药品研发申报资料中杂质研究的几个问题
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药品研发申报资料中杂质研究的几个问题药品研发申报资料中杂质研究的几个问题杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解 CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。
以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到
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有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
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问题与案例：
有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：
（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、CTD 格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。
如详细的杂质研究报告可以体现在 3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2 要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3 中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在 3.2.S.4.5 中体现。
问题与案例：
有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：
（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与 USP、BP/EP、JP 等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面
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的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5 中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种以源为始的主动思维模式，以质量源于设计的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种以终为始的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
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问题与案例：
杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质 ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。
因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。
杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：
一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。
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如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。
项目验证结果专属性①统适用性良好，峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。
②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值，主峰峰纯度良好，破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离，分离度均大于 1.5。
③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等，均可有效检出，并良好分离。
线性和范围①质 A 浓度在 0.036g/ml～1.204g/ml 范围内，线性关系良好（n=8）；y=13703x-174.83；R2 ＝0.9991。
②杂质 B 浓度在 0.089g/ml～1.192g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=10941x-517；R2 ＝0.9995。
③杂质 C 浓度在 0.299g/ml～4.784g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=13257x-492.44；R2 ＝0.9999。
④主药浓度在 0.3g/ml～4.8g/ml 范围内，线性关系良好（n=6）；y=15008x+565.48；R2 ＝0.9999。
灵敏度杂质 A、B、C 及主药最低检出限分别为 0.012ng、0.030ng、0.12ng 和 0.12ng；定量限分别为 0.036ng、0.090ng、0.36ng 和 0.36ng。
准确度已知杂质加样回收率 98.8%～101.1%；杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 精密度①统精密度良好：
对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于
1.0%。
②重复性良好：
杂质 A、B、C，其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
③中间精密度良好：
人员 A、B 分别用仪器Ⅰ、Ⅱ所测得的 12 个样品中杂质 A、B、C，最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
溶液稳定性供试品溶液 2-8℃条件下放置 14 个小时测得的主药、杂质 A、B、C 各主峰峰面积的相对标准偏差均小于 5%，各峰保留时间的相对标准偏差均小于 1.0%，供试液 2-8℃条件下放置 14 个小时稳定。
均无新增杂质出现。
耐用性微调流速、柱温、检测波长，系统适用性溶液中杂质 A 与杂质 B 的分离度均大于 1.0；使用不同品牌、长短、内径、填料粒径色谱柱，杂质 A、B 分离度均大于 1.0，各杂质峰相对保留时间基本稳定。
相对响应因子验证通过测定计算所得杂质 A、B、C 相对响应因子与 USP质量标准中的相对响应因子基本一致。
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
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在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用 LC/UV、LC/MS、PDA 等多种方法与原研产品或 ICH 成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考 ChP、USP、BP/EP、JP 等药典同品种最严格的单个杂质限度确定；与原研产品不同的杂质，即新增杂质，建议按杂质指导原则进行研究，并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制，控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度；如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制，需对方法耐用性进行深入研究，在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息，以保证检验方法的可行性和重现性。
问题与案例：
头孢唑林钠已收载入现行版 EP、BP、USP 和中国药典2010 年版。
其中 USP35 采用 HPLC 梯度洗脱法，检测波长 210nm 和 254nm,以相对保留时间定位 15 种特定杂质，并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%，其他未知单杂不得过 0.1%，总杂不得过 3.5%。
表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。
而一些申报资料采用 HPLC 等度洗脱、单波长检测，未进行不同方法检出能力的比较，未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息，考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质，以及产品中实际存在的杂质情况，仅控制杂质 A 和 E
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 分别不得过 0.5%和 1.0%，其他单杂均不得过 1.0%，总杂不得过3.5%。
故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。
药品中的杂质是否得到全面准确的控制，直接关系到药品的临床安全性，因此，杂质研究与控制是药品质量控制研究的重要内容之一。
目前来讲，基于杂质谱分析的杂质控制是质量源于设计基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
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【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧 扫码登录药驿站数据库 杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。 一 杂质分析的法规要求 CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。 二 杂质分类及应对策略 1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。 （1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。 原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性
基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。 对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。 （2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法； ③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。 强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。根据研究目的适度降解，主成分降解指标约为10%，较稳定的药物，不必继续采用过于强烈的试验条件。 高温试验条件一般高于加速试验温度10 ℃以上（如60 ℃等），高湿试验条件通常采用75%RH或92.5% RH，光照试验的总照度≥1.2×106 Lux·hr、近紫外能量≥200 W·h / m2。 另外还有酸破坏和碱破坏试验。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋势设置；时间通常可设定为0、5、10、30 d 等。 2、无机杂质分析无机杂质包括催化剂、配位体和试剂；金属杂质（主要产生途径为在药物生产过程中接触到的容器引入或者使用试剂和催化剂等时引入）；无机盐；其他物质（例如过滤助剂、活性炭等）。 质量控制：通常按药典方法或其他合适的方法来检测及定量。 3、残留溶剂全面分析原料药中残留溶剂的可能引入途径如下：（1）合成原料或反应溶剂；（2）作为反应副产物引入，如甲酯水解生产甲醇；（3）其他合成原料或其他溶剂带入，如甲苯、苯胺中的少
中药新药研制中常出现的问题及分析
中药新药研制中常出现的问题及分析 1制备工艺的问题 几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。从分析的品种看，问题主要有以下几方面： 1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。 1.2缺少工艺研究资料 1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。 1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。 1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，
水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。 1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。 1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。 1.2.6灭菌的问题：未说明灭菌方法，特别是含有药材生粉的品种；未根据药物的PH值正确选用防腐剂；以60Co照射的未说明照射剂量；对灭菌方法未做研究，盲目地一概以60Co照射。 1.2.7中试的问题：投料量过少，不符合中试要求，缺少中试数据，如投料量、中间体量、辅料量、成品量等；个别品种未做中试。1.3资料欠规范：「制法」项表述不清，末注明技术参数，未说明制成的成品量；未提供工艺流程图；文字前后矛盾，错字、漏字较多，甚至各资料中工艺不统一；最为严重的是在临床研究期间对工艺做了较大改动，这不仅违反了法规，且临床前所做的药理、毒理试验均无价值。 2质量标准及起草说明中的问题
(医疗药品)新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析 一、药学方面的常见问题 （一）、制备工艺及研究资料5，6号资料 1、剂型选择的依据 （1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。 （2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口； （3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或 稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查 出来。 （4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。 （5）用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊， 5粒，基本认可。若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成 颗粒剂则不会偏多。若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不 偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。 （6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。 2、工艺路线设计
（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。 （2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。 （3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据； ②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。 （4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。 （5）分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化（如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失）而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。 3、工艺条件的优选 （1）药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。 （2）提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确（如未说明试验中药材的
化药新药研究中常见问题(行业文书)
化药新药研究中常见问题 安徽省食品药品监督管理局 药品注册处 2004年5月 新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下： 化药原料药研究中常见问题 1制备工艺 1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。 1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。(雷替曲塞) 化药原料药研究中常见问题 1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞) 1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。(盐酸非索非那定) 1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。 化药原料药研究中常见问题 1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。(盐酸非索非那定)
化药原料药研究中常见问题 1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。 1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。(西尼地平) 1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。 化药原料药研究中常见问题 1.11建议制定起原料内控标准，并控制异构体的含量。(甲磺酸帕株沙星) 1.12未提供中间体的质控方法，请补充。(拉呋替丁) 1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及内控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。(拉呋替丁) 化药原料药研究中常见问题 1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。 1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。(雷替曲塞) 1.16 请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。(雷替曲塞) 1.17 请提供详细质量标准及质检报告，并提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞) 化药原料药研究中常见问题 2结构确证 2.1提供本品元素分析数据。(雷替曲塞) 2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。(雷替曲塞) 2.3请补充旋光度的检查，以证明本品为消旋体。(盐酸非索非那定) 2.4请补充本品的TGA分析,以考察本品是否含结晶水或结晶溶剂。(盐酸非索非那定) 化药原料药研究中常见问题
(2)HPLC法校正因子研究中的几个问题
HPLC法校正因子研究中的几个问题 张哲峰 化药药学二部 HPLC法具有将不同物质分离后逐一定量的分离分析能力，在药品有关物质检测中发挥着越来越重要的作用，成为药品杂质控制中常用而有效的手段之一。在杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一化法等几种常用的杂质定量方式中，校正因子的研究对于选择合适定量方式，准确定量杂质具有重要意义，因而成为杂质分析方法研究中的重要内容之一。但从目前注册申报资料实际情况来看，校正因子的研究和使用中尚存在一些需要进一步思考和关注的问题。 1.校正因子的定义及特点 一般来讲，HPLC定量测定中，物质的检测量W与色谱响应值（峰面积等）A之间的比值称为绝对校正因子，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物质的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对校正因子之比，即为相对校正因子，即通常所讲的校正因子。 目前校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量相关特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对校正因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为现阶段杂质控制较为理想可行的手段。但这种方法有时会因不同仪器及色谱条件的波动，可产生一定范围的误差，需进行充分的方法耐用性验证，并结合色谱峰定位控制等措施，将误差控制在一定范围内。 2.校正因子的测定 在校正因子的研究和使用中，标准物质、色谱条件、溶剂、检测波长等均是重要的影响因素，研究中需要予以关注。 2.1 校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求；其次，确定校正因子的分析方法应与最终确定的质量标准方法一致，色谱条件等需经筛选优化后确定，如有变更，需考虑对校正因子的影响，必要时重新确定；第三，要关注影响待测物UV吸收的各种因素，如溶液制备所用溶剂最好与最终确定的流动相相同，检测波长最好在特定杂质及主成分UV曲线的峰或谷处，避开吸收值急剧变化波段，以保证测定方法具有较好的耐用性，并保持测定结果的恒定。 2.2 一般情况下，校正因子可视具体情况通过如下几种方法确定： （1）单浓度点测定：制备适当浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液，分别进样测定，照上式计算，得到校正因子。 （2）多浓度点测定：制备适当的高、中、低三水平浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样测定，照上式计算各校正因子，计算RSD，求平均值，得到校正因子。 （3）标准曲线法测定：精密称取杂质对照品和主成分对照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样后，按最小二乘法以进样量对响应值（峰面积等）进行线性回归，求得两条标准曲线，两曲线斜率之比即为校正因子。 （4）吸收系数比值法：对于UV检测器来讲，两物质的相对校正因子实际上也是两物质以流动相为溶剂，在检测波长处的紫外吸收系数E1cm1%之比，故可按吸收系数法测定法的相关技术要求测定各自吸收系数，如对照品级别的标准物质、高中低三水平浓度测定、吸收度介于0.3～0.8之间、至少5台不同型号的UV分光光度计、2份供试液同时平行制备测定、同台仪器2份供试液的平行测定结果不超过±0.5%等。测定两物质的吸收系数后，经统计分析确定两物质吸收系数，计算比值，求得校正因子。 上述各方法中，（1）和（2）法较为简捷，可以快捷地量化特定杂质与主成分紫外吸收特
药品研发中对照品／标准品在研究和使用过程中容易出现的问题
药品研发中对照品／标准品在研究和使用过程中容易出现的问题 导读：在新药以及仿制药研究过程中，在该部分研究中容易出现的问题作进一步分析。以期引起申请人对该部分研究的重视，进一步规范对照品/标准品的研究和使用。下文所提多为对照品，不对标准品作详细分析。 一、新药研发过程容易出现的问题 1、来源渠道多，不同申请人提供的对照品来源和渠道不统一 由于较难获得官方渠道的对照品，其来源渠道一般包括：1、自制对照品；2、原料药厂家精制提供；3、国外购进；4、直接在原料药基础上提高质量要求后进行对照。 这些自行合成以及外购对照品由于主药含量、水分、残留溶剂、杂质，晶型等均不一致，可能导致其物理化学稳定性各不相同，甚至有较大差别，缺乏溯源性以及传递性，在实际研究和评价过程中造成相当困难。而且，由于某些对照品可获得性差，以及申请人在标化过程中可能出现不规范现象，导致监管存在一定困难。 2、对照品的选择 对照品的选择原则包括物质稳定性以及参比物质和测定物质的同质性，例如：克拉维酸的对照品为克拉维酸锂，实际被测物为克拉维酸钾。用阿莫西林三水合物制备阿莫西林对照品而不用一水合物或阿莫西林制备。但是目前申请人对对照品的选择、制备和标化重视程度尚不足，造成同一个品种可能具有不同成盐形式、含不同结晶水，不同晶型的对照品。由于上述不同，某些晶型或者某些成盐形式的药物由于其不稳定性而不适宜制备成为对照品，但仍然发现个别申请人选择了不稳定形式作为对照品。 其次，在对照品选择时应该充分关注不同盐基、酸根的不同用途。比如头孢替坦二钠，由于成盐的缘故，头孢替坦与头孢替坦二钠的红外图谱肯定存在不同。但是某些申请人仍采用头孢替坦对照品进行红外鉴别。 红外鉴别是抗生素的常规鉴别方法，由于抗生素常常具不同的晶型，因此在使用对照品进行鉴别试验时，要考虑对照品和供试品的晶型是否一致，并注意是否与供试品生产工艺采用的精制方法一致。以避免在研究或者药检所复核时出现不一致现象。 3、对照品的制备、标化和质量要求 抗生素对照品的制备和标化有一套相当严格的程序。但是对于某些难以获得只能自行制备的对照品，目前的申报资料较少提供其选择和标化过程，质量标准也多在原料质量标准上相应提高。由于申报资料缺乏对制备、标化的信息不够充分，难以评价对照品的各项参数。相应也难以对产品作更加准确的评价。 由于来源、选择、制备和质量标准的不同，造成目前在对照品质量控制方面存在不统一现象。下表为摘录某三家申请人制定头孢唑兰对照品质量标准中有关物质和含量项，可以看出，不同申请人对头孢唑兰对照品的质量要求有较大差别：
对创新药研发中杂质限度确定的几点思考
对创新药研发中杂质限度确定的几点思考 一、引言 随着现代医学的不断发展，创新药研发成为了医药行业的重要领域。在药品研发过程中，杂质限度是一个重要的指标，它能够影响药品的质量和安全性。因此，在创新药研发中，确定杂质限度至关重要。 二、什么是杂质限度？ 杂质是指在制剂中存在的不应该存在或者不必要存在的物质。在制剂中出现杂质可能会影响制剂的稳定性、纯度和安全性等方面。因此，在制剂研发过程中，需要对杂质进行控制和限制。 杂质限度是指在制剂中允许存在的最大杂质含量。根据国际上通行的标准，一般将杂质分为三类：有毒有害物质、未知物质和其他有害物质。对于每种类型的杂质都有相应的限度。 三、确定杂质限度需要考虑哪些因素？ 1. 药品种类
不同种类的药品对于其所含有的各种成分以及各种污染物所能承受的限度是不同的。因此，在确定杂质限度时需要考虑药品种类的特点。 2. 药品用途 药品用途也是影响杂质限度的一个重要因素。对于治疗严重疾病的药品，需要对其杂质限度进行更加严格的控制，以确保其安全性和有效性。 3. 制剂工艺 制剂工艺也会影响药品中杂质的含量。因此，在确定杂质限度时需要考虑制剂工艺对于药品中杂质含量的影响。 4. 国家标准和国际标准 国家标准和国际标准也是确定杂质限度时需要考虑的因素之一。在制定杂质限度时，需要参考国家和国际上通行的标准，以确保制定出来的杂质限度符合相关规定。 四、如何确定合理的杂质限度？ 1. 根据药品特性
在确定合理的杂质限度时，首先需要根据药品特性进行评估。不同种类、不同用途、不同制剂工艺的药品所能承受的最大杂质含量是不同的。因此，在制定杂质限度时需要考虑药品的特性。 2. 参考国家和国际标准 参考国家和国际标准也是确定合理的杂质限度的重要依据。在制定杂质限度时，需要参考国家和国际上通行的标准，以确保制定出来的杂质限度符合相关规定。 3. 考虑安全性和有效性 在确定合理的杂质限度时，还需要考虑药品的安全性和有效性。对于治疗严重疾病的药品，需要对其杂质限度进行更加严格的控制，以确保其安全性和有效性。 4. 进行实验验证 在确定合理的杂质限度时，还需要进行实验验证。通过实验可以评估药品中各种成分以及各种污染物所能承受的最大含量，并根据实验结果来确定合理的杂质限度。
仿制药研发中杂质研究思路的思考
仿制药研发中杂质研究思路的思考 摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的 系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对 滞后的态势。杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成 为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。 【关键词】仿制药；研发；杂质 [ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02 引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不 断增大，仿制药企业发展迅速。然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研 发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展 困境。通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发 展提出可行性建议。 1 质量标准中制订有关物质检查项的原则 药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌 情制订质量标准。 1.1原料药质量标准 即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也 应制订有关物质检查项。 1.2制剂质量标准 研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准 中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准 仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂 型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。 2 杂质研究的重要地位 人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的 实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中 杂质的高度关注。随着认识的深入和科学的进步，药物杂质研究的重要性越来越 受到药品研发者和监管部门的重视。简而言之，杂质是任何影响药物纯度的物质，具体包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。 本文中主要讨论有机杂质。从杂质来源分析，主要有两个途径，一是工艺杂质，即从工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副 产物等;二是降解产物，即是药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应 产物，与药物的结构特征密切相关。杂质研究在仿制药药学研究( CMC) 中占有重 要地位。它直接涉及到药品的安全有效性，如具有药理活性或毒性的杂质涉及安 全性;无药理活性的普通杂质涉及有效性，需控制纯度。故仿制药中的杂质是否 得到全面准确地分析和控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。3我国仿制 药发展现状 全球仿制药市场容量达 1 500 亿美元，并以每年 10％～15％的速度增长，远
关于创新药研发中杂质限度确定的几个观点探讨
关于创新药研发中杂质限度确定的几个观点探讨 观点一：杂质限度的确立需要综合考虑安全性和可行性 创新药研发中，确定杂质限度是至关重要的一环。杂质是指在药物制 剂中存在的非活性物质，可能是从原辅料中残留下来的或者是在制剂 过程中产生的。这些杂质的存在可能对人体健康产生一定的风险。 然而，确定杂质限度并非一项简单的任务。药物研发过程中的杂质有 很多种类，包括有机物、无机盐、金属离子等。这些杂质的性质各异，对人体的影响也不同，因此在确定限度时需要考虑其毒性和安全性。 确定杂质限度还需要考虑到制药工艺的可行性。过于严格的杂质限度 可能导致生产成本的增加，甚至可能影响药物的质量稳定性和药效。 在确定限度时，需要充分考虑制药工艺的特点和可行性。 确定创新药研发中的杂质限度需要综合考虑安全性和可行性因素，以 确保药物的安全有效性的保证制剂的生产成本和工艺的可行性。 观点二：根据关键工艺步骤和目标受体确定限度更加科学合理 在创新药研发中，确定杂质限度应该基于关键工艺步骤和目标受体，
以提高科学性和合理性。关键工艺步骤指的是对药物质量和稳定性具 有重要影响的工艺环节，如原料选择、合成工艺、纯化和提取工艺等。目标受体是指药物作用的具体部位或靶点，例如药物对某种疾病的治 疗对象。 根据关键工艺步骤确定杂质限度可以帮助研发人员更加准确地评估和 控制杂质的生成和残留。在合成工艺中，可能存在副反应产生的杂质，因此在确定限度时应该基于合成工艺的特点和副反应的影响来评估杂 质的限度。 而根据目标受体确定杂质限度则可以更好地保证药物的安全和有效性。不同的目标受体对药物结构的容忍度有所差异，有些杂质可能对某些 受体产生不良影响，而对其他受体却没有明显影响。在确定限度时应 该结合目标受体的特点来评估杂质的限度。 根据关键工艺步骤和目标受体来确定杂质限度可以使研发过程更加科 学和合理，同时提高药物的质量和安全性。 观点三：制定统一的杂质限度标准有助于提高药物质量和监管效能 制定统一的杂质限度标准是一个全球范围内的难题，但它对于促进药 物质量和监管效能的提高至关重要。
CDE专家谈工艺研究与申报资料中常见问题
CDE专家谈工艺研究与申报资料中常见问题 工艺研究是药品上市前研究的一个重要方面，只有经过详细、深入的工艺研究才能保证申报工艺与大生产工艺的一致性，也才能保证上市后销售的药品与研发阶段的药品的质量一致性, 下面将针对一些常见问题谈如何加以解决。 L工艺研究不够全面和深入，不能保证申报工艺在大生产中的可行性。 为解决此问题，申报单位首先要充分认识到工艺研究的重要性，并理解各工艺研究阶段的目的与意义，然后在实际研究过程中切实按照工艺研究的要求进行系统的研究： 在小试阶段全面透彻地了解所采用工艺的各个方面，研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素，并在此基础上进行工艺的筛选与优化； 在中试阶段应模拟大生产的情况，根据小试研究的结果与己有的中试放大经验，在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等； 在工艺验证阶段则要在实际生产线上，按照中试放大确定的工艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果，综合确定拟上市药品的申报工艺。 2.片面理解中试规模工艺研究的定义和目的，误认为只要产品的规模达到了一定的数量，如片剂达到了一万片即为中试规模。 根据中试工艺研究的定义和目的可以知道，判断一个工艺是否达到了中试规模，主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况，如设备、工艺流程、原材料的要求等，而所生产的样品数量仅是一个次要因素，并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化，并不能所有的工艺都一概而论。 根据• ICHQ1A（R2）中的定义，中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言，其批量应为生产规模样品的十分之一或十万片（粒）（取其中的最大值）。例如，某片剂的工业化生产线的批量为一千万片，则中试规模的批量应为一百万片，而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。 3.忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料过于简单。 工艺研究作为药学研究的一部分，所研究确定的工艺的可控性与可行性直接关系到所生产药品的质量。如果工艺研究方面的申报资料过于简单，在药品注册前的技术评价中，就很难对申报工艺的可控性与可行性进行准确的评价，进而影响到对采用该工艺生产的药品的安全性与有效性的评价。 从评价者的角度，要判断一个工艺的可行性，申报资料至少应包括以下几个方面的信息：①工艺设计的理论依据与文献；
药物研发试验中存在的问题和改进之道
药物研发试验中存在的问题和改进之道 众所周知，各种新药上市前都需要经过临床前试验，即上市前研发阶段。临床试验与临床医疗有着质的区别。临床医疗是用已被证明的安全有效的方法解决患者的实际疾病问题而进行的医疗干预。其收益和风险的评估是针对患者本人进行的。而临床药物研发则是为获得可以被普遍承认的结果而进行的干预，受试者会承受潜在的风险，其研究结果是为了增加医学科学知识，让未来的患者受益。尽管多年来上市前药物研发已经形成一整套的程序和法规[1-2]，然而很少有人系统地评价药物上市前试验中存在的问题，本文尝试对于这个问题进行一些初步探讨。 1 药物研发的周期 临床药物研发通常分为以下四个时期，其名称、设计和研究目的见表1。 2 临床前动物实验的地位、意义及其局限性 几乎所有的临床药物试验均是先通过动物实验，在这方面许多动物对人类的健康和医学的发展是做出了巨大贡献的。许多国家在动物实验大楼中均设有实验动物灵堂，明确实验动物对人类健康的巨大贡献，而且近年来越来越多的高校科研机构均已明确，即使动物实验在正式开始研究之前也需要通过相应的伦理审查，充分体现了人类对动物的尊重。 目前认为疾病的动物模型的优越性主要表现为以下几个方面[3]123：(1)避免直接在人身上进行试验造成的危害；(2)复制出临床上平时不易见到的疾病，如放射病、毒物中毒、烈性传染病；(3)克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低
的缺点；(4)可以严格控制试验条件，增加试验材料的可比性；(5)简化试验操作，便于收集试验样品；(6)有助于全面认识疾病的本质。 但是，不容置疑的是，几乎全部动物实验全部具有不容忽视的局限性，现分述如下。 表1药物研发周期示意表
我国化药研发中杂质研究面临的挑战
我国化药研发中杂质研究面临的挑战 【摘要】目的：对化学药物研发中的杂质研究的基本思路进行分析，并对 杂质的限度进行研究分析及对确定相关控制杂质的规则进行研究，以使我国化药 研发中具有相关标准。方法：对我国当前的化药研发中杂质研究的现状进行分析，并对国际的发展趋势进行研究，对杂质产生的基本规律及降低影响的要素进行分析。结果：杂质研究对化药研发过程具有重要作用，对提高化药性质及避免相关 化药研究中的风险也具有重要影响，同时对化药的质量控制与安全生产具有重要 意义。结论：化药研究中，对杂质影响进行充分的研究对化药的质量生产具有重 要的意义，因此，进行合理的对杂质成因进行分析及降低杂质的影响，对化药的 质量研发十分重要 【关键词】化药研发；杂质研究；挑战 在化学药物的研发过程中，“杂质”是客观存在的，而产生杂质的原因有多种，因此对杂质的成因进行研究，并对杂质进行控制以使化学药物的研发更为提 高质量也是必要的。按照客观理论在药物的正常研发过程中是不应该出现杂质污 染的情况，但在现实的药化药研发过程中杂质是不可避免的，例如，当进行研发 过程中，无法对空气中的尘埃、水分等“杂质”进行避免。此外，化学药物在研 发过程中也会遇到化学反应等相关作用的“杂质”，进而影响到化药的研发。 药物在研发过程中虽然无法进行绝对避免“杂质”，但可以对相关对杂质的 产生进行控制，进而实现对化药研究过程中的降低“杂质”影响。因此，对化学 药物的杂质产生原因及杂质源进行研究也十分必要。在对杂质源进行研究过程中，也应进行对杂质产生的原因进行合理分析，并能够实现对杂质影响的分辨，进而 实现对杂质量的控制。此外，对杂质的研究过程也是一项具有的研究项目，例如，在化药研究过程中，应对药物与杂质之间的综合药学作用进行研究、对药物与杂 质之间的毒理、及临床研究结果等进行综合研究，以使杂质得到有效控制。 1.杂质研究的基本现状与面临的挑战
六类仿制药申报资料常见问题
六类仿制药申报资料常见问题 篇一：仿制药申报资料项目要求不同点 仿制药申报资料项目要求不同点 篇二：仿制药申报流程 仿制药品申报，整个流程约为285天。所经部门主要有省或市药监局、省药品审评中心、省药品检验所、国家局药品审评中心、国家局药品注册司等。 仿制药申报流程图（6类） 仿制药品完成BE申报生产批件流程 篇三：仿制药注册申报流程及资料 新法规对仿制药的要求 新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求 注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础。 2. 增加生产现场检查项目 注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申
请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。 原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方 工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定 的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进 行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。 这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生 产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对 大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查 及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度， 体现了仿制药的过程控制理念。 3. 需要提供工艺验证工作 八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程 和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积 累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的 杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺 研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。 工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放 大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性 的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不 可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可 行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断 优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是 模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过
新药研发需要关注的几个问题
新药研发需要关注的几个问题 王庆利胡晓敏冯毅 创新性药物开发是一个高投入、高风险的过程，从目前国内外的实际情况看，创新药研究的风险越来越大。根据FDA近期数据显示，仅有三成药物的市场利润能补偿其研发成本，获得盈利，而仅有约1/5000的化合物最终成为药物。美国PhRMA认为新药开发几乎是在做一个失败的游戏！安全性和有效性问题是导致临床研究失败的主要原因：在药物开发的早期阶段，很难及时预测到失败，研发成本急剧上升。因此，在开发创新药方向决策方面，应注重项目的立题，临床的适用性，不是有专利、概念新的项目就能开发成新药。下面就创新药研发方面的几个问题与大家讨论。 1、立题依据 每一个项目都有其立题依据。创新药物的立题，体现在比现有治疗药物具有优势，或填补某一适应症治疗药物的缺少，或增加一个具有自主知识产权、但不比现有治疗药物差的品种。一个品种改变结构或改变制剂手段，与原来的品种比较，一定有它的特点，在生物学特性上表现出减少毒性、增加疗效、半衰期延长或缩短（作用时间延长或起效快）等，理化性质可能表现出溶解度增加、稳定性增加等。对每个品种都有其立题依据，而立题依据是用实验数据来证明的，不是某个新的研究热点、理论都能转变为新药。 2、成药性 成药性指进行了初步药效学研究、药代动力学特性和安全性的早期评价，具有开发为药物潜能的特性。成药性的建立，可能处于药物开发进程的早期药物发现靠后的阶段。成药性的判断尚属较早期的决策范围，由于动物试验本身的局限性，如动物试验中安全性评价、药代研究一般在正常动物上进行研究，动物种属与人有差异，且临床试验是在患者中进行，因此动物的试验结果并不能完全预测临床的结果。即使初步的、早期研究提示了药物的疗效和安全性，也不一定都能转换为上市产品。从PhRMA 2007年公布的数据看，进入II临床研究的项目约有40%失败，而进入III期的品种约有50%的品种失败。因此，早期药品研发不应盲目，应明确成药性，分阶段逐渐推进，将风险分步释放到新药开发的每个阶段中。3、专利 前几年国内药物研发以仿制、改剂型为主，在国家鼓励科技创新的大环境下，随着信息快速分享，加之较多的海归人士带来他们在国外研究的课题、思路，也带动了国内创新药的研究，国内创新性药物的研究得到高度重视。较多具有自主知识产权的药物研究正成为国内新药研究的方向。专利对于研发者权利保护、保障市场独占等具有重大意义，是前期投入能
药品研发中杂质限度的确定
药品研发中杂质限度的确定 由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分，尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。 一、杂质的分类： 药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。 无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂，催化剂，配位体等，结构一般已知确定，控制起来较为容易。主要包括：反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。 残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂，毒性基本都有记载，因此控制的限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。 有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等，结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。因此有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。
关于药物质量研究的一些问题
关于药物质量研究的一些问题 1、药物质量标准一般包括哪三个方面的内容？ 药物质量标准一般包括包括性状、鉴别、检查和含量含量测定等几个方面。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。 2、对于仿制药的质量研究，其核心是什么研究？具体包括哪些方面？ 对于仿制药研究核心是对中试三批样品和对比制剂进行各个项目的研究，一般包括以下项目的检测：(1)形状和外观；(2)鉴别：包括理化鉴别和色谱鉴别项目； (3)检查：包括一般检查项、微生物限度检测、片剂的溶出度、有关物质、含量测定等。 3、对于起始原料的质量研究，我们应收集哪些资料？如何制定起始原料的质量 标准？ 对于起始原料的质量研究，我们需要收集提供来源厂家的企业营业执照、组织机构代码、生产许可、厂家COA、供应商企业标准，内控标准，自检COA，合同，发票这等资料。 起始物料质量标准中一般包括外观、鉴别、水分、有关物质（对映异构体）、纯度（含量）这些检测项。关于纯度（含量），可以使用HPLC或者GC控制纯度的就用纯度检测，检测项目写成纯度；不能使用HPLC或者GC控制质量就用滴定法、原子吸收等方法，检测项目写成含量；一般用面积归一化法测试纯度，如果工艺有较高要求，可以考虑用外标法制定含量测定项。对于限度的制定，以工艺的要求为主。对于有关物质，起始物料里面的杂质可能会在后续的反应中生成API的杂质，所以要在起始物料中进行控制，可根据工艺要求制定限度。如果在起始物料中有手性控制，可用HPLC、GC手性方法。关于水分，若对合成工艺有影响，则需制定这个检测项。其他某些会影响到工艺
药品研发申报资料中杂质研究的几个问题
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药品研发申报资料中杂质研究的几个问题药品研发申报资料中杂质研究的几个问题杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。 CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。 自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解 CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。 以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。 1、CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。 如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到 1 / 9
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点
浅析药品研发中药物杂质研究中风险控制的关键点 CFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》中将药物杂质定义为任何影响药物纯度的物质。杂质研究的对象是与药物具渊源关系的物质，如因生产工艺、起始原料、药物降解等因素而存在于药物中的其他物质，对于正常情况下本不应存在的生产过程中产品间的交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、人为加入的毒物等不属于杂质研究范畴，而是通过 GMP 等管理措施予以控制。药品临床使用中的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中的杂质有关，须严格控制。如葡萄糖输液中的 5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；普罗布考中微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质 A、B、C 限量分别为5 × 10－6、5 × 10－5和0.5%。因此杂质研究及控制是药品安全保证的键要素，是药品研发中风险控制意识的重要体现。 从杂质来源分析，完全除去产品中的杂质几乎不可能，有时也没有必要。通过选择合适的分析方法，准确分辨与定量杂质，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原料、原料药辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施，将杂质控制在安全合理的范围内，正是杂质研究的最终目的。 由此可见，杂质研究涉及杂质分析方法的建立与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制诸方面。即结合杂质的不同特点对分析方法进行系统研究和验证，使建立的分析方法适合于相应检测的要求；通过对特定杂质与非特定杂质的确认、毒性（生物活性）杂质与一般杂质的确认和杂质谱分析等研究工作，为杂质控制及限度确定提供依据；在综合杂质的特性、可接受水平、大生产能达到的水平基础上制订安全合理的限度；根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、稳定性控制（包装材料、贮藏条件、有效期确定）等措施使杂质控制在安全合理范围。 1 杂质研究的基本现状与面临的挑战 随着人们对于药物研发规律认识的不断深入和分析技术的不断发