行，客观上造成审评周期的延长。
申报资料完整性的含义是：按新药类别不同，研究项目应全面，每个研究项目所包含的内容应完整。
以下是在审评过程中遇到的药学申报资料完整性方面存在的常见问题，希望对申报单位有借鉴意义。
表化学药品药学申报资料完整性方面存在的常见问题完整性方面存在的常见问题举例原料药合成工艺合成路线缺少文献依据如:某药物合成路线参照2篇国外文献，但均未提供原文复印件，无法对合成路线作出评价。
未说明选择合成路线的理由如:某药物经碱水解而得，文献报道有三种水解条件，研制单位采用了其中一种，但未说明原因。
工艺流程图缺少或不完整关键合成步骤缺少反应条件或反应参数如：某原料药合成参照国外专利，最后一步关键过程需采用阴、阳离子交换法除去其中的电解质，但资料中未提供离子交换树脂型号、洗脱剂种类、浓度、用量等关键参数。
缺少中间体的质控方法，或质控方法过于简单、缺少测定条件及相关图谱如:仅提供熔点，缺少相应的纯度检查方法，如TLC、HPLC，有些提供了方法，但未说明测定条件及参数，也未提供HPLC图谱。
缺少重要的合成原料来源、合成方法、质控标准如：某光活性药物的合成，手性中心来自某化工原料，则需严格控制该原料的光学纯度（旋光度或光学异构体的比例）。
结构确证缺少样品、对照品纯度及有关图谱未提供结构确证用对照品来源、标签等证明性文件图谱测试不全，造成结构确证不充分如：水合物缺少热重分析等必要的测试。
未对活泼氢进行确证。
未提供C、H、N以外的元素分析结果。
药品研发如何确定杂质限度
中国医药报/2003年/12月/27日/第004版药品研发如何确定杂质限度国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙在药品研发中,如何证实药品安全有效应该是研发人员始终关注的问题;而药品质量的稳定可控又是保证其安全有效的前提与基础。
如果一个药品的质量不能达到稳定与可控,在使用时这一药品就不可能始终安全、有效,也就不能被批准上市。
保证药品质量稳定可控,药品的纯度是一个重点。
如何确定杂质的限度是药学研究人员与审评人员不能回避的关键问题,该限度的制订是否科学、合理,直接关系到药品的安全性与质量。
药品在临床使用中产生的不良反应除与该药品本身的药理活性有关外,也有一部分与药品中所混入的其它杂质有关。
例如,通过我国药学科技工作者数十年的努力,基本上确定青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以在研发过程中一定要对药品中的杂质进行全面研究,并将杂质完全准确地控制在一个合理的范围之内。
尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要,但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。
从近几年的新药申报情况分析,在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题,主要表现为:部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深;标准中对杂质的控制不够全面与准确;制订杂质限度时考虑问题不够全面,很少考虑杂质对药品安全性的不良影响;即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时,也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化,以降低杂质的限度。
杂质的分类药品中的杂质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质,这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质,主要包括:降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。
由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系,所以通常称之为有关物质。
无机杂质是指在药品的生产过程中产生的杂质,这些杂质通常是已知的,主要包括:反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
药品注册研制现场核查的常见问题分析
药品注册研制现场核查的常见问题分析发布时间：2023-05-22T03:18:57.893Z 来源：《科技潮》2023年7期作者：张园王亚[导读] 很多研发企业未及时转变研发思路，依旧是为了注册而注册了，缺少很多缺陷项。
比如：液相缺乏审计追踪，数据造假，工艺设计不合理，杂质研究不透彻等，明显就是没有结合实际，抱着侥幸心理。
辰欣药业股份有限公司山东济宁 272000摘要：近年来随着医疗水平的进步，我国的药品质量也在不断的提升，越来越多能够被民众接受的药品、疗效快、副作用小的药品上市，解决了人们日常的生理调理需求，但同时药品研发核查问题也层出不穷。
因此本文将在分析药品注册研制现场核查的常见问题的前提下，提出几点药品注册研制现场核查的措施，以供参考。
关键词：药品；注册；研制；现场核查；问题；措施1药品注册研制现场核查的常见问题分析1.1研发思维未转变很多研发企业未及时转变研发思路，依旧是为了注册而注册了，缺少很多缺陷项。
比如：液相缺乏审计追踪，数据造假，工艺设计不合理，杂质研究不透彻等，明显就是没有结合实际，抱着侥幸心理。
1.2工艺开发生产不合理对工艺开发开发过程中，缺少辨识，在工艺开发阶段，要明确关键工艺参数和关键质量属性，对造成影响的关键项，进行深究摸透。
同时还要对该工艺过程进行风险评估，罗列出哪些是低风险，哪些是高风险，做好相应的风险评估与管理。
很多研发企业对于不同风险层级的工艺环节，缺乏紧急安全保障意见，安全维护缺乏层次感，经常避重就轻，而不能主次分明的进行工艺调整。
1.3专业水平不够部分人员专业水平不够，理论实践不结合，按部就班，缺乏思考。
容易导致实验过程中出现错误，比如试验记录书写不及时，遗漏，图谱积分不合理等等，就容易出现不真实记录或者修改记录的情况。
而且缺乏严谨工作意识，对纰漏的自我纠正能力差，专业学习意识淡薄，习惯性、经验化工作，而鲜少进行创新思考。
2药品注册研制现场核查的措施2.1转变研发思路企业应该认清行业方向，跟进时代步伐，紧随新政策法规的学习，要做到深刻理解相应法律法规，明确研发过程中的要求，在研发过程源头中，控制好品质，严格的按照要求研制，才能减少药品注册研制现场核查中出现问题。
有关物质限度
关于药品研发如何确定杂质限度的问题文发布者：来源：寻医问药网关于药品研发如何确定杂质限度的原因,关于药品研发如何确定杂质限度的相关知识。
国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙在药品研发中，如何证实药品安全有效应该是研发人员始终关注的问题；而药品质量的稳定可控又是保证其安全有效的前提与基础。
如果一个药品的质量不能锏轿榷ㄓ肟煽兀 谑褂檬闭庖灰┢肪筒豢赡苁贾瞻踩 ⒂行В 簿筒荒鼙慌?br>准上市。
保证药品质量稳定可控，药品的纯度是一个重点。
如何确定杂质的限度是药学研究人员与审评人员不能回避的关键问题，该限度的制订是否科学、合理，直接关系到药品的安全性与质量。
药品在临床使用中产生的不良反应除与该药品本身的药理活性有关外，也有一部分与药品中所混入的其它杂质有关。
例如，通过我国药学科技工作者数十年的努力，基本上确定青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以在研发过程中一定要对药品中的杂质进行全面研究，并将杂质完全准确地控制在一个合理的范围之内。
尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。
从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。
◆杂质的分类药品中的杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质，这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质，主要包括：降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。
由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系，所以通常称之为有关物质。
药品研发申报资料中杂质研究的几个问题
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药品研发申报资料中杂质研究的几个问题药品研发申报资料中杂质研究的几个问题杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解 CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。
以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到1 / 9有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题
毒理研究范围
一般（安全） 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 急性（单次给药） 长期（重复给药） 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光 毒性、免疫毒性、药物依赖性…存在异构体，请说明选择R构型开发的依据， 原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据， 比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异， 比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以 说明本品构型选择的合理性。 说明本品构型选择的合理性。 结合产品实际贮存条件下的稳定性情况及其安全 性评价,确定有关物质的适宜限度， 性评价,确定有关物质的适宜限度，并对含量较多 的单一杂质进行定性分析， 的单一杂质进行定性分析，并提供相应的安全性 评价背景资料。 评价背景资料。
药理毒理研究申报资料项目包括： 药理毒理研究申报资料项目包括：
药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料 一般药理学研究的试验资料与文献资料 急性毒性试验资料与文献资料 长期毒性试验资料与文献资料 过敏性（局部、全身、光敏性）、溶血性、 ）、溶血性 过敏性（局部、全身、光敏性）、溶血性、局部刺激性等主要 与局部、 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料与文献资料 复方制剂中多种成分药效、毒性、 复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料
药物与机体相互作用的两方面： 药物与机体相互作用的两方面：
一方面是药物如何影响机体，我们称之为药物效力动力 一方面是药物如何影响机体， 学。 另一方面，那么药物进入机体以后，对机体是一个异物， 另一方面，那么药物进入机体以后，对机体是一个异物， 机体反过来影响药物， 机体反过来影响药物，那么机体如何影响药物也是药理 学研究的题目，叫做药物代谢动力学。 学研究的题目，叫做药物代谢动力学。 一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多， 一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多，近年来 随着新药更多的研发，以及药物更合理的应用， 随着新药更多的研发，以及药物更合理的应用，那么药 物代谢动力学的研究也是越来越多。 物代谢动力学的研究也是越来越多。
药物杂质研究和分析方法开发
药物杂质研究和分析方法开发
药物杂质对人体健康的影响是非常复杂的，一方面可能对药物的疗效产生负面影响，另一方面可能对人体产生毒性或过敏反应。
因此，研究药物杂质的性质和数量，以及其对人体的影响是十分重要的。
研究药物杂质的方法主要包括物质鉴定和含量测定。
物质鉴定是通过化学、物理和光谱等技术手段对杂质进行鉴定，确定其结构和性质。
常用的鉴定方法包括红外光谱、核磁共振等。
而含量测定则是通过药物分析技术对杂质的含量进行定量测定，如高效液相色谱、气相色谱等。
药物杂质分析方法的开发主要包括以下几个方面：选择合适的仪器设备和柱材，优化方法条件，验证方法的准确性和精确度，以及开发新的分析技术等。
在选择仪器设备和柱材时，需要考虑对目标化合物和杂质的选择性、分离度和灵敏度。
优化方法条件是指通过调整流速、温度、pH值等参数来获取最佳的分离和检测结果。
方法的准确性和精确度则需要通过线性范围、检测限、重复性和加标回收率等指标来评价。
而开发新的分析技术则可以通过引入新的检测原理、新的试剂和新的仪器设备等途径来实现。
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题
仿制药杂质研发中需要关注的几个问题张哲峰杂质控制是药品研发中风险控制的重要环节，根据《药品注册管理办法》的规定和相关技术指导原则的思路和要求，结合我国目前药物研发的现实情况，对于仿制药杂质研究，一般应做如下几个方面的考虑：1、杂质谱的对比研究是仿制型药物研发的重要环节和桥接上市产品安全性的重要途径，对比研究不仅要关注所选用的对照样品，检测方法同样重要，在审评过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与国内标准方法有无明显差异，申请人是否对方法进行了比较。
如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行方法的比较研究，包括检测能力和样品测定结果的对比，在此基础上优选能够充分、有效检出相关杂质的检测方法。
如果申报品种已有进口注册标准，尚需关注国内标准或国内企业申报标准与进口注册标准杂质控制方面的差异，如检测能力明显低于进口注册标准，需要改进检测方法。
2、杂质研究对照样品问题：目前，5、6类甚至3类药品的研发中，确有部分企业因无法购买到原研厂产品（尤其原料药），而采用国内企业样品进行杂质对比研究。
但相关数据表明，因历史原因，目前国内已上市产品质量与原发产品存在一定的差异。
为全面提升仿制药产品质量，仍需坚持选择品质优良的产品作对照。
具体选用可参照如下建议：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的上市仿制产品。
如果上述产地产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）在无法获得（1）和（2）所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料分装生产无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为进口原料药分装制得，并说明原料药的生产厂。
对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题
化学药物杂质研究的技术指导原则
1、创新药
可通过药理毒理、临床研究考察
保证安全的前提下-制定杂质的限度
充分的文献数据证明该杂质的安全性
必要的安全试验证明杂质与毒性的关系
新药中杂质安全性与质量研究的方法：
理想： 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药
杂质限度制定时考虑的因素：
-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一 系列的药学研究确定其化学结构，则可利 用已有的结构－毒性数据库，初步预测该 杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提 供依据。
确定杂质限度的主要依据
-药典
-文献 -药学
-药理毒理
原则：临床实验样品杂质不得超过临床前安全有效研究的 样品。
要求确认毒理试验样品中的杂质情况
杂质产生的因素
1、制备时引入
药品制备中的有机化学反应，多不能定量完成，常使 产品含有副产物或为反应的原料，原料有多为工业品， 要带进一些杂质，因此要有可靠的精制方法，以除去可 能的杂质，并严格质量检验，以保证药品的质量。
例如：阿司匹林
水杨酸-对胃有刺激性
乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免疫 活性，可引起过敏反应。
遗传毒性杂质
毒理学背景 具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下
都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。 目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性
的阈值仍非常困难。
应考虑遗传毒性试验的杂质
潜在的杂质可引起遗传毒性的结构单元：
有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物，如与细胞分 化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成 抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导 红血球生成、高体温和低体温）。
由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测 (Adverse Drug Reactions )
药品研发原始资料的规范要求及常见问题
药品研发原始资料的未来发
06
展趋势
电子化与无纸化
电子化
随着信息技术的发展，药品研发原始资料的记录和存储逐渐向电子化转变。采用电子化记录系统可以方便快捷地 整理、查询和共享研发数据，提高工作效率。
无纸化
在电子化的基础上，无纸化趋势越来越明显。通过无纸化办公，药品研发机构可以减少纸张等物理媒介的使用， 降低成本，同时也有利于环保。
为研发人员提供清晰的操作步骤和规范，避免资料的不规范或遗失。
完善研发资料的审核制度
设立专门的审核人员对研发资料进行定期审核，确保资料的真实性和完整性。
强化监督检查
建立监督检查机制
定期对研发资料的管理情况进行监督检查，及时 发现问题并整改。
设立内部监督机构
成立专门的内部监督机构，对研发资料的管理工 作进行监督，确保制度的执行和落实。
查阅与借阅规定
查阅规定
需设置查阅权限，并规定查阅时间、地点等。
借阅规定
需设定借阅期限、借阅数量等限制，并要求借阅者严格遵守保密协议。
药品研发原始资料的管理建
05
议
加强度
包括资料的收集、整理、储存、使用和销毁等方面的规定，确保研发资料的规范管理。
建立研发资料的标准操作流程
语。
易于追溯和审核
原始资料必须能够方 便地进行追溯和审核 ，确保数据的真实性
和完整性。
02
原始资料规范要求
实验记录
01 详细、准确
实验记录必须详细、准确，记录实验过程中的所 有重要数据和操作。
02 及时记录
实验记录必须及时，在每次实验结束后立即进行 记录，确保记录的内容真实反映实验过程。
03 规范格式
可追溯性
原料药杂质管理规程
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。
2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。
3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。
4. 内容：4.1杂质的定义及分类4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
4.1.2分类：●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
（1）有机物质①有关物质－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体②多晶型杂质（2）无机杂质－无机盐阴离子阳离子－重金属催化剂－过滤介质、活性炭（3）有机挥发性物质残留溶剂●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。
●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。
4.2杂质的检测方法●原子吸收分光光度法：检查金属杂质●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法薄层色谱法，作为液相色谱法的补充气相色谱法：检查挥发性杂质●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）4.3杂质的控制4.3.1残留溶剂控制●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。
4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题①共出峰干扰②热降解干扰③基质效应的影响④药品溶解性的影响⑤溶剂介质的影响4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：①表述不全面或不准确②对色谱图中出现的未知峰未进行研究③试验条件未进行考察④方法学验证不全面4.3.2无机杂质的控制4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。
药品杂质解决方案
药品杂质解决方案
《药品杂质解决方案》
药品杂质是指不应存在于药品中的物质，它可能是在生产过程中引入的，也可能是由于贮存、分装或运输时产生的。
这些杂质可能对药品的稳定性和安全性产生影响，因此解决药品杂质问题是制药行业中的一项重要任务。
针对药品杂质问题，制药企业通常采取一系列解决方案。
首先，企业应加强对原材料的质量控制，选择质量稳定、纯度高的原材料，并严格控制原材料的采购、存储和使用。
其次，在生产过程中，企业应严格执行GMP标准，确保生产设备和生产环
境的清洁和卫生，并加强对生产过程的监控和控制，避免杂质的产生和传播。
此外，企业应建立完善的质量管理体系，包括对生产过程和成品药品的检验、测试和验证，确保产品符合质量标准。
除了在生产过程中加强质量控制外，企业还可以采取一些物理或化学方法，如过滤、结晶、萃取、析出等，去除药品中的杂质。
此外，企业还可以对药品进行加工改性，提高产品的稳定性和纯度，减少杂质的产生和残留。
在解决药品杂质问题的同时，制药企业还应关注环境保护和安全生产，采取相应的措施，避免药品生产过程中产生或排放有害杂质，确保药品的质量和安全。
综上所述，解决药品杂质问题是制药企业的一项重要任务，需
要企业加强质量管理、加强生产过程控制、采取物理、化学方法和加工改性等措施，以确保药品的质量和安全。
同时，企业还应关注环境保护和安全生产，实现可持续发展。
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---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药品研发申报资料中杂质研究的几个问题药品研发申报资料中杂质研究的几个问题杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解 CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。
以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到1 / 9有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
：问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、CTD 格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。
如详细的杂质研究报告可以体现在 3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2 要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3 中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在 3.2.S.4.5 中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与 USP、BP/EP、JP 等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面3 / 9的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5 中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种以源为始的主动思维模式，以质量源于设计的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种以终为始的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
：问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质 ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。
因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。
杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。
5 / 9如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。
项目验证结果专属性①统适用性良好，峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。
②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值，主峰峰纯度良好，破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离，分离度均大于 1.5。
③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等，均可有效检出，并良好分离。
线性和范围①质 A 浓度在 0.036g/ml～1.204g/ml 范围内，线性关系良好（n=8）；y=13703x-174.83；R2 ＝0.9991。
②杂质 B 浓度在 0.089g/ml～1.192g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=10941x-517；R2 ＝0.9995。
③杂质 C 浓度在 0.299g/ml～4.784g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=13257x-492.44；R2 ＝0.9999。
④主药浓度在 0.3g/ml～4.8g/ml 范围内，线性关系良好（n=6）；y=15008x+565.48；R2 ＝0.9999。
灵敏度杂质 A、B、C 及主药最低检出限分别为 0.012ng、0.030ng、0.12ng 和 0.12ng；定量限分别为 0.036ng、0.090ng、0.36ng 和 0.36ng。
准确度已知杂质加样回收率 98.8%～101.1%；杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 精密度①统精密度良好：对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于1.0%。
②重复性良好：杂质 A、B、C，其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
③中间精密度良好：人员 A、B 分别用仪器Ⅰ、Ⅱ所测得的 12 个样品中杂质 A、B、C，最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
溶液稳定性供试品溶液 2-8℃条件下放置 14 个小时测得的主药、杂质 A、B、C 各主峰峰面积的相对标准偏差均小于 5%，各峰保留时间的相对标准偏差均小于 1.0%，供试液 2-8℃条件下放置 14 个小时稳定。
均无新增杂质出现。
耐用性微调流速、柱温、检测波长，系统适用性溶液中杂质 A 与杂质 B 的分离度均大于 1.0；使用不同品牌、长短、内径、填料粒径色谱柱，杂质 A、B 分离度均大于 1.0，各杂质峰相对保留时间基本稳定。
相对响应因子验证通过测定计算所得杂质 A、B、C 相对响应因子与 USP质量标准中的相对响应因子基本一致。
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
7 / 9在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用 LC/UV、LC/MS、PDA 等多种方法与原研产品或 ICH 成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考 ChP、USP、BP/EP、JP 等药典同品种最严格的单个杂质限度确定；与原研产品不同的杂质，即新增杂质，建议按杂质指导原则进行研究，并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制，控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度；如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制，需对方法耐用性进行深入研究，在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息，以保证检验方法的可行性和重现性。