流感重症和危重症救治医疗救治要点2019( 曹彬 )

缺乏治疗重症流感的高效抗病毒药物是目前最大的治疗困难——基于循证依据用药
各种抗病毒药物作用机制
DAS 181
神经氨酸酶抑制剂：奥司他 韦、帕拉米韦等
阿比多尔
RNA聚合酶抑制剂：巴 洛沙韦、法匹拉韦等
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抗病毒药物的剂量和疗程
种类和成人剂量
抗病毒药物 奥司他韦
扎那米韦
适用年龄
成人及 1岁以上儿童 7岁以上人群
To KKW et al. Clin Microbiol Infect, 2019
如何正确经验性治疗
（一）临床诊断病例 有流行病学史（发病前7天内在无有效个人防护的情况下与疑似或确诊流感 患者有密切接触，或属于流感样病例聚集发病者之一，或有明确传染他人的证 据）和上述流感临床表现，且排除其他引起流感样症状的疾病。
高滴度免疫球蛋白治疗重症流感无效
2013–14 to 2017–18，9个国家45家医院参与，纳入确诊为流感的168住院患者，在标准治疗的前提下，1:1随机分配到 500-mL高滴度免疫球蛋白组hIVIG和生理盐水安慰剂组，主要研究终点为治疗后第7天Ordinal Scale的7等级分布。 结论：研究假设高滴度免疫球蛋白有更好的获益，结果发现高滴度免疫球蛋白组并不优于生理盐水组，且有更多不良反 应
144 108
192 168
192 156
咽喉痛
安慰剂
肌肉酸痛
疲劳症状
盐酸阿比多尔
试验类型：多中心、随机、双盲、安慰剂对照 病例数：232人 用法：200mg/次，tid，5天 主要结论：阿比多尔可以快速有效地缓解流感患者症状，明显缩短疾病持续时间，安全性好
2004 中国医学科学院学报 阿比朵尔治疗流行性感冒的随机" 双盲" 安慰剂对照"多中 心临床研究
时间等
主要终点：双倍剂 量奥司他韦组病毒 载量下降并不优于 标准剂量组
BMJ 2013;346:f3039
NAIs初始用药暂不用考虑耐药问题
世界卫生组织流感合作中心2012-17监测的数据 社区流感感染患者分离的病毒毒株对NAI耐药率<1%
Lackenby et al., Antiviral Research 157:38, 2018
慢性肺病加重
妊娠
母体并发症增加 婴儿围产期死亡率升高 早产风险增加 新生儿较小 出生体重较低
肌肉骨骼系统
肌炎 横纹肌溶解
性病灶；进展迅速 者，可发展为双肺 弥漫的渗出性病变 或实变
白细胞正常或升高， 淋巴细胞降低，CK 和LDH升高
Ghebrehewet et al. BMJ 2016
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发病第7天
无明确共感染时，尽量避免使用抗菌药物， 尤其是广谱抗菌药物
加强院内感染控制，减少HAP/VAP发生
早期识别院内继发感染，依据病原学选择 细菌和真菌 抗菌药物
细菌感染后加重炎症反应
共感染2/3天内 医院获得性共感染
继发感染
病毒载量
发病日期
继发感染与不良预后密切相关
无肺炎并发症 有肺炎并发症
复杂性流感的定义为需要住院治疗的感染 *在儿童中更常见
流感常见并发症
影像学表现
实验室特点
并发症
神经系统
热性惊厥* Reyes综合征* 脑膜炎/脑炎 横贯性脊髓炎 格林-巴利综合征
心脏系统
心包炎 心肌炎 心血管疾病加重
呼吸系统
中耳炎*
哮吼* 鼻窦炎/支气管炎/咽炎
肺内斑片状、磨玻
璃影、多叶段渗出 肺炎（病毒性或继发性细菌性）
Lancet Respir Med. 2019 Nov;7(11):951-963
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高滴度免疫血浆治疗重症流感无效
the IRC005 Study Team
6月26, 2016-4月19, 2018, 在美国41个医疗中心，招募了140名NEWS2评分大于3分的住院甲型流感患者，按照2:1随机 分配到高滴度（HA抗体滴度≥1:80）血浆组（92名）和低滴度（HA抗体滴度≤1:10）血浆组（48名）。主要终点：治疗 后第7天Ordinal Scale的7等级分布。 结论：高滴度血浆相比于低滴度血浆并无明显临床获益
我国临床治疗重症流感普遍使用几乎没有HA抗体丙种球蛋白，呼吁不要再使用丙种球蛋白治疗重症流感
Lancet Respir Med 2019 Published Online September 30, 2019
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重症流感患者容易合并细菌/真菌感染
疑似合并细菌/感染在抗菌药物使用前送检 呼吸道标本
发热 / 呼吸道症状* 无上述症状者
44.9% 呼吸道病毒（+）
流感病毒为 （15.9%）
23.4% 呼吸道病毒（+）
副流感病毒、腺病毒为主
纳入标准：
• 年龄 ≥ 18岁 • 急诊内科病房
Acute Medical Ward • 入院 24 小时以内 • 签署知情同意书
分组标准：
• 体温 > 38℃ • 流涕 • 咽痛 • 咳嗽、咳痰、咯血 • 呼吸困难
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重症流感的奥司他韦耐药问题需要高度重视
第一次检测 第二次检测
流 感 病 毒 载 量 变 化
无耐药
耐药
Ct值越高病毒载量越低
Clin Infect Dis. 2019 Sep 20. pii: ciz904.
1. 22例重症流感患者中，23%（5个）患者 出现了耐药；
2. 感染耐药毒株的患者，病毒载量逐渐升高 3. 感染耐药毒株的患者，28天病死率高达
Leabharlann Baidu
2018年4月访问
图改自Moghadas, et al. BMC Med 2009
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重症流感病毒感染可导致患者死亡
重症流感早期识别
肺炎和慢性肺部基础疾病急性加重是导致流感患者住院的最主要原因
流感样症状
症状
神经系统
发热 头痛 意识错乱
呼吸系统
干咳 咽喉痛
鼻塞
胃肠道系统
恶心 呕吐 腹泻
肌肉骨骼系统
肌痛 疲乏
流感检测时间窗口
EIA: enzyme-linked immunoassay; RT-PCR: reverse transcriptase polymerase chain reaction; PoCT: point of care test. IF: immunoflorescence;
多重PCR检测可极大提高医院流感诊断水平
感染阶段
暴露于 感染
受感染个体变得具有传染（性经常出非现常临突床然症地状出在现病）毒滴度达到峰值时具有高度传染性
恢复
潜伏期 1-4天
~1天
可能出现并发症
症状性感染 5-7天
CDC对流感样疾病的定义为发热（≥37.8℃）和呼吸系统症状，如咽喉痛和/或咳嗽1
1. CDC 2017：https://www.cdc.gov/flu/weekly/overview.htm
抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床缓解 有条件的医院动态监测病毒PCR情况延长抗病毒疗程
金刚烷胺类药物
金刚烷胺类药物耐药率高，不推荐临床应用
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奥司他韦不推荐双倍剂量
• 设计: 国际多中心随机双盲研究 • 主要研究终点: 病毒载量变化 • 次要研究终点: 3.5.7.10需要氧疗的比例，住ICU
抗病毒药物-目前可用抗流感病毒药物
流感病毒结构和作用位点
HA—阿比多尔
NA—神经氨酸酶抑 制剂（奥司他韦等）
M2通道—金刚烷胺 等（已全部耐药）
RNA聚合酶—巴洛 沙韦和法匹拉韦等
优势
不足
血凝素抑制剂， 临床研究证据
耐药率较低
较少
临床研究证据较 重症流感疗效 多，轻症有效 不足
无
全部耐药
抗病毒作用更强 尚未在我国上 市
明确流感暴露史+流感样症状=临床诊断 临床诊断+高危因素/住院患者=可考虑经验性治疗
2019流感诊疗方案
经验性治疗后仍需要快速明确病原 无明确细菌/真菌感染需要降阶梯 POCT的使用可缩短静脉抗菌药物使用时间
Duan S. et al. Clin Microbiol Infect. 2019. S1198-743X (19) 30337-4
宜进行机械通气治疗。可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。
无创机械通气
出现呼吸窘迫和(或)低氧 血症、氧疗效果不佳的患 者,可早期尝试使用无创 通气,推荐使用口鼻面罩
无创通气治疗1～2 小时无改善,需及早 考虑实施有创通气
有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO)
有创机械通气
运用ARDS保护性通气策 略，采用小潮气量，合 适的PEEP，积极的肺复 张，严重时采取俯卧位 通气。
Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28
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重症病例的呼吸支持
氧疗：患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗:
吸空气时SpO2<92%。 呼吸频率增快(呼吸频率>24bpm),呼吸困难或窘迫。
机械通气：患者经氧疗2小时,SpO2仍<92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,
流感病毒在上皮细 胞中，非鼻涕中
提高检测流感的敏感性 鼻咽拭子（NPS） 中鼻甲拭子（MTS） 鼻拭子（NS）
依靠流感样症状的经验性抗病毒并不可靠
呼吸道症状住院患者，44.9%有呼吸道病毒感染，流感只占15.9%
香港玛丽医院 2018年流感季
住院患者 前瞻性研究
1:1 匹配 性别 年龄
107例 107例
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小结
2019年诊疗方案对诊断和治疗提出了更高的要求 早期识别、诊断和治疗流感高危人群减少重症病例 合理使用抗病毒药物、减少继发感染和必要时的器官支持
早期识别
明确诊断
合理抗病 毒治疗
未来可期
基于循证医学依据
COX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率
Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28
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大剂量激素增加人感染H7N9禽流感病死率
经倾向性评分匹配患者年龄、性别、基础疾病、病情严重程度、抗菌药物应用 等并比较激素治疗对预后影响： 大剂量激素增加患者30/60天病死率，小剂量激素无明显影响
频死前胸水或 肺组织培养
1918年世界流感大流行继发细菌感染情况
N Engl J Med. 2009 Dec 24;361(26):2582-3.
重症不宜使用大剂量激素治疗
纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数 58 (45-68) 岁，男性占69.8%，住院 病死率31.9%.其中204 (70.8%) 接受糖皮质激素辅助治疗
针对单一病原的快速核酸检测方法，大约20-30分钟获得结果 以传统PCR/FilmArray作为标准，敏感度与特异性均90%以上
有条件的医院可以考虑使用多重PCR(覆盖更多病原体)进行筛查 明确诊断后单一病原PCR进行治疗监测
正确的标本采集+合理的保存+及时运送
上呼吸道：优先采集鼻咽拭子（非鼻拭子） 下呼吸道：痰液、气管内吸出物、肺泡灌洗液 流感病毒是RNA病毒，容易降解需要快速送检
流感重症和危重症救治医疗救治要点
曹彬
中日友好医院 国家呼吸疾病临床研究中心
卫健委流感视频培训 2019.11.29
报告内容
1. 早期识别：重症流感临床表现 2. 快速诊断：流感诊断策略 3. 抗病毒：流感抗病毒治疗 4. 其他辅助治疗：继发感染和支持治疗
流感发病过程
非复杂性流感的临床病程约5-8天
帕拉米韦
成人
阿比多尔
成人
剂量
备注
75mg, po bid
不良反应：恶心、呕吐。偶发、短 暂的神经精 神事件
10mg(分两次吸入)， 合并有呼吸系统疾病（哮喘、
q12h
COPD）患者不建议使用
300-600mg, iv qd 支气管炎、咳嗽等、中 枢神经系统 不良反应
200mg po tid
不良反应：腹泻等
80% （无耐药的患者病死率为12%）
阿比多尔可缩短轻症流感症状，但尚无治疗重症流感的循证依据
缓解时间（h） 评分下降值AUC
阿比多尔有效减少流感临床持续
时间
p<0.05
120
96
100
80
72
60
40
20
0
咳嗽（h）
48 24
头痛（h）
48 24
发冷/出汗（h）
安慰剂 盐酸阿比多尔
阿比多尔显著改善咽喉痛、肌 p<0.05 肉酸痛、疲劳症状
流感病毒性肺炎的影像学表现
发病第9天
早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范 围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变 形等表现
发病第16天
6
发病第42天
Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.