血液凝固调节系统53页PPT文档
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系及循环单核细胞中也有发现，但其合成场所目前还不能肯 定。人血及尿中还存在一种相对分子质量略低于细胞型TM的 可溶性TM。
内皮细胞蛋白C受体 自从1994首先在 内皮细胞表面发现存在一种穿膜的蛋白 受体，它可以影响活化蛋白C的活性，并 对整个蛋白C调节血液凝固作用有作用。 迄今对这种被称为EPCR的物质还不太了 解。但有几点是可以肯定的：①由内皮 细胞合成；②贮存于内皮细胞胞质中； ③在炎性反应时可表达内皮细胞表面； ④在胚胎细胞中就可检测出EPCR的基因。
AT缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常 见原因之一，但与动脉血栓形成关系不 大。目前对先天性AT缺乏的分子机制研 究报道很多，获得性AT缺乏一般因合成 障碍（如肝受损）或消耗过度（DIC、脓 毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞 白血病等）所致。
生理性抗凝蛋白（2） ——蛋白C系统
目前认为蛋白C系统除蛋白C（protein C，PC）外，还包括蛋白S（protein S， PS）、血栓调节蛋白（thrombomodulin， TM）和内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）。
• 对血液凝固系统的调节，使其改变凝血性质，减 少纤维蛋白的形成、降低各种凝血因子的活化水平 就是抗血液凝固作用。与此作用相关的生理性物质 组成了抗血液凝固系统。在其中应该包括血管内皮 细胞合成分泌抗凝物质、光滑内皮阻止血小板活化 和纤维蛋白的沉积的抗凝作用，以及单核-巨噬细胞 对活化凝血因子消除作用的抗凝功能体现。但这种 细胞承担的抗凝作用机制不明，目前的检测技术不 足以说明细胞抗凝能与生理性抗凝蛋白作用相比。 因此，本节主要阐述血液中生理抗凝蛋白的作用和 特性。广义上，对纤维蛋白的降解以及有关酶类对 活化凝血因子的消除都是对血液凝固的调节。因此， 纤溶系统也可算作抗凝系统的一部分。
激活的VIIa非常稳定，即使在肝素存在 时，AT对它的灭活也很缓慢。已知TFPI 是主要的调节物。TFPI可以直接抑制活 化的X（Xa），并以依赖Xa的形式在Ca2+ 存在条件下抑制TF/VIIa复合物。
TFPI对Xa的抑制通过形成1：1复合物 的形式来实现，这步不需要Ca2+参与。但 TFPI结合于Xa的活性中心，形成TFPI-Xa 后，需在Ca2+存在下与TF/VIIa形成多元 复合物。在这种结合中，Xa的富含γ梭 基谷氨酸区域（Gla区）是不可缺少的， 因此这是Ca2+的结合位点。
肝素和抗凝血酶的抑酶作用
Heparin Antithrombin
Thrombin
除肝以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、 脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细 胞也是AT的合成场所。
AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝 血因子Xa、IXa、Xla、XIIa以及纤溶酶、胰蛋白 酶、激肽释放酶等。作用机制都是相同的，通过 形成1：1共价复合物而灭活这些活性因子或蛋白 酶。肝素作用于AT的赖氨酸残基从而大大增强AT 的抗凝酶活性（2000倍以上）。利用培养的J82 细胞研究发现，AT -heparin可有效抑制VIIa/TF 复合物，这一作用甚至可被因子X和XI加强，已 证明这种抑制并不是由TFPI所引起的，也不需要 Xa的活性丝氨酸残基。
生理性抗凝蛋白（3）
——组织因子途径抑制物
TFPI是一单链糖蛋白，血浆含量为(54～ 142)μg/L，均值100μg/L。TFPI属于Kunitz 族丝氨酸蛋白酶抑制物，即分子中含有 Kunitz结构。这一族的典型分子是抑肽酶 （aprotinin）。除血浆中存在TFPI以外，血 小板的α颗粒及溶酶体中也有TFPI，含量为 8μg/L，是由巨核细胞合成的，血小板活化 后也会释放入血浆。此外，发现体内活化的 巨噬细胞可能合成TFPI。
Thrombus
VIIIai
蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要 血液凝固调节物质。蛋白C系统的活化随 着凝血酶的产生并与内皮细胞表面的血 栓调节蛋白TM形成复合物而启动。此时， 若内皮细胞表面表达了EPCR，则可与蛋 白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与 凝血酶复合物激活，使蛋白C切下12氨基 酸 的 多 肽 。 （ 蛋 白 C 肽 ， Protein C peptide， PCP）。
PC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K的蛋白质，因此与 凝血因子IX、X及凝血酶原等有很高的同源性，分子结构分 为γ羧基谷氨酸区（Gla区），EGF区（PC有两个EGF结构） 及含有活性位点的丝氨酸蛋白酶区段。
PS也是由肝细胞合成的依赖维生素K的蛋白质，PS是维 生素K蛋白质中碱性最大的一种。人类PS有10个γ羧基谷氨 酸残基（牛PS有11个），此外分子中还有1个很短的凝血酶 敏感区和4个EGF样结构。
TM是一相对分子质量为74000的单链糖蛋白，与PC分子具 有同源性，EGF区（共6个，236aa，凝血酶的结合点即位于 该区）、Ser／Thr富含区（34aa）、跨膜区（23aa）、C端为 38aa的胞内区。已知TM存在于除脑血管外的所有血管内皮细 胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞
生理性抗凝蛋白（1）
——抗凝血酶
抗凝血酶（antithrombin， AT）是主要的生理 性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占 所有抗凝蛋白的70%～80%。
AT与丝氨酸蛋白酶作用的活性位点位于 Arg393-Ser394处，蛋白酶攻击该键使其裂解并 引起AT变构，从而形成AT与酶1：1复合物， 这种共价结合是不可逆的，但能被肝素或硫酸 乙酰肝素（heparan sulfate）大大加强。AT与 其他丝氨酸蛋白酶抑制物如α1-AT、α2-AP、 HC-II、Nexin及PAI等在氨基酸序列结构上具有 同源性。
蛋白 C 的抗凝途径
Blood Flow
EPCR Protein C
Thrombin
Thrombus
血管损伤处发生的血栓
Thrombin
APC
Thrombomodulin
损伤处下游的抗凝作用
蛋白 C 的主要抗凝作用
Blood Flow
VVaiai
Baidu Nhomakorabea
Factor V Leiden
Va APC
PS
VIIIa APC PS
内皮细胞蛋白C受体 自从1994首先在 内皮细胞表面发现存在一种穿膜的蛋白 受体，它可以影响活化蛋白C的活性，并 对整个蛋白C调节血液凝固作用有作用。 迄今对这种被称为EPCR的物质还不太了 解。但有几点是可以肯定的：①由内皮 细胞合成；②贮存于内皮细胞胞质中； ③在炎性反应时可表达内皮细胞表面； ④在胚胎细胞中就可检测出EPCR的基因。
AT缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常 见原因之一，但与动脉血栓形成关系不 大。目前对先天性AT缺乏的分子机制研 究报道很多，获得性AT缺乏一般因合成 障碍（如肝受损）或消耗过度（DIC、脓 毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞 白血病等）所致。
生理性抗凝蛋白（2） ——蛋白C系统
目前认为蛋白C系统除蛋白C（protein C，PC）外，还包括蛋白S（protein S， PS）、血栓调节蛋白（thrombomodulin， TM）和内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）。
• 对血液凝固系统的调节，使其改变凝血性质，减 少纤维蛋白的形成、降低各种凝血因子的活化水平 就是抗血液凝固作用。与此作用相关的生理性物质 组成了抗血液凝固系统。在其中应该包括血管内皮 细胞合成分泌抗凝物质、光滑内皮阻止血小板活化 和纤维蛋白的沉积的抗凝作用，以及单核-巨噬细胞 对活化凝血因子消除作用的抗凝功能体现。但这种 细胞承担的抗凝作用机制不明，目前的检测技术不 足以说明细胞抗凝能与生理性抗凝蛋白作用相比。 因此，本节主要阐述血液中生理抗凝蛋白的作用和 特性。广义上，对纤维蛋白的降解以及有关酶类对 活化凝血因子的消除都是对血液凝固的调节。因此， 纤溶系统也可算作抗凝系统的一部分。
激活的VIIa非常稳定，即使在肝素存在 时，AT对它的灭活也很缓慢。已知TFPI 是主要的调节物。TFPI可以直接抑制活 化的X（Xa），并以依赖Xa的形式在Ca2+ 存在条件下抑制TF/VIIa复合物。
TFPI对Xa的抑制通过形成1：1复合物 的形式来实现，这步不需要Ca2+参与。但 TFPI结合于Xa的活性中心，形成TFPI-Xa 后，需在Ca2+存在下与TF/VIIa形成多元 复合物。在这种结合中，Xa的富含γ梭 基谷氨酸区域（Gla区）是不可缺少的， 因此这是Ca2+的结合位点。
肝素和抗凝血酶的抑酶作用
Heparin Antithrombin
Thrombin
除肝以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、 脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细 胞也是AT的合成场所。
AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝 血因子Xa、IXa、Xla、XIIa以及纤溶酶、胰蛋白 酶、激肽释放酶等。作用机制都是相同的，通过 形成1：1共价复合物而灭活这些活性因子或蛋白 酶。肝素作用于AT的赖氨酸残基从而大大增强AT 的抗凝酶活性（2000倍以上）。利用培养的J82 细胞研究发现，AT -heparin可有效抑制VIIa/TF 复合物，这一作用甚至可被因子X和XI加强，已 证明这种抑制并不是由TFPI所引起的，也不需要 Xa的活性丝氨酸残基。
生理性抗凝蛋白（3）
——组织因子途径抑制物
TFPI是一单链糖蛋白，血浆含量为(54～ 142)μg/L，均值100μg/L。TFPI属于Kunitz 族丝氨酸蛋白酶抑制物，即分子中含有 Kunitz结构。这一族的典型分子是抑肽酶 （aprotinin）。除血浆中存在TFPI以外，血 小板的α颗粒及溶酶体中也有TFPI，含量为 8μg/L，是由巨核细胞合成的，血小板活化 后也会释放入血浆。此外，发现体内活化的 巨噬细胞可能合成TFPI。
Thrombus
VIIIai
蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要 血液凝固调节物质。蛋白C系统的活化随 着凝血酶的产生并与内皮细胞表面的血 栓调节蛋白TM形成复合物而启动。此时， 若内皮细胞表面表达了EPCR，则可与蛋 白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与 凝血酶复合物激活，使蛋白C切下12氨基 酸 的 多 肽 。 （ 蛋 白 C 肽 ， Protein C peptide， PCP）。
PC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K的蛋白质，因此与 凝血因子IX、X及凝血酶原等有很高的同源性，分子结构分 为γ羧基谷氨酸区（Gla区），EGF区（PC有两个EGF结构） 及含有活性位点的丝氨酸蛋白酶区段。
PS也是由肝细胞合成的依赖维生素K的蛋白质，PS是维 生素K蛋白质中碱性最大的一种。人类PS有10个γ羧基谷氨 酸残基（牛PS有11个），此外分子中还有1个很短的凝血酶 敏感区和4个EGF样结构。
TM是一相对分子质量为74000的单链糖蛋白，与PC分子具 有同源性，EGF区（共6个，236aa，凝血酶的结合点即位于 该区）、Ser／Thr富含区（34aa）、跨膜区（23aa）、C端为 38aa的胞内区。已知TM存在于除脑血管外的所有血管内皮细 胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞
生理性抗凝蛋白（1）
——抗凝血酶
抗凝血酶（antithrombin， AT）是主要的生理 性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占 所有抗凝蛋白的70%～80%。
AT与丝氨酸蛋白酶作用的活性位点位于 Arg393-Ser394处，蛋白酶攻击该键使其裂解并 引起AT变构，从而形成AT与酶1：1复合物， 这种共价结合是不可逆的，但能被肝素或硫酸 乙酰肝素（heparan sulfate）大大加强。AT与 其他丝氨酸蛋白酶抑制物如α1-AT、α2-AP、 HC-II、Nexin及PAI等在氨基酸序列结构上具有 同源性。
蛋白 C 的抗凝途径
Blood Flow
EPCR Protein C
Thrombin
Thrombus
血管损伤处发生的血栓
Thrombin
APC
Thrombomodulin
损伤处下游的抗凝作用
蛋白 C 的主要抗凝作用
Blood Flow
VVaiai
Baidu Nhomakorabea
Factor V Leiden
Va APC
PS
VIIIa APC PS