制剂工艺研究中小试的重要性

制剂工艺研究中小试的重要性（全文）

看到你们对工艺研究，处方研究的观点，我谈一点个人的意见。有的网友说，小试研

究水平都差不多，问题就出在这，不能都差不多，如果都差不多，那对将来的BE、大生产

的一致性都没把握，最主要的问题要体现在小试的差异性，小试的研究水平越高，越体现出差异性，那向大生产工艺的过度成功率和BE的成功率就越高。

大家要在小试阶段开始，自始至终都要站在大生产的角度考虑问题，发现哪些是处方

工艺研究过程中关键的参数和因素，这些参数不能只比终产品片剂或者胶囊，一定要在工艺过程中去控制。

举个例子，例如高速搅拌制粒机，小试的时候，大家要观察，物料量多大，及占搅拌

机的容积比是多少，物料流动的状态是什么？是贴着锅壁转，还是像地球公转一样向一个方向转？还是既有自转又有公转？即物料是在转的过程中除向一个方向转之外，还要上下翻滚，这种混合状态是比较理想的，能够混匀。如果在这个状态下，小试通过其他如转速、时间等数据的验证，认为这个状态是比较理想的，那在其他不管多大的设备上，都要保持同样的物料混合状态。不能只看小试搅拌机转速多少，时间多长？在不同大小的设备上，转速一样，时间一样，但角速度不一样，造成混合力度不同，难以直接线性放大，故很能按照这样来直接放大。

另外，诸如此类问题，例如做制剂，做大输液也好，口服液也好，大生产是一大罐，

加热时间，冷却时间，和实验室的小量样品加热和冷却时间完全不一样的。你模拟这个大生产所需要的时间进行加热过程和冷却过程的研究没有？如果你在小试没有考虑到这一点，你怎么保证你在生产上是可以的？很可能由于受热时间的较大差异，出现有关物质的显著变化。所以小试的时候，一定要把生产上可能会遇到的种种问题都考虑到，并设计实验进行考察，这样才有可能顺利地过渡到中试和大生产，如果小试的时候没有考虑到这些问题，只顾做自己的，那将来生产的时候不太可能顺利地放大。

还举高速搅拌的例子，大家做制剂的时候，不能做到制剂终端了，再去通过一些质量

评价来证明其是否达到要求。我们在中间要搞清楚，影响制剂的关键的影响因素在哪里，例如做片剂，颗粒的性质一定是关键的影响因素。从小试开始，大家就要搞清楚，不同的处方，不同的辅料、不同原料药，每个药都不一样，都要搞清楚这个原料药和这个处方组成的特性，这个制剂，你的颗粒，做到什么样的范畴，是可以达到你的制剂的质量一致的，保证压出来的片子一致。摸处方的过程中始终要监控这些参数，为确定关键因素和参数积累数据。例如摸几个处方，这个处方中有乳糖、微晶纤维素、用PVP溶液做的颗粒，再加点儿崩解剂，就是一个常规的处方，这种处方，你要筛选乳糖和微晶纤维素的比例的时候，因为乳糖不太吸粘合剂，微晶纤维素吸粘合剂的量比较多，乳糖∶微晶纤维素是2∶1、1∶1或者1∶2的时候（经常看到这样设计比例，是不合理的；应该是乳糖量要高，按照3∶1、2∶1或者1.5∶1），粘合剂的量肯定是不一样的，你要抓住的关键点是做出的颗粒的性质是一样的，不能

说不同的处方，全部都用同样的粘合剂量，那就不对了。设计的时候，最终要控制的是颗粒的性质，例如粒度分布、休止角、堆密度，你要保证这个一样，通过加不同量的粘合剂，达到这个效果一样，才能去比他的不同处方之间的性质、可压性。如果不同的比例，加粘合剂的量都一样，那一定是微晶纤维素量大的处方做的细粉量特别大，而乳糖量大的处方，因为粘合剂吸湿性差，做出的颗粒就会偏硬，性质就不一样，从而引起的压片时的差异性，难以确认原因，如何比压出来的片剂的质量？

从这些要找出他的关键点，从哪方面比，所以我建议大家，从小试研究开始，只要你做，你基本上把中间过程的参数都测出来，留出来，通过大量的参数的积累，你就能知道我做成什么样的可行，什么样的不行，当你把这些参数积累到相当丰富的时候，你就能做统计分析了，上中试的时候就能够很顺利地做下去。

因为哪个公司的领导都不会让你上中试、上生产线上一大批一大批找参数范围去，一

定是在小试阶段，考虑清楚这个。我再讲个干燥的例子，固体制剂湿法制粒的干燥。我讲过很多遍，很现实，非常实在，大家还是需要这种东西。比如，湿法制粒，湿颗粒干燥的时候，小试阶段，在做之前就要知道生产线上是什么设备，是流化床沸腾干燥，还是烘箱？如果是烘箱，生产一批50-60度需要5、6个小时，甚至6、7个小时才能干，如果这个药是对热、特别是湿热不稳定的药物，是否要注意干燥过程中的稳定性呢？但是往往很多人不注意这个，就是在小试过程中不管那一套，用烘箱干燥，然后放大之后，时间一长，一批料做毁了，杂质出了问题。

那么有的人想的可能会多一点，生产上时间长，小试的时候把干燥时间延长，干燥时

间延长到6个小时，甚至8个小时，一看没问题，杂质没有明显变化；结果一上生产，又完蛋了，因为什么？光想时间了，没考虑湿度。在实验室里面，一点点物料，可能20分钟，半小时，最长1小试就干了，生产上那么大量，要5、6小时，是逐步干燥的状态，和你实验室半小时烘干了，剩下5个半小时在干燥状态下烘的能一样吗？就好像沙漠里面，没有水分，尸体都不腐烂，形成干尸，为什么？没有水。干燥状态下的变化，和潮湿状态下的变化，是不一样的，所以你要想到这一点，有意识地模拟这种生产上长时间处于的湿热状态，你可以模拟极端的，也可以和生产相近的。什么是极端的，你可以把颗粒封闭到干燥瓶里去，一瓶一瓶盖上，放在烘箱里，水分出不来，比实际生产状态更严重的湿热，设计在不同时间时打开盖子干燥后测定，比生产的状态更加极端。

你这种状态下，如果8个小时，6个小时出问题了，有些变化但不是很大，你可以进一步地，用封口膜罩上称量瓶，扎几个小眼儿，有一定的通透性，或者同时做两种状态，一个是极端潮湿的状态，一个是模拟生产的逐步干燥的状态，如果都没问题，生产上肯定没问题，如果有问题，60度不行，降温到50度，如果还不行，那箱式干燥可能就不能用了，是不是考虑流化床制粒？如果说没有流化床？是不是考虑适当浓度的乙醇？30-40%浓度不要太高，高浓度需要防爆的问题，可以加快挥发速度，减少干燥的时间，但是使用乙醇也可能带来其他的问题，如果是难溶药物，会不会溶解药物，带来晶型的转化等等。这些问题都要考虑。如果说什么都不行，只能考虑换设备，考虑用流化床沸腾干燥，流化床1个小时之内肯定能